拟胆碱临床-课件.ppt

1、第六章第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists)可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用类似的作用拟胆碱药分类 胆碱受体激动药（直接拟胆碱药）胆碱受体激动药（直接拟胆碱药）M、N受体激动药受体激动药 M受体激动药受体激动药 N受体激动药受体激动药 抗胆碱酯酶药（间接拟胆碱药）抗胆碱酯酶药（间接拟胆碱药）可逆性可逆性 难逆性难逆性AchAchM受体受体N受体受体M样作用样作用N样作用样作用 图图 胆碱能神经突触胆碱能神经突触分类分类1.M,N受体激动药受体激动药 Ach,卡巴胆碱卡巴胆碱2.M受体激动药受体激动药 毛果芸香

2、碱毛果芸香碱3.N受体激动药受体激动药 烟碱烟碱(尼古丁尼古丁)胆碱酯类生物碱类第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)化学结构：季铵碱类化学结构：季铵碱类 内源性：内源性：Ach为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。人工合成：药用的人工合成：药用的Ach为人工合成品。为人工合成品。由于由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。价值。主要作为药理学研究的工具药主要作为药理学研究的工具药胆碱酯类(M、N受体激动药）药理作用 1.心血管系统心血管系统血管扩张作用血管扩张作用：血管内皮细胞：血管内

3、皮细胞M3-R减慢心率减慢心率:窦房结窦房结减慢房室结和普肯耶纤维传导减慢房室结和普肯耶纤维传导减弱心肌收缩力：减弱心肌收缩力：心房，心室心房，心室缩短心房不应期缩短心房不应期 2.胃肠道胃肠道 3.泌尿道泌尿道 4.其他其他 腺体腺体 眼眼 神经节和骨骼肌神经节和骨骼肌 中枢中枢 支气管支气管药理作用乙酰胆碱ACh M 样作用：样作用：眼，腺体，支气管，心血管，胃肠道，泌尿道眼，腺体，支气管，心血管，胃肠道，泌尿道 N样作用：样作用：激动激动N1胆碱受体胆碱受体 副交感神经兴奋副交感神经兴奋 交感神经兴奋交感神经兴奋 激动激动N2胆碱受体胆碱受体 骨骼肌收缩骨骼肌收缩 中枢作用中枢作用 大脑

4、大脑M受体较丰富，脊髓以受体较丰富，脊髓以N受体为主受体为主胆碱脂类药物胆碱脂类药物 卡巴胆碱卡巴胆碱(carbachol)局部滴眼以治疗青光眼。局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine)临床主要用于口腔粘膜干燥。临床主要用于口腔粘膜干燥。对心血管系统作用明显，副作用多。对心血管系统作用明显，副作用多。贝胆碱贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）氯贝胆碱）临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)作用机制作用机制选择性选择性(直接直接)激动激动M受体。受体。对眼睛

5、和腺体的作用明显，对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。对心血管的影响小。生物碱类(M受体激动药)药理作用 1 眼眼 缩瞳：缩瞳：机制机制 降低眼内压降低眼内压:机制机制 调节痉挛：调节痉挛：机制机制 房水产生及回流房水产生及回流 1 眼眼 2.对腺体作用对腺体作用 皮下注射皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺汗腺、唾液腺的分泌。的分泌。泪腺，胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泪腺，胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加泌增加 药理作用临床应用 1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是治疗青光眼毛果芸香碱是治疗青光眼首选药物首选药物青光眼青光眼开角型开角型(

6、慢性单纯性青光眼慢性单纯性青光眼)主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。闭角型闭角型(急、慢性充血性青光眼急、慢性充血性青光眼)患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起眼内压升高。眼内压升高。1.青光眼青光眼 2.虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连 3.其他其他 可治疗颈部放疗后的口腔干燥可治疗颈部放疗后的口腔干燥 抗胆碱药阿托品中毒解救抗胆碱药阿托品中毒解救临床应用 眼科局部用药无明显不良反应。眼

7、科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋受体过度兴奋的症状。的症状。可用阿托品对抗。可用阿托品对抗。注意注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液经鼻腔吸收产滴眼时应压迫眼内眦，防止药液经鼻腔吸收产生副作用。（生副作用。（M样作用：出汗，唾液分泌等）样作用：出汗，唾液分泌等）不良反应不良反应M胆碱受体激动药 毛果芸香碱（pilocapine，匹鲁卡品）作用作用 对眼的作用对眼的作用 缩瞳缩瞳 降眼压降眼压 调节痉挛调节痉挛视近物清晰、视近物清晰、远物模糊远物模糊 促进腺体分泌促进腺体分泌 唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺用途用途 青光眼青光眼 开角型开角型

8、闭角型闭角型 虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 （与扩瞳药交替）（与扩瞳药交替）毒毒 蕈蕈 碱碱(muscarine)经典的经典的M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 我国所见的毒蕈碱有百余种我国所见的毒蕈碱有百余种,所含的毒素不所含的毒素不同同,其中神经毒素如其中神经毒素如:捕蝇蕈和斑蕈毒均为毒捕蝇蕈和斑蕈毒均为毒蕈碱。蕈碱。一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分，食用一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分，食用后可出现中毒后可出现中毒第二节 N胆碱受体激动药 烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产中的主要成分。国产晒烟中含烟碱晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含，经加

9、工制成烤烟后含烟碱烟碱12%。烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。烟碱(Nicotine,尼古丁）第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药Ach 胆碱胆碱+乙酸乙酸 本类药物可抑制本类药物可抑制AchE,使突触间隙使突触间隙ACh增多增多,产生拟胆碱作用产生拟胆碱作用 本类药物的作用实际是本类药物的作用实际是Ach的作用的

10、作用AchE胆碱酯酶胆碱酯酶 主要存在部位主要存在部位 特点特点乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 胆碱能神经末梢胆碱能神经末梢 对对Ach特异性高特异性高（acetylcholinesterase,AChE)突触间隙突触间隙假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 血浆、肝、肾血浆、肝、肾 对对Ach特异性较特异性较 （pseudocholinesterase）神经胶质细胞神经胶质细胞 低，可水解其低，可水解其 （血清胆碱酯酶（血清胆碱酯酶）它胆碱酯类它胆碱酯类 胆碱酯酶的分类及特点AchEAch-AchE复合物胆碱乙酰化AchE乙酸Ach 易逆性易逆性AchE抑制剂抑制剂 与与AChE的结合呈可逆性，故作用较温和。

11、的结合呈可逆性，故作用较温和。新斯的明新斯的明 难逆性难逆性AchE抑制剂抑制剂 与与AChE以共价键结合，使酶难恢复活性，以共价键结合，使酶难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。故作用强而持久，产生毒性作用。有机磷酸酯类有机磷酸酯类 AchE抑制剂抑制剂易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigmine）他克林（他克林（racrine）眼眼 缩瞳，降眼压，调节痉挛缩瞳，降眼压，调节痉挛 兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌 兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌 其它作用其它作用 腺体分泌增加腺体分泌增加 收缩支气

12、管、输尿管平滑肌收缩支气管、输尿管平滑肌 心血管系统心血管系统 表现为心率减慢，心输下降表现为心率减慢，心输下降 兴奋中枢作用兴奋中枢作用易逆性抗易逆性抗AChE药一般特性药一般特性 重症肌无力重症肌无力 新斯的明新斯的明 吡斯的明吡斯的明 安贝氯铵安贝氯铵 腹气胀、尿潴留腹气胀、尿潴留 新斯的明新斯的明 青光眼青光眼 毒扁豆碱毒扁豆碱 地美溴铵地美溴铵 解毒解毒 竞争性肌松药竞争性肌松药 新斯的明新斯的明 依酚氯铵依酚氯铵 加兰他敏加兰他敏 M-受体阻断药受体阻断药 毒扁豆碱毒扁豆碱 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 他克林他克林 多奈哌齐多奈哌齐 加兰他敏加兰他敏临床应用临床应用体内过程 毒扁豆碱

13、等毒扁豆碱等叔胺类化合物叔胺类化合物易透过血脑屏障，易透过血脑屏障，滴眼时如不压迫内眦，药物易经鼻吸收产滴眼时如不压迫内眦，药物易经鼻吸收产生全身作用生全身作用 新斯的明等新斯的明等季铵类化合物季铵类化合物口服吸收差，不口服吸收差，不易透过血脑屏障易透过血脑屏障新斯的明Neostigmine 体内过程体内过程 含有季铵基团，不易透过血脑屏障与角膜含有季铵基团，不易透过血脑屏障与角膜 药理作用药理作用 骨骼肌作用最强骨骼肌作用最强 胃肠道、膀胱平滑肌作用强胃肠道、膀胱平滑肌作用强 对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱 临床应用与不良反应临床应用与不良反应

14、禁忌症禁忌症1.重症肌无力重症肌无力 一种自身免疫性疾病，使神经肌肉接头一种自身免疫性疾病，使神经肌肉接头的的N2受体受到损害。受体受到损害。2.手术后腹气胀及尿潴留手术后腹气胀及尿潴留3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒临床应用不良反应不良反应 过量过量 MM样症状样症状 恶心、恶心、呕吐、腹痛、腹泻呕吐、腹痛、腹泻 阿阿托品托品 NN样症状样症状 肌肉肌肉颤动，肌无力加重颤动，肌无力加重 禁忌症禁忌症 机械性肠梗阻，机械性肠梗阻，尿路梗阻尿路梗阻 支气管哮喘支气管哮喘叔胺类化合物易通过叔胺类化合物易通过BBB，小剂

15、量兴奋中枢，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制大剂量抑制 主要应用：局部滴眼治疗青光眼主要应用：局部滴眼治疗青光眼 解毒解毒对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大但刺激性大毒扁豆碱(physostigmine)依色林(eserine)毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用特点作用特点作用温和而短暂作用温和而短暂作用强，持久作用强，持久作用机制作用机制直接激动瞳孔括直接激动瞳孔括约肌上的约肌上的M受体受体间接激动瞳孔括约间接激动瞳孔括约肌的肌的M受体受体不良反应不良反应收缩睫状肌，可收缩睫状肌，可致视力模糊致视力模糊睫状肌痉挛，常引睫状肌痉挛，常引起眼痛，头痛，视起

16、眼痛，头痛，视力模糊等力模糊等毛果芸香碱及毒扁豆碱对眼睛作用的区别毛果芸香碱及毒扁豆碱对眼睛作用的区别思考题 1 1去动眼神经的家兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼去动眼神经的家兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，其瞳孔各有何变化？为什么？滴毒扁豆碱，其瞳孔各有何变化？为什么？他克林(tacrine)能易逆性抑制中枢能易逆性抑制中枢AChE活性活性 主要用于阿尔茨海默病（主要用于阿尔茨海默病（Alzheimer s disease）肝毒性发生率高肝毒性发生率高吡斯的明吡斯的明(pyridostigmine)重症肌无力，术后腹胀和重症肌无力，术后腹胀和尿潴留尿潴留依酚氯铵依酚氯铵(edrophoniu

17、m chloride)诊断重症肌无力诊断重症肌无力安贝氯铵安贝氯铵(ambenonium chloride)重症肌无力重症肌无力地美溴铵地美溴铵(demecarium bromide)青光眼青光眼多奈哌齐多奈哌齐(donepezil)阿尔茨海默病阿尔茨海默病加兰他敏加兰他敏(galanthamin)重症肌无力，解毒，重症肌无力，解毒，AD其他药物 几无临床应用价值几无临床应用价值 主要作为农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，主要作为农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，马拉硫马拉硫,敌敌畏，内吸磷，对硫磷敌敌畏，内吸磷，对硫磷 有些作战争毒气：有些作战争毒气：沙林，梭曼，塔崩沙林，梭曼，塔崩难逆

18、性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯有机磷酸酯类类（organophosphat）胃肠道（口服）胃肠道（口服）呼吸道（吸入）呼吸道（吸入）皮肤吸收皮肤吸收 粘膜吸收粘膜吸收中毒途径有机磷农药中毒机制有机磷农药中毒机制 急性中毒急性中毒（胆碱能危象，（胆碱能危象，acut cholinergic crisis）胆碱能神经突触胆碱能神经突触（M样作用）样作用）胆碱能神经肌肉接头胆碱能神经肌肉接头（N样作用）样作用）中枢神经系统中枢神经系统 慢性中毒慢性中毒 神经衰弱综合征神经衰弱综合征 腹胀、多汗腹胀、多汗中毒表现 M 样作用：样作用：眼，腺体，支气管，心血管，胃肠道，泌尿道眼，腺体，支气

19、管，心血管，胃肠道，泌尿道 N样作用：样作用：激动激动N1胆碱受体胆碱受体 副交感神经兴奋副交感神经兴奋 交感神经兴奋交感神经兴奋 激动激动N2胆碱受体胆碱受体 骨骼肌收缩骨骼肌收缩 中枢作用中枢作用 大脑大脑M受体较丰富，脊髓以受体较丰富，脊髓以N受体为主受体为主中毒表现1 M1 M样作用样作用眼：眼：瞳孔缩小瞳孔缩小腺体：腺体：分泌增加分泌增加流涎，出汗流涎，出汗呼吸系统：呼吸系统：支气管平滑肌收缩支气管平滑肌收缩 腺体分泌增加腺体分泌增加消化系统：消化系统：胃肠道平滑肌收缩胃肠道平滑肌收缩 恶心，呕吐，恶心，呕吐，腹痛，腹泻腹痛，腹泻泌尿系统：泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩膀胱逼尿肌收缩 小便

20、失禁小便失禁心血管系统：心血管系统：心率减慢，血压下降心率减慢，血压下降中毒表现呼吸困难，肺水肿呼吸困难，肺水肿2 N2 N样作用样作用 N1N1受体受体 +N2+N2受体受体+眼，腺体，眼，腺体，心血管心血管 骨骼肌收缩骨骼肌收缩 胃肠道，膀胱胃肠道，膀胱 心率增加心率增加 同同M M样作用样作用 血压增高血压增高 肌束颤动肌束颤动3 3 中枢症状中枢症状Ach Ach 兴奋兴奋M1M1受体受体 兴奋兴奋 兴奋兴奋M2M2受体受体 抑制抑制 先兴奋后抑制先兴奋后抑制 兴奋兴奋N N受体受体 兴奋兴奋 呼吸中枢抑制呼吸中枢抑制 循环中枢抑制循环中枢抑制中毒诊断及防治 诊断：临床体征；测红诊断：

21、临床体征；测红C及血浆及血浆AChE活性活性 预防：宣传教育，劳动保护，药品管理预防：宣传教育，劳动保护，药品管理 急性中毒的治疗急性中毒的治疗1)1)迅速消除毒物以免继续吸收（敌百虫）迅速消除毒物以免继续吸收（敌百虫）2)2)尽快使用解毒药物尽快使用解毒药物阿托品阿托品AChE复活剂复活剂缺点缺点 不能阻断不能阻断N2受体，对肌束颤动无效受体，对肌束颤动无效 拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制作用较差拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制作用较差 不能复活不能复活AChE用法用法 较大剂量，直至较大剂量，直至M症状消失或出现阿托品轻度中毒症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。症状（阿托品化）。M受体阻断

22、药受体阻断药 阿托品阿托品解毒机制解毒机制 是一类具有肟类结构（是一类具有肟类结构（=NOH)的化合物，能使被的化合物，能使被有机磷酯类抑制的有机磷酯类抑制的AChE恢复活性恢复活性 与磷酰化与磷酰化AChE生成磷酰化氯解磷定生成磷酰化氯解磷定 与体内游离有机磷酸酯类直接结合成磷酰化氯解磷定与体内游离有机磷酸酯类直接结合成磷酰化氯解磷定 对体内积聚的对体内积聚的Ach无直接作用无直接作用 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药氯解磷定氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)碘解磷定碘解磷定(pralidoxime iodide,派姆派姆,PAM)溶液稳定，使用方便，可溶液稳定，

23、使用方便，可i.m.或或i.v.，不良反应小，不良反应小解毒疗效解毒疗效 对骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束颤动对骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束颤动 对植物神经系统功能恢复较差对植物神经系统功能恢复较差 对中枢神经系统症状有一定改善作用对中枢神经系统症状有一定改善作用,促使中毒促使中毒的昏迷病人恢复意识的昏迷病人恢复意识 氯解磷定氯解磷定 (PAMCl)w溶解度小，溶液不稳定，只能静注溶解度小，溶液不稳定，只能静注w不良反应多不良反应多 对不同有机磷酸酯类中毒的疗效对不同有机磷酸酯类中毒的疗效 w疗效较好疗效较好 内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒w疗效稍差疗效稍差 敌百虫，敌敌畏中毒敌百虫，敌敌畏中毒w无效无效 乐果中毒乐果中毒 碘解磷定碘解磷定 (PAM)解毒药物应用原则 联合用药联合用药 尽早用药尽早用药 足量用药足量用药 重复用药重复用药