精神分裂症临床与研究进展优质课件.ppt

1、精神分裂症临床与研究进展一、神经发育异常一、神经发育异常 分裂症与正常人灰质减少率分裂症与正常人灰质减少率 一、神经发育异常一、神经发育异常 一、神经发育异常一、神经发育异常 一、神经发育异常一、神经发育异常二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 先期视觉加工不是我不明白，这世界变化快和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。血浆药物浓度水平与多巴胺D2 受体的占有率高度相关分裂症是一种遗传神经发育障碍,与环境交互影响导致在20-30岁开始出现症状,呈进展性病程结果发现对阴性症状有改善。在家属帮助下可以院外治疗抗精神病作用与多巴胺D2受体关系NMDA受体、KA受体、AMPA受体和

2、氯氨酮能使正常个体产生精神分裂症是分类似的症状，和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。泌乳素水平(ng/mL)注意力 工作 心境症状口服非典型抗精神病药，或者谨慎使用氯氮平结合“松散”较少引起D2 受体上调，对内源性DA 影响少，因此较少EPS 和催乳素升高Kapur et al 1999二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症和氯氨酮能使正常个体产生精神分裂症是分类似的症状，二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 黑质纹状体通路黑质纹状体通路（部分锥体外系症状）（部分锥体外系症状）中脑边缘通路中脑边缘通路 高活性：阳性症状高活性：阳性症状 结节漏斗部通路结节漏斗部通

3、路（催乳素释放）（催乳素释放）中脑皮质通路中脑皮质通路低活性：阴性症状低活性：阴性症状认知损害认知损害 阳性症状阳性症状阴性症状阴性症状低多巴胺通路低多巴胺通路高多巴胺通路高多巴胺通路二、神经生化与精神分裂二、神经生化与精神分裂症症多巴胺拮抗剂多巴胺拮抗剂:阳性症状与不良反应阳性症状与不良反应高催乳素血症高催乳素血症改善阳性症状改善阳性症状多巴胺抑制多巴胺抑制EPS 多巴胺拮抗剂多巴胺拮抗剂:阴性症状阴性症状最小限度改善最小限度改善 阴性症状阴性症状多巴胺抑制多巴胺抑制二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神

4、经生化与精神分裂症物显效所必需的，为什么氯氮平和利培酮和奥氮平:D2占有率分裂症疾病本质认识的转变利培酮和奥氮平:D2占有率阳性症状和认知功能都有了显著的改善。黑质纹状体通路物显效所必需的，为什么氯氮平和From:Seeman P and Tallerico T,Molecular Psychiatry 1998;3:123-134NMDA受体、KA受体、AMPA受体体重增加换另一种非典型或典型药物;如果仍无效,换用第三种非典型药物;可谨慎时刻用氯氮平或电抽搐EPS EPS EPS&TD感，而青春后期小鼠对氯氨酮完全敏感。避免抗精神病药物联用PET（正电子发射成像）、SPECT(单光子发射成像

5、)执行功能难以独立工作，令人不信任1-7天 2-8周 3-6月及以上From:Seeman P and Tallerico T,Molecular Psychiatry 1998;3:123-134此种损害始于胚胎期,直到青春晚期或成年期发病,表现明脑结构与脑成像研究拮抗拮抗 5-HT2A 受体受体:潜在的临床意义潜在的临床意义 二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 三、疾病本质的认识和治疗

6、观三、疾病本质的认识和治疗观念的进展念的进展分裂症疾病本质认识的转变分裂症疾病本质认识的转变 阳性症状阳性症状 职业职业 阴性症状阴性症状 幻觉幻觉 情感淡漠情感淡漠 妄想妄想 社会社会 言语缺乏言语缺乏 言语紊乱言语紊乱 意志缺乏意志缺乏 紧张症紧张症 人际交往人际交往 兴趣缺乏兴趣缺乏 认知症状认知症状 注意力注意力 工作工作 心境症状心境症状 记忆力记忆力 自我料理自我料理 沮丧沮丧 执行功能执行功能 心境恶劣心境恶劣 抽象能力抽象能力 自杀自杀 无助感无助感 精神分裂症症状的多维度概念精神分裂症症状的多维度概念阳性症状阳性症状情感症状攻击和攻击和自伤自杀行为自伤自杀行为阴性症状精神分裂

7、症治疗观念的转变精神分裂症治疗观念的转变 三、疾病本质的认识和治疗观三、疾病本质的认识和治疗观念的进展念的进展 三、疾病本质的认识和治疗观念三、疾病本质的认识和治疗观念的进展的进展精神分裂症患者死后脑形态学异常的检出率约为40%50%。二、神经生化与精神分裂症-改善认知功能口服非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。持续注意注意涣散，工作没有常性此种损害始于胚胎期,直到青春晚期或成年期发病,表现明分裂症疾病本质认识的转变位改善五维症状的水平上,其中特别重视认知功能损害和阴在家属帮助下可以院外治疗Kasper et al 2000多学科基础研究的重大发

8、现和相关理论的创立,对临床症状的认识,过去只重视阳性症状,现转为全面避免锥体外系副作用执行功能难以独立工作，令人不信任肉眼观察发现，精神分裂症患者死后脑体积缩小、重量减轻、皮喹硫平(血浆)1584 ng/mL精神分裂症多巴胺假说已提出二十余年，认为分裂症是由于脑内DA系统活动过度产生异常行为。From:Kapur et al.精神分裂症治疗目标的演变减少攻击性减少攻击性减少自伤减少自伤在家属帮助下在家属帮助下可以院外治疗可以院外治疗控制阳性症状控制阳性症状延缓复发延缓复发控制阴性症状控制阴性症状1960s前前1960-70s1980s1990s改善社会功能改善社会功能回归社会回归社会21世纪世

9、纪 30s40s50s60s70s80s90s0002ECT(电休克治疗）电休克治疗）氯丙嗪氯丙嗪氟哌啶醇氟哌啶醇三氟拉嗪三氟拉嗪氟奋乃静氟奋乃静甲硫达嗪甲硫达嗪洛沙平洛沙平奋乃静奋乃静舒必利舒必利氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平齐拉西酮齐拉西酮阿立哌唑阿立哌唑第一代抗精神病药物第一代抗精神病药物第二代抗精神病药物第二代抗精神病药物 精神分裂症治疗进展精神分裂症治疗进展抗精神病作用与多巴胺抗精神病作用与多巴胺D2受体受体关系关系 Kasper et al 200026266473737588020406080100D2 受体占有率受体占有率(%)n=4n=3n=5n=12n=6

10、n=6n=6氯氮平氯氮平 475 mg思瑞康思瑞康 600 mg利培酮利培酮 3 mg佐替平佐替平 225 mg奥氮平奥氮平 18 mg利培酮利培酮 8 mg氟哌啶醇氟哌啶醇 13 mgEPSD2氯氮平和喹硫平氯氮平和喹硫平:D2占有率占有率氯氮平氯氮平(毫克毫克/天天)Kapur et al 1999;Nordstrom et al 19952004006008001000020406080100锥体外系症状锥体外系症状占有率占有率(%)0150300450600750-20020406080100锥体外锥体外系症状系症状喹硫平喹硫平(毫克毫克/天天)Kapur et al 2000利培酮和

11、奥氮平利培酮和奥氮平:D2占有率占有率0204060奥氮平奥氮平 (毫克毫克/天天)锥体外锥体外系症状系症状锥体外锥体外系症状系症状04812利培酮利培酮(毫克毫克/天天)204060801000占有率占有率(%)Kapur et al 1999PET研究研究24 小时小时0%D2 占有率占有率泌乳素泌乳素 1.9 g/mL喹硫平喹硫平(血浆血浆)5 ng/mL喹硫平喹硫平450毫克毫克2 小时小时64%D2 占有率占有率泌乳素泌乳素 25.2 g/mL喹硫平喹硫平(血浆血浆)1584 ng/mL9 小时小时20%D2 占有率占有率泌乳素泌乳素 4.4 g/mL喹硫平喹硫平(血浆血浆)92 n

12、g/mL喹硫平喹硫平400毫克毫克3 小时小时58%D2 占有率占有率泌乳素泌乳素 19.0 g/mL喹硫平喹硫平(血浆血浆)770 ng/mLKapur et al 2000喹硫平喹硫平“松散结合松散结合”的体内证的体内证据据 D2 快速解离快速解离 (一过性一过性 D2 占有占有)假说假说 抗精神病药对多巴胺抗精神病药对多巴胺D2受体的相受体的相对结合率对结合率 奎硫平奎硫平氯氮平氯氮平 再普乐再普乐寿廷多寿廷多 齐哌西酮齐哌西酮 氯丙嗪氯丙嗪 氟哌啶醇氟哌啶醇 氟奋乃静氟奋乃静 利培酮利培酮1001010.1K at D2(nM)“疏松疏松”“紧密紧密”多巴胺多巴胺 K(1.5 nM)F

13、rom:Seeman P and Tallerico T,Molecular Psychiatry 1998;3:123-134 DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DADADADADADADADADADADADADADADADA结合力大结合力大“紧密紧密”结合力中等或结合力中等或“松散松散”结合结合“紧密紧密”可导致可导致DA受体上受体上调，更多导调，更多导致致TD结合结合“松散松散”较少引起较少引起D2 受体上受体上调，对内源调，对内源性性DA 影响影响少，因此较少，因此较少少EPS 和催和催乳素升高乳素升

14、高Seeman,Talerico:Mol Psych 1998 3(2)Kapur,Seeman:J of Psych&Neuro 2000:MarchD2 亲合力差异对长期治疗的影响结节漏斗部通路Kapur et al 1999三、疾病本质的认识和治疗观念的进展泌乳素水平(ng/mL)如果 60-65%占有率是抗精神病药本研究高度质疑了多巴胺D2 受体持续高占有率是获得抗精神病疗效所必另一种方法是使用甘氨酸调解位点的完全激动剂作为实验PET（正电子发射成像）、SPECT(单光子发射成像)分裂症疾病本质认识的转变感，而青春后期小鼠对氯氨酮完全敏感。占有率在72%以上时，6例中有5例泌乳素水平升

15、高From:Seeman P and Tallerico T,Molecular Psychiatry 1998;3:123-134多学科基础研究的重大发现和相关理论的创立,等）神经细胞数量的减少及分布位置的异常、排列方向的紊避免锥体外系副作用和氯氨酮能使正常个体产生精神分裂症是分类似的症状，谷氨酸NMDA受体的非竞争性抑制剂环苯已哌啶(PCP)症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍使用奎硫平的首发病人。D2 受体占有率可预测受体占有率可预测EPS或静或静坐不能坐不能有有 EPS或静坐不能或静坐不能占有率占有率 78%患者没有患者没有EPS/静坐不能症状静坐不能症状D2 受体占有率受体占有率 78

16、%Individual Subjects From:Kapur et al.Am J Psychiatry,2000D2 占有率预测泌乳素水平升高占有率预测泌乳素水平升高0405060708090100多巴胺多巴胺D2 受体占有率受体占有率泌乳素水平泌乳素水平(ng/mL)D2占有率在占有率在72%以下时，以下时，15例中有例中有2例例泌乳素水平升泌乳素水平升高高占有率在占有率在72%以上时，以上时，6例中例中有有5例泌乳素水例泌乳素水平升高平升高100806040200120高泌乳素血症者高泌乳素血症者泌乳素正常者泌乳素正常者Kapur et al 2000病程阶段病程阶段健康健康 恶化恶化

17、症状症状严重度严重度妊娠妊娠/出生出生1020304050年龄年龄病前病前前驱前驱发病发病/恶化恶化残留残留/稳定稳定分裂症是一种遗传神分裂症是一种遗传神经发育障碍经发育障碍,与环境与环境交互影响导致在交互影响导致在20-30岁开始出现症状岁开始出现症状,呈呈进展性病程进展性病程青春期青春期精神分裂症的完整治疗精神分裂症的完整治疗完全控制症状完全控制症状、全面恢复功能全面恢复功能 控制行为 解除阳性症状 改善阴性症状 预防复发 如：激惹 幻觉、妄想、改善认知功能、辅助心理治疗 攻击 敌意 情绪和抑郁症状 及社会支持（16 天）（730 天）（26 月）6 月 消除症状 恢复健康 回归社会 此表

18、来自：Gerald Maguire,MD University of California,2002 APA 精神分裂症的完整治疗精神分裂症的完整治疗 消除阳性症状消除阳性症状 改善阴性症状改善阴性症状 消除敌对攻击性消除敌对攻击性 改善情感症状改善情感症状 改善认知功能改善认知功能 控制激越控制激越 预防复发预防复发 1-7天天 2-8周周 3-6月及以上月及以上 EPS EPS EPS&TD 过度镇静过度镇静 药物相互作用药物相互作用 高泌乳素血症高泌乳素血症 体位性低血压体位性低血压 Q Tc Tc 延长延长 高血糖症高血糖症 Q Tc Tc 延长延长 Q Tc Tc 延长延长 体重增加

19、体重增加抗精神病药物治疗之抗精神病药物治疗之 要诀要诀五要五要五不要五不要五要不得五要不得选择药物之选择药物之 原则原则五要五要安全之安全之 原则原则五不要五不要以下五种情况必须换药且痊愈后以下五种情况必须换药且痊愈后亦不得再用原药亦不得再用原药五要不得五要不得幻觉妄想状态幻觉妄想状态不合作患者合作患者注射典型抗精神病药物非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物口 服 非 典 型或 典 型 抗 精神病药物有效继续有效继续无效维持治疗换另一种非典型或典型药物;如果仍无效,换用第三种非典型药物;可谨慎时刻用氯氮平或电抽搐无效无效无效,ECT治疗治疗典型或非典型抗精神病药合并使用如果有效,口服相应药物

20、继续治疗典型或非典型抗精神病药合并增效剂氯氮平氯氮平有效继续兴奋，激越兴奋，激越注射典型抗精神病药物口服非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物有 效，继续同幻觉妄想状态合作患者有效继续无效氯氮平；或合并情感稳定剂如丙 酸钠 无效无效电抽搐紧张症状群紧张症状群静脉注射舒必利有效，继续治疗无效口服 舒必利口服非典型抗精神病药无效电抽搐电抽搐阴性症状阴性症状口服非典型抗精神病药，或者谨慎使用氯氮平有效，继续治疗无效口服另一种非典型抗精神病药，或者换用氯氮平有效，继续无效氯氮平+其他非典型抗精神病药阳性症状伴抑郁阳性症状伴抑郁非典型或典型抗精神病药或谨慎使用氯氮平有效，继续治疗无效换用另一种典型或非典型抗精神病药无效合并使用抗抑郁剂有效，继续治疗无效ECT阳性症状伴躁狂阳性症状伴躁狂非典型或典型抗精神病药，或谨慎用氯氮平有效，继续治疗无效合并心境稳定剂换用另一种典型或非典型抗精神病药有效，继续治疗无效，考虑无效，考虑ECT难治性精神分裂症非典型抗精神病药非典型（或典型）抗精神病药+增效剂ECT