最新HDL基础与临床课件.ppt

1、富含胆固醇的脂蛋白（富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯甘油三酯胆固醇脂胆固醇脂磷酯磷酯游离胆固醇游离胆固醇蛋白质蛋白质乳糜微乳糜微粒残粒粒残粒颗粒方式摄取颗粒方式摄取选择性摄取选择性摄取小肠小肠富含甘油三酯富含甘油三酯脂蛋白脂蛋白外周细胞外周细胞Apo AI胆固醇酯胆固醇酯SR-BISR

2、-BI介导的介导的HDL中胆固醇酯摄取示意图中胆固醇酯摄取示意图poAI肝细胞或类固醇激素合成细胞肝细胞或类固醇激素合成细胞细胞膜细胞膜HDL中游离胆固醇与细胞膜自由交换示意图中游离胆固醇与细胞膜自由交换示意图FC卵磷脂卵磷脂-胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶(LCAT)LCAT可将脂肪酸转移到可将脂肪酸转移到HDL颗粒内的颗粒内的游离胆固醇上，生成胆固醇酯游离胆固醇上，生成胆固醇酯 疏水性的胆固醇酯转移到疏水性的胆固醇酯转移到HDL颗粒的核颗粒的核心，有助于心，有助于HDL颗粒的进一步增大，同颗粒的进一步增大，同时也将时也将HDL表面的游离胆固静移入内部，表面的游离胆固静移入内部，结果在细胞

3、与结果在细胞与HDL颗粒间形成一个自由颗粒间形成一个自由胆固醇的浓度梯度胆固醇的浓度梯度磷脂转移蛋白磷脂转移蛋白PLTP HDL内脂质的主要成分是磷脂，内脂质的主要成分是磷脂，HDL磷脂是磷脂是决定细胞将胆固醇排到血浆中能力的重要因素。决定细胞将胆固醇排到血浆中能力的重要因素。PLTP是胆固醇酶转运蛋白（是胆固醇酶转运蛋白（CETP）基因家族）基因家族成员之一，它将血浆成分或其它脂蛋白中的磷成员之一，它将血浆成分或其它脂蛋白中的磷脂转运到脂转运到HDL，可加强，可加强HDL介导的细胞胆固介导的细胞胆固醇和磷脂的排出醇和磷脂的排出胆固醇酯转运蛋白（胆固醇酯转运蛋白（CETP）CETP将将HDL中

4、的胆固醇酯（中的胆固醇酯（CE）转运至含转运至含ApoB脂蛋白上。脂蛋白上。含含ApoB脂蛋白被肝脏或外周细胞上脂蛋白被肝脏或外周细胞上的脂蛋白受体摄取，然后的脂蛋白受体摄取，然后CE被肝脏被肝脏或外周细胞吸收。或外周细胞吸收。脂蛋白脂酶（脂蛋白脂酶（LPL）LPL主要在脂肪细胞、骨髓肌细胞和心肌细主要在脂肪细胞、骨髓肌细胞和心肌细胞合成后转运到毛细管内皮细胞表面发挥作胞合成后转运到毛细管内皮细胞表面发挥作用。用。它可水解富含甘油三酯的乳糜徽粒（它可水解富含甘油三酯的乳糜徽粒（CM）和和VIDL中甘油三酯。中甘油三酯。CM和和VLDL中的甘油三酯水解后，它们表面中的甘油三酯水解后，它们表面的磷

5、脂与载脂蛋白分离，然后向的磷脂与载脂蛋白分离，然后向HDL转移转移肝脂酶（肝脂酶（HL）HL与与LPL高度同源，属同一基因家族，高度同源，属同一基因家族，与与LPL一样，一样，HL具具TG脂酶活性脂酶活性 也还有磷脂酶活性也还有磷脂酶活性 HL通过水解脂蛋白残余物中通过水解脂蛋白残余物中TG和磷脂和磷脂来参与含来参与含APOB的脂蛋白的代谢的脂蛋白的代谢 HL同时也参与同时也参与HDL的代谢，在体内的代谢，在体内HL通过将大颗粒通过将大颗粒HDL转变成小颗粒转变成小颗粒HDL，在在HDL代谢中发挥重要功能代谢中发挥重要功能内皮脂酶（内皮脂酶（EL）最近报道了最近报道了LPL基因家族的一个新成员

6、：基因家族的一个新成员：EL，与与LPL和和HL不同，不同，EL在内皮细胞合成。在内皮细胞合成。LPL、HL、EL三者的肝素结合位点和脂蛋白三者的肝素结合位点和脂蛋白结合位点都高度保守，结合位点都高度保守，EL也是被锚定在内皮也是被锚定在内皮细胞表面直接与脂蛋白相互作用。细胞表面直接与脂蛋白相互作用。与与LPL、HL相比，相比，EL的的TG脂酶活性相对较弱，脂酶活性相对较弱，但却具强大的磷脂酶活性。但却具强大的磷脂酶活性。HDL中胆固醇酯的代谢中胆固醇酯的代谢 1)间接途径：通过间接途径：通过CETP将将HDL中胆固醇酯转运到中胆固醇酯转运到富含甘油三酯的脂蛋白（富含甘油三酯的脂蛋白（CM、V

7、LDL）中；最后）中；最后通过肝脏上的受体介导进入肝脏。通过肝脏上的受体介导进入肝脏。2)非选择性的摄取途径：摄取完整非选择性的摄取途径：摄取完整HDL颗粒，或摄颗粒，或摄取取HDL相关的蛋白及其降解产物，可能与相关的蛋白及其降解产物，可能与apoE受体受体有关。有关。3)选择性的摄取途径：只摄取选择性的摄取途径：只摄取HDL中胆固醇酯，而中胆固醇酯，而不摄取不摄取HDL的其他成份；这一途径是通过的其他成份；这一途径是通过SR-BI介介导的，选择性的胆固醇摄取导的，选择性的胆固醇摄取,将将HDL胆固醇转运到胆固醇转运到肝脏及合成类固醇激素的组织，如肾上腺皮质。肝脏及合成类固醇激素的组织，如肾上

8、腺皮质。B族族型清道夫受体（型清道夫受体（SR-BI）SR-BI具有能结合修饰的具有能结合修饰的LDL和顺丁烯二酰基牛和顺丁烯二酰基牛血清白蛋白的特性，它归属于清道夫受体家族。血清白蛋白的特性，它归属于清道夫受体家族。SR-BI除在肝脏外，在肾上腺，卵巢，睾丸中亦除在肝脏外，在肾上腺，卵巢，睾丸中亦有较高的浓度。这些组织均持续地需要胆固醇来有较高的浓度。这些组织均持续地需要胆固醇来合成类固醇激素。合成类固醇激素。它具有广泛的配体，可与天然或修饰的脂蛋白、它具有广泛的配体，可与天然或修饰的脂蛋白、阴离子磷脂、凋亡细胞等结合。阴离子磷脂、凋亡细胞等结合。SR-BI还能作为还能作为HDL的受体，介导

9、胆固醇酯的选的受体，介导胆固醇酯的选择性摄取，与择性摄取，与HDL具有高度的结合力具有高度的结合力。ATP结合盒转运子结合盒转运子1（ABC1）ABC1基因位于常染色体基因位于常染色体9q31上上D9S271与与D9S1866间的区域。间的区域。ABC所编码的的蛋白参与生物膜间物质的转运。所编码的的蛋白参与生物膜间物质的转运。每一每一ABC转运子对于转运的物质具有相对特异性。转运子对于转运的物质具有相对特异性。ABC1受多种机制的调节，受多种机制的调节，cAMP、细胞内胆固醇的增多、细胞内胆固醇的增多、蛋白激酶以及蛋白激酶以及PPAR均可使均可使ABC1的表达增加，的表达增加，干扰素干扰素（I

10、FN-）则减少）则减少ABC1的表达。的表达。ABC1编码的蛋白称作胆固醇外流调节蛋白（编码的蛋白称作胆固醇外流调节蛋白（CERP），它），它参与胆固醇的外流，促使胆固醇转移给参与胆固醇的外流，促使胆固醇转移给apoA-和和HDL。HDL metabolism andreverse cholesterol transportC l a-1/SR-BIC l a-1/SR-BIreceptorreceptor外周细胞外周细胞l cl cPre Pre -H D L-H D LA BC-1A BC-1receptorreceptorC hyl om i cronC hyl om i cronrem

11、 nantrem nantC hyl om i cronC hyl om i cronIntest ineIntest ineH epati cH epati csynthesissynthesisLi verLi verH epati cH epati ccataboli smcataboli smLPLLPLFree chol esterolFree chol esterolA po A-IA po A-IIntesti nalIntesti nalsynthesissynthesisA po A-IIA po A-IIH D LH D LV LD LV LD LLD LLD LTGTGC

12、 ETPC ETPHDL异常性疾病及相关情况异常性疾病及相关情况 鱼眼病鱼眼病 原发性高原发性高脂蛋白血症脂蛋白血症 Tangier病病 低低Tangier病病 鱼眼病鱼眼病 鱼眼病（鱼眼病（fish-eye disease）是由于）是由于LCAT的基因的基因突变影响了与突变影响了与HDL反应的能力。反应的能力。这种缺陷的卵磷酯胆固醇酰基转移酶几乎不能这种缺陷的卵磷酯胆固醇酰基转移酶几乎不能与与LDL提供的游离胆固醇进行反应。这可能是提供的游离胆固醇进行反应。这可能是由于在鱼眼病的血浆中，与由于在鱼眼病的血浆中，与LCAT反应的底物反应的底物是是apoA-LDL复合物，而此复合物在正常血复合物

13、，而此复合物在正常血浆中的含量极低。浆中的含量极低。这种先天性的这种先天性的LCAT缺陷伴有胆固醇在周围组缺陷伴有胆固醇在周围组织尤其是血管壁、肾、脾的广泛沉积。然而该织尤其是血管壁、肾、脾的广泛沉积。然而该病患者的冠心病的危险性并不比普通人群增高，病患者的冠心病的危险性并不比普通人群增高，这可能与鱼眼病患者的这可能与鱼眼病患者的LDL低下有关。低下有关。原发性高原发性高脂蛋白血症脂蛋白血症 CETP基因缺陷所致。基因缺陷所致。纯合子纯合子HDL明显增高，明显增高，35倍于普通水平；杂倍于普通水平；杂合子的合子的HDL亦有中度且显著的升高，升高约亦有中度且显著的升高，升高约10%30%。CET

14、P缺陷者患冠心病的比值比约为缺陷者患冠心病的比值比约为1.7。患。患冠心病的危险性也受到冠心病的危险性也受到HDL的影响。的影响。若若HDL-C水平高于水平高于60mg/dL，即使存在，即使存在CETP的缺陷，冠心病发病率也较低。可能与的缺陷，冠心病发病率也较低。可能与HDL还具有抗氧化、抗炎等作用有关。还具有抗氧化、抗炎等作用有关。Tangier病病 是一种常染色体的隐性遗传病，是由于是一种常染色体的隐性遗传病，是由于ABC1基因基因突变所致。突变所致。纯合子患者常伴有血浆中纯合子患者常伴有血浆中HDL-C缺乏，肝脾肿大，缺乏，肝脾肿大，周围神经病变，早发冠心病。周围神经病变，早发冠心病。杂

15、合子患者血浆中杂合子患者血浆中HDL-C约为普通人群的约为普通人群的1/2。HDL介导的胆固醇流出、细胞内脂质转运异常，介导的胆固醇流出、细胞内脂质转运异常，HDL及其前体的分解代谢增快，胆固醇自巨噬细及其前体的分解代谢增快，胆固醇自巨噬细胞流出异常导致泡沫细胞的形成，脂质在网状内胞流出异常导致泡沫细胞的形成，脂质在网状内皮系统沉积，因而该病患者的冠心病危险性增加。皮系统沉积，因而该病患者的冠心病危险性增加。VA-HIT退伍军人管理局退伍军人管理局HDL-C干预合作研究干预合作研究（Veterans Affains Cooperative Studies Program High-Densit

16、y Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial,VA-HIT）Rubins HB,Robins SJ,Collins D,et al.Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol.N Engl J Med,1999;341:410-418.VA-HIT研究对象研究对象 2531例冠心病患者例冠心病患者(均有心肌梗死史均有心肌梗死史或心绞痛并经

17、冠脉造影证实至少一或心绞痛并经冠脉造影证实至少一支冠脉狭窄支冠脉狭窄50%)，HDL-C1.0mmol/L(40mg/dL),LDL-C3.6mmol/L(140mg/dL3.6mmol/L(140mg/dL）TG3.4mmol/L(300mg/dL)TG3.4mmol/L(300mg/dL)。6%30%吉非贝齐降脂效果吉非贝齐降脂效果-吉非贝齐安慰剂冠脉事件累积发生率17.3%21.7%VA-HIT结果结果 吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生率为心病死亡发生率为17.3%，较安慰剂对照，较安慰剂对照组（组（21.7%）减少）减少22%（P=0.0

18、06）。）。其中冠心病死亡的危险性降低其中冠心病死亡的危险性降低22%（P=0.07），），非致死性心肌梗死的危险非致死性心肌梗死的危险性降低性降低23%(P=0.02)。吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠心吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠心病性死亡（包括癌症、中风等）无差别。病性死亡（包括癌症、中风等）无差别。VA-HIT结论结论 对于以对于以HDL-C水平降低为原发水平降低为原发性血脂异常的冠心病患者，吉非性血脂异常的冠心病患者，吉非贝齐治疗通过升高贝齐治疗通过升高HDL-C和降和降低低TG而使冠心病事件发生的危而使冠心病事件发生的危险性明显降低。险性明显降低。BIP（苯扎贝特心肌梗死预防研

19、究苯扎贝特心肌梗死预防研究）Bezafibrate Infarction Prevention study“Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease”Circulation,2000;102:21-27.研究对象研究对象 3090例冠心病（有心肌梗死或稳定型心例冠心病（有心肌梗死或稳定型心绞痛）绞痛）TC4.7-6.5mmol/L(180-250mg/dL)HDL-C1.2mmol/L(45mg/dL)TG

20、3.4mmol/L(300mg/dL)LDL-C4.7(180mg/dL)治疗与随访治疗与随访 治疗组服用苯扎贝特治疗组服用苯扎贝特400mg/d，对照组服用安慰剂。对照组服用安慰剂。追踪观察追踪观察6.2年。年。观察终点：致死性或非致死性心观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死。肌梗死或猝死。-10-20-301020-4.5-6.50.2-1.317.93.5-20.64.6-11.8-1.8苯扎贝特降脂疗效（苯扎贝特降脂疗效（%）TCLDL-CHDL-CTG纤维蛋白元苯扎贝特苯扎贝特安慰剂安慰剂7.3%升高升高HDL-C的生活方式的生活方式减轻体重减轻体重有氧运动有氧运动戒烟戒烟适量饮

21、酒适量饮酒降脂药物对降脂药物对HDL代谢的作用代谢的作用试验试验变化变化冠心病事件冠心病事件HHS11P0.01AFCAPS6NSWOSCOPS5NSCARE5NS4S8NSVAHIT6P0.05BIP18NS他汀类药物他汀类药物 大约升高大约升高HDL-C510%。无量效关系。无量效关系。与与LDL-C降低间无相关性。降低间无相关性。似乎存在似乎存在:降降LDL-C差则升差则升HDL-C明显。明显。阿托伐他汀低剂量升阿托伐他汀低剂量升HDL-C,大剂量时降大剂量时降低低HDL-C。同位素标记研究同位素标记研究:普伐他汀增加普伐他汀增加APO-AI的合成与分解。的合成与分解。贝特类药物贝特类药

22、物 作为作为PPAR的配体和激活体，使的配体和激活体，使Apo-AI、Apo-AII、LPL、SR-BI基因表达增加基因表达增加.使使HDL合成增加合成增加,成成熟加快成成熟加快,分解代谢分解代谢亦增加亦增加.SR-BI上调促进胆固醇从巨噬细胞中移出上调促进胆固醇从巨噬细胞中移出.促进行外周细胞中胆固醇向肝脏转移促进行外周细胞中胆固醇向肝脏转移.烟酸类烟酸类 使使HDL-C升高升高20%以上。以上。作用机制不清。作用机制不清。临床试验临床试验(The Coronary Drug Project)显显示烟酸治疗头示烟酸治疗头6年对冠脉和总死亡论率无年对冠脉和总死亡论率无影响影响,6年后有益。年后

23、有益。雌激素雌激素 雌激素抑制雌激素抑制HL、SR-BI,增加增加Apo AI合成合成,减减少少HDL分解代谢。分解代谢。HERS(Heart Estrogen/Progestin Replacement Studies)中中HDL-C升高升高8%,但冠脉事件无降低。但冠脉事件无降低。另有另有2个研究表明个研究表明,增加冠脉事件和静脉血栓增加冠脉事件和静脉血栓发生。发生。HDL与与CHD的关系的关系 大量的临床流行病学研究均发现大量的临床流行病学研究均发现HDL-C与与CHD呈负相关。呈负相关。HDL-C降低往往与高甘油三酯，低脂蛋白酯酶，降低往往与高甘油三酯，低脂蛋白酯酶，胰岛素抵抗，小而密

24、胰岛素抵抗，小而密LDL并存。而这些因素本并存。而这些因素本身就与动脉粥样硬化的形成密切相关。身就与动脉粥样硬化的形成密切相关。在在SR-BI表达障碍的动物中，表达障碍的动物中，HDL水平升高，水平升高，而却加速了动脉硬化的形成。而却加速了动脉硬化的形成。人类人类CETP缺陷往往伴随着缺陷往往伴随着HDL的升高，而冠的升高，而冠脉疾病的危险性也增加。脉疾病的危险性也增加。体内与体外研究的问题体内与体外研究的问题 胆固醇逆转运机制的研究大多来源于细胞培养，胆固醇逆转运机制的研究大多来源于细胞培养，以提纯的脂蛋白、酶、转运蛋白作为研究工具。毕以提纯的脂蛋白、酶、转运蛋白作为研究工具。毕竟体内、体外

25、的条件不同，在体内微环境所受调节竟体内、体外的条件不同，在体内微环境所受调节的影响甚大。的影响甚大。这些研究的证据是否可靠，动物试验与人体研这些研究的证据是否可靠，动物试验与人体研究，先天基因缺陷与人工导致的基因异常的研究结究，先天基因缺陷与人工导致的基因异常的研究结果一致性如何，除已发现的基因缺陷外，是否还存果一致性如何，除已发现的基因缺陷外，是否还存在尚未发现的异常基因，均需进一步研究。在尚未发现的异常基因，均需进一步研究。SR-BI的地位 SR-BI促进高密度脂蛋白胆固醇的清除，降低高促进高密度脂蛋白胆固醇的清除，降低高密度脂蛋白水平密度脂蛋白水平,减少了减少了HDL的胆固醇逆转运作的胆

26、固醇逆转运作用以及抗氧化、抗炎等作用。用以及抗氧化、抗炎等作用。同时同时SR-BI在肝脏的表达增加也促进了胆固醇逆在肝脏的表达增加也促进了胆固醇逆转运。转运。SR-BI是有利的还是有害的，是它本身的作用还是有利的还是有害的，是它本身的作用还是参与脂质代谢的结果，尚不明确。是参与脂质代谢的结果，尚不明确。小鼠等主要的胆固醇载体是小鼠等主要的胆固醇载体是HDL,而在人类则为而在人类则为LDL,那么能否通过药物改变那么能否通过药物改变SR-BI的表达，参的表达，参与与HDL的代谢，达到降低胆固醇水平和减少冠的代谢，达到降低胆固醇水平和减少冠心病危险性，是今后研究的方向。心病危险性，是今后研究的方向。小结小结HDL代谢受两种不同性质的代谢受两种不同性质的受体影响。受体影响。应用药物升高应用药物升高HDL-C以达到以达到降低冠心病死亡率和致残率降低冠心病死亡率和致残率的结果不一致，尚需进行更的结果不一致，尚需进行更大规模的临床研究。大规模的临床研究。