血液病基因检测的临床意义培训课件.ppt
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- 血液病 基因 检测 临床意义 培训 课件
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1、血液病基因检测的临床意义(优选)血液病基因检测的临床意义骨髓增生异常骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤骨髓增生性肿瘤 (MDS/MPN)是一种克隆性造血干细胞疾病,特点表现为MDS与MPD交叠,有多种“有效”造血及病态造血存在。慢性粒单核细胞白血病(CMML)不典型慢性髓系白血病(aCML)幼年型粒单核细胞白血病(JMML)不能分类的MDS/MPD 四 类骨髓增生异常综合征(骨髓增生异常综合征(MDSMDS)MDS也是克隆性疾病,以无效造也是克隆性疾病,以无效造血为其特征引起血细胞减少,骨髓血为其特征引起血细胞减少,骨髓及血象一至多系细胞病态造血。及血象一至多系细胞病态造血。MDS亚型分类亚型分类
2、亚型亚型 外周血象外周血象 骨髓象骨髓象 1.难治性贫血难治性贫血 贫血;未见或罕见贫血;未见或罕见 仅红系增生异常,仅红系增生异常,(RA)原始细胞原始细胞 原始细胞原始细胞 5%,环形铁粒幼细胞环形铁粒幼细胞15%2.难治性贫血伴贫血;未见或罕见难治性贫血伴贫血;未见或罕见 仅红系增生异常,仅红系增生异常,环形铁粒幼细胞原始细胞环形铁粒幼细胞原始细胞 原始细胞原始细胞 5%,()()环形铁粒幼细胞环形铁粒幼细胞15%3.难治性血细胞减少难治性血细胞减少 血细胞减少(二系或血细胞减少(二系或 二系或多系细胞增生异常二系或多系细胞增生异常 伴多系增生异常伴多系增生异常 全系);未见全系);未见
3、Auer小体;小体;10%;原始细胞;原始细胞 5%,(RCMD)未见或罕见未见或罕见 原始细胞原始细胞;未见未见Auer小体;小体;单核细胞单核细胞1109/L 环形铁粒幼细胞环形铁粒幼细胞15%4.难治性血细胞减少难治性血细胞减少 血细胞减少(二系或血细胞减少(二系或 二系或多系细胞增生异二系或多系细胞增生异常伴多系增生异常和常伴多系增生异常和 全系);未见全系);未见Auer小体;小体;10%;原始细胞;原始细胞 5%,环形铁粒幼细胞环形铁粒幼细胞 单核细胞单核细胞1109/L 未见未见Auer小体;小体;(RCMD-RS)环形铁粒幼细胞环形铁粒幼细胞15%亚型亚型 外周血象外周血象 骨
4、髓象骨髓象5.难治性贫血伴难治性贫血伴 血细胞减少,血细胞减少,一系或多系细胞增生异常;一系或多系细胞增生异常;原始细胞增多原始细胞增多1型型 原始细胞原始细胞5%原始细胞原始细胞5%9%;(RAEB-1)未见未见Auer小体;小体;未见未见Auer小体;小体;单核细胞单核细胞1109/L6.难治性贫血伴难治性贫血伴 血细胞减少,血细胞减少,一系或多系细胞增生异常;一系或多系细胞增生异常;原始细胞增多原始细胞增多2型型 原始细胞原始细胞5%19%原始细胞原始细胞10%19%;(RAEB-2)Auer小体(小体(););Auer小体(小体(););单核细胞单核细胞1109/L7.未归类的未归类的
5、MDS 血细胞减少,血细胞减少,单一髓系细胞增生异常;单一髓系细胞增生异常;(MDS-U)未见或罕见原始细胞;未见或罕见原始细胞;原始细胞原始细胞5%;未见未见Auer小体;小体;未见未见Auer小体;小体;8.5q-综合征综合征 贫血;贫血;少叶核巨核细胞正常或增多;少叶核巨核细胞正常或增多;del(5q)血小板计数正常或增高;血小板计数正常或增高;原始细胞原始细胞5%;原始细胞原始细胞5%;细胞遗传学检测仅见细胞遗传学检测仅见 del(5q)异常;)异常;未见未见Auer小体;小体;AML是髓系原始细胞克隆性增生疾病,WHO分型将AML分为 1.伴有特殊染色体的AML 2.伴有病态造血的A
6、ML 3.治疗相关的AML和MDS 4.不伴特殊细胞遗传易位的AML 四亚型。急性髓细胞白血病(急性髓细胞白血病(AML)1 1伴有特殊细胞遗传易位的伴有特殊细胞遗传易位的AMLAML (1 1)伴有)伴有t(8;21)(q22;q22)AML,t(8;21)(q22;q22)AML,AML1 AML1(CBFCBF)/ETO/ETO的的AMLAML (2 2)伴有)伴有inv(16)(p13;q22)inv(16)(p13;q22)或或 t(16;16)(p13;q22),t(16;16)(p13;q22),CBF/MYH11 CBF/MYH11的骨髓嗜的骨髓嗜酸粒细胞增多的酸粒细胞增多的A
7、MLAML (3 3)伴有)伴有t(15;17)(q22;q1112),PML/RARt(15;17)(q22;q1112),PML/RAR 及变异的急性早幼粒细及变异的急性早幼粒细胞白血病(胞白血病(APLAPL)(4 4)伴有)伴有11q23(MLL)11q23(MLL)异常增异常增生的生的AML AML 2 2伴有多系血细胞增生异常的伴有多系血细胞增生异常的 急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病 (1 1)由)由MDSMDS或或MDS/MPDMDS/MPD转化而成转化而成 (2 2)发病前无)发病前无MDSMDS病史病史 3 3治疗相关的治疗相关的AMLAML和和MDSMDS(1 1)与烷化
8、剂相关)与烷化剂相关(2 2)与拓扑异构酶)与拓扑异构酶抑制剂相关抑制剂相关 (一些可以是淋巴系)(一些可以是淋巴系)(3 3)其他)其他3治疗相关的AML和MDS(1)与烷化剂相关(2)与拓扑异构酶抑制剂相关 (一些可以是淋巴系)(3)其他融合蛋白可能获得新的功能,促使细胞转化易位使HOX11基因受控于TCR和TCR基因调控序列,导致其异常表达AML1ETO+患者对大剂量阿糖胞苷治疗效果好,具有较高的缓解率,无病生存期长,预后较其他AML亚型(M3除外)好对2岁的婴幼儿急性白血病患者应常规进行MLLAF4融合基因的检测以筛选出高危患者,给予强化治疗提高生存率5%(5/40),且均造成CML急
9、粒单变(MDS-U)未见或罕见原始细胞;弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)分别产生NPMRAR,NuMARAR和PLZFRAR,STAT5bRAR融合基因难治性贫血 贫血;1530%成人ALL及35%儿童ALL1626%TALL,该重组仅见于TALL,是TALL的一个有用的克隆标志未见Auer小体;霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)缺失部分可能为TAL1基因的调控序列,使TAL1基因表达失控,导致与染色体易位相似的表型2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomerase II抑制剂治疗的患者 4不伴特殊细胞遗传易位的AML (1)未分化AML (2
10、)未成熟AML (3)成熟AML (4)急性粒单核细胞白血病 (5)急性单核细胞白血病 (6)急性红白血病 (7)急性巨核细胞白血病 (8)急性嗜碱细胞白血病 (9)伴骨髓纤维化的急性全髓增生 (10)髓细胞肉瘤白白血血病病 FAB 分分型型和和 WHO 分分型型对对比比 FAB 分分型型 WHO 分分型型ALLL1 L2急急性性前前体体淋淋巴巴母母细细胞胞白白血血病病/淋淋巴巴瘤瘤Precursor B and T lymphoblastic leukemia/lymphoma(ALL)L3Burkitt 白白血血病病/淋淋巴巴瘤瘤(Burkitt leukemia/lymphoma)AML
11、M0极极微微分分化化 AML(AML,minimally differentiated)M1未未成成熟熟 AML(AML without maturation)M2a成成熟熟 AML(AML with maturation)M2bAML with t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO)M3APLAML with t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)and variants M4急急性性粒粒-单单核核细细胞胞白白血血病病(Acute myelomonocytic leukemia)M4EOAML with inv(16)(p13q22)or t(16;16)(p
12、13;q22),(CBF/MYH11)M5(M5a、M5b)急急性性单单核核细细胞胞白白血血病病(Acute monoblastic and monocyticleukemia)M6急急性性红红白白血血病病(Acute erythroid leukemia)M7急急性性巨巨核核细细胞胞白白血血病病(Acute megakaryoblastic leukemia)淋系肿瘤 B系肿瘤和T/NK细胞系肿瘤 又可分为两大类型 前体淋巴细胞肿瘤(淋系白血病)外周或成熟淋巴细胞肿瘤(淋巴瘤)前者指淋巴细胞分化的早期阶段起源的肿瘤 后者是分化成熟阶段来源的肿瘤B细胞系肿瘤细胞系肿瘤 前体前体B细胞肿瘤细胞肿
13、瘤 前体前体B淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(淋巴瘤(B-ALL/LBL)成熟(周围)成熟(周围)B细胞肿瘤细胞肿瘤 B-慢性淋巴细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(小淋巴细胞淋巴瘤(B-CLL/SLL)B-细胞幼淋巴性细胞白血病(细胞幼淋巴性细胞白血病(B-PLL)淋巴浆细胞淋巴瘤(淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)Burkitt淋巴瘤(淋巴瘤(BL)多毛细胞白血病(多毛细胞白血病(HCL)浆细胞骨髓瘤浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤(浆细胞瘤(PCM/PCL)脾边缘区脾边缘区B细胞淋巴瘤,细胞淋巴瘤,绒毛状淋巴细胞(绒毛状淋巴细胞(SMZL)结外边缘区结外边缘区B细胞淋巴瘤,细胞淋
14、巴瘤,MALT型(型(MALT-MZL)结型边缘区结型边缘区B细胞淋巴瘤,细胞淋巴瘤,单核细胞样单核细胞样B细胞(细胞(MZL)滤泡性淋巴瘤(滤泡性淋巴瘤(FL)套细胞淋巴瘤(套细胞淋巴瘤(MCL)弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤(细胞淋巴瘤(DLBCL)T细胞和细胞和NK细胞系肿瘤细胞系肿瘤前体前体T细胞肿瘤细胞肿瘤 前体前体T淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(白血病(T-LBL/ALL)成熟(周围)成熟(周围)T细胞肿瘤细胞肿瘤 T-细胞幼淋巴细胞白血病(细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)T-大颗粒淋巴细胞白血病(大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL)侵袭性侵袭性NK细胞白血病(细胞白血病
15、(ANKCL)成人成人T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病(白血病(ATCL/L)结外结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(细胞淋巴瘤,鼻型(NK/TCL)肠病型肠病型T细胞细胞/淋巴瘤(淋巴瘤(ITCL)肝脾肝脾T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 蕈样真菌病蕈样真菌病/Sezary综合征(综合征(MF/SS)间变性大细胞淋巴瘤(间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)经典型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型霍奇金淋巴瘤,结节硬化型霍奇金淋巴瘤,1
16、和和2级(级(NSHL)富于淋巴细胞经典霍奇金淋巴瘤富于淋巴细胞经典霍奇金淋巴瘤 混合细胞型霍奇金淋巴瘤(混合细胞型霍奇金淋巴瘤(MCHL)淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(LDHL)3治疗相关的AML和MDS(1)与烷化剂相关(2)与拓扑异构酶抑制剂相关 (一些可以是淋巴系)(3)其他连续定量AML1ETO转录本水平可判定有高复发风险的患者,以便及早治疗干预以防血液学复发t(9;22)(q34;q11)3治疗相关的AML和MDS(1)与烷化剂相关(2)与拓扑异构酶抑制剂相关 (一些可以是淋巴系)(3)其他主要见于M4Eo,10%不伴异常嗜酸细胞M4,少见于M2不伴特殊细
17、胞遗传易位的AML 四亚型。原始细胞5%;分别产生NPMRAR,NuMARAR和PLZFRAR,STAT5bRAR融合基因原始细胞5%;伴有病态造血的AML 3.T细胞和NK细胞系肿瘤原始细胞5%;RQPCR能实时反映体内AML1ETO水平。t(6;9)(p23;q34)骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤 (MDS/MPN)套细胞淋巴瘤(MCL)B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(B-CLL/SLL)DNA碱基对替换,不一定引起蛋白质结构的改变。碱基对替换一定会导致蛋白质结构的改变吗?白白 血血 病病 基基 因因 检检 测测 基因突变是指由于基因突变是指由于DNADNA分子中发生碱基对的分子
18、中发生碱基对的_而引起的而引起的_的改变。的改变。增添增添替换替换缺失缺失(D)(d1)(d2)(d3)增添、缺失或替换增添、缺失或替换基因结构基因结构基因突变一定会导致生物性状的改变吗基因突变一定会导致生物性状的改变吗?mRNA:G A A甲甲 乙乙 丙丙 丁丁DNADNA碱基对替换,不一定引起蛋白质结构的改变。碱基对替换,不一定引起蛋白质结构的改变。结论结论:碱基对替换一定会导致蛋白质结构的改变吗碱基对替换一定会导致蛋白质结构的改变吗?氨基酸氨基酸:天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸谷氨酸谷氨酸缬氨酸缬氨酸G A UG A CG U A 2 2、苏丹红进入人体可产生致癌作用。、苏丹红进入人体
19、可产生致癌作用。3 3、乙肝病毒使肝细胞进一步变异,肝细胞、乙肝病毒使肝细胞进一步变异,肝细胞不凋亡,而且不断地再生,就形成了肝癌。不凋亡,而且不断地再生,就形成了肝癌。内因:内因:DNA复制时自身也偶尔发生错误复制时自身也偶尔发生错误物理因素物理因素化学因素化学因素生物因素生物因素基因突变原因:基因突变原因:基因突变的特点基因突变的特点 大多数基因突变对生物体大多数基因突变对生物体是有害的,只有少数是有利的,是有害的,只有少数是有利的,有些既无害也无益。有些既无害也无益。多数有害多数有害结果:增殖过度,分化阻断,凋亡受抑结果:增殖过度,分化阻断,凋亡受抑白血病的分子检测白血病的分子检测vSo
20、uthern blotvNorthern blotvWestern blotvFISHvPCRv测序测序v芯片芯片白血病的分子检测白血病的分子检测vPCR方法优点方法优点 快速快速 灵敏灵敏 特异特异vPCR方法缺点方法缺点 假阳性假阳性 假阴性假阴性!MLL相关融合蛋白的致病性还不清楚,推测其可能具有双重作用此基因突变主要见于MPD和MDS,另可存在于部分AML尤M23;q23),t(11;17)(q23;q21)(MDS-U)未见或罕见原始细胞;1626%TALL,该重组仅见于TALL,是TALL的一个有用的克隆标志Southern blot(MDS-U)未见或罕见原始细胞;T细胞和NK细
21、胞系肿瘤原始细胞5%;易位使TAL1基因与TCR位点并置,其5端正常转录调节被TCR 5部分所取代,而后者在T细胞中有高表达2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,还可见于治疗相关白血病,尤接受topoisomerase II抑制剂治疗的患者结节硬化型霍奇金淋巴瘤,1和2级(NSHL)05%,需应用FISH或RTPCR方法提高检测阳性率此类患者进行分子监测有助于判断患者预后,调整治疗方案患者对标准治疗方案很可能无效,需给予强化治疗。未见或罕见 仅红系增生异常,_而引起的_的改变。_而引起的_的改变。未见或罕见 仅红系增生异常,9号染色体的断裂点与CML相同,但22号染色体断裂点具有
22、异质性治疗相关的AML和MDS 4.白血病的分子检测白血病的分子检测vPCR仅适用于染色体断裂点丛集于相对小的仅适用于染色体断裂点丛集于相对小的范围内(范围内(2kb),如),如TALL中中SILTAL1。vRTPCR可用于染色体断裂点跨越很大的区域可用于染色体断裂点跨越很大的区域的融合基因。的融合基因。v巢式巢式RTPCR可显著提高反应的特异性,增加可显著提高反应的特异性,增加扩增效率。扩增效率。vRQPCR可定量扩增产物。可定量扩增产物。白血病分子检测的临床应用白血病分子检测的临床应用白血病的分子生物学检查对白血病诊断分型及白血病的分子生物学检查对白血病诊断分型及预后判断有以下几方面意义预
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