临床药理学第十二章-时间药理学与合理用药课件.ppt

1、第一页，共二十二页。临床药理学领域的开展多以临床药动学临床药理学领域的开展多以临床药动学理论为根据设计给药方案理论为根据设计给药方案(fng n)，一般基，一般基于如下观点：于如下观点：药物的动态恒定药物的动态恒定 机体的反响性恒定机体的反响性恒定 但是药物动态和机体对药物的反响性往但是药物动态和机体对药物的反响性往往受机体节律性影响。往受机体节律性影响。第二页，共二十二页。时间药理学是研究药物与生物周期相互(xingh)关系的一门学科。人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至某些细微的形态结构，随着时间推移都可能呈现某种有规律性的反复改变，这就是生物周期性(bioperiodicity)，或生物节

2、律biorhythm)。第三页，共二十二页。生物生物(shngw)节律节律biorhythm)生物周期性生物周期性(bioperiodicity)日周期日周期(近日节律性近日节律性;昼夜节律昼夜节律circadian rhythm)年周期年周期(近年节律性近年节律性 circannual rhythm)药物动态和机体对药物反响受机体节律药物动态和机体对药物反响受机体节律性性(生物钟生物钟)影响，按昼夜节律设计影响，按昼夜节律设计(shj)药药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反物治疗方案，可提高疗效，减少不良反响响第四页，共二十二页。第五页，共二十二页。第六页，共二十二页。一、机体一、机体(jt

3、)节律性对药动学的影响节律性对药动学的影响一机体节律性对药物一机体节律性对药物(yow)吸收的影响吸收的影响 早晚早晚po,iv茶碱茶碱100mg的差异的差异9:0021:00poivpoivTmax 短相同长相同Cmax 高相同低相同AUC相同相同相同相同第七页，共二十二页。二机体昼夜节律对药物二机体昼夜节律对药物(yow)分布的影响分布的影响 血浆中蛋白的昼夜节律性血浆中蛋白的昼夜节律性 健康人一次口服地西泮安定健康人一次口服地西泮安定 Cmax高高Tmax短短9:00与与21:00比比)；T1/2及及AUC0-不变不变 绝食绝食po：结果相同：结果相同 绝食绝食iv：结果根本相同：结果根

4、本相同 测定蛋白结合率测定蛋白结合率 结果：早晨结果：早晨(zo chen)用安定的用安定的CNS镇静作用强镇静作用强 第八页，共二十二页。三机体节律性对药物三机体节律性对药物(yow)代谢的影响代谢的影响 药酶的昼夜节律性药酶的昼夜节律性 po环己巴比妥环己巴比妥(依维本依维本)明期睡眠最长明期睡眠最长(酶活性最低酶活性最低);暗期暗期(酶活性最高酶活性最高)最短最短持续静脉注射持续静脉注射(jn mi zh sh)5Fu白消安，血药白消安，血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜节律性有关。的昼夜节律性有关。第九页，共二十二页。四机

5、体昼夜节律性对药物排泄四机体昼夜节律性对药物排泄(pixi)的影响的影响尿尿pH的昼夜节律：的昼夜节律：庆大霉素庆大霉素99尿排泄尿排泄(pixi)，0时给药时给药CL低，低，T1/2长，长，AUC0-大大 第十页，共二十二页。五机体节律对反复五机体节律对反复(fnf)给药药物动态影响给药药物动态影响 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高提高(t go)药物治疗的有效性和平安性药物治疗的有效性和平安性 如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等第十一页，共二十二页。二二、机体节律、机体节律(jil)对药效学的影响对药效学的影响*晚

6、间服降血脂药降低血清晚间服降血脂药降低血清(xuqng)胆固醇作用强：胆固醇作用强：LDL摄取、胆固醇夜间合成增加摄取、胆固醇夜间合成增加 例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A复原酶复原酶HNGCoA复原酶抑制剂，抑制肝脏合成胆复原酶抑制剂，抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝脏脏LDL受体活性，促进受体活性，促进LDL胆固醇代谢，使血胆固醇代谢，使血清清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。第十二页，共二十二页。支气管哮喘患者，晚饭支气管哮喘患者，晚饭(wnfn)后

7、服用茶碱缓释制剂后服用茶碱缓释制剂 如如20:00 po 800mg比比370mgBid效果更明显效果更明显 支气管哮喘患者支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、血中肾上腺素浓度、cAMP浓度浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。黎明保持在一定水平。第十三页，共二十二页。三、药物三、药物(yow)毒性的昼夜节律毒性的昼夜节律 茶碱对小鼠毒性茶碱对小鼠毒性(d xn)：1216:00最大最大 Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时

8、最大晨时最大 普萘洛尔小鼠普萘洛尔小鼠ip LD50在在11:00的数值与的数值与文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。第十四页，共二十二页。用药用药(yn yo)时间与时间与LD50药药 物物 04:00 08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 苦参总碱苦参总碱 156 100 131 130 153 179 洋地黄毒甙洋地黄毒甙 142 137 188 149 125 100 氢化可的松氢化可的松 109 100 107 112 114 106 戊巴比妥钠戊巴比妥钠 120 115 113 110 100 114 第十五页，共二十二页。

9、四、时间四、时间(shjin)药理学的实际应用药理学的实际应用一心血管药物一心血管药物(yow)药药物物 剂剂量量(mg)药药效效明明显显 药药效效 硝硝苯苯地地平平 80 0612:00 改改善善心心肌肌缺缺血血 ECG 阿阿司司匹匹林林 325 隔隔日日口口服服 0609:00 心心梗梗发发作作 拉拉贝贝洛洛尔尔 200 06:00 B Bp p 平平稳稳 硝硝苯苯地地平平 2060 B Bp p好好 特特布布他他林林 5；10 早早 5mg 晚晚 10 mg 平平稳稳控控制制哮哮喘喘 沙沙丁丁胺胺醇醇缓缓释释片片 16；睡睡前前服服 06:00 控控制制哮哮喘喘 茶茶碱碱(吸吸收收昼昼快

10、快夜夜慢慢)8时时 250 mg缓缓释释；20 时时 500 mg 24 小小时时平平稳稳 第十六页，共二十二页。二糖皮质激素和胰岛素二糖皮质激素和胰岛素1.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素早晨早晨78时时(血激素自然峰值血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少与放影响少与34次次/日用药比日用药比长期长期34次次d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。状态。粘液水肿粘液水肿(shuzhng)无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反响不无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反响不明显明显肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松

11、、肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节和生长激素的昼夜节律律第十七页，共二十二页。2.胰岛素胰岛素糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律夜节律(非糖尿病人无此节律非糖尿病人无此节律)胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强较胰岛素早晨所增强(zngqing)者更大者更大用胰岛素用胰岛素“控制住血糖后控制住血糖后45d昼夜节

12、律恢复正常。以昼夜节律恢复正常。以“节律正常节律正常(euchronism)作为作为“控制住的指标。控制住的指标。第十八页，共二十二页。三抗肿瘤药物三抗肿瘤药物(yow)不同类型的肿瘤对化学药物不同类型的肿瘤对化学药物(yow)有特定有特定的时间敏感性的时间敏感性肿肿瘤瘤 药药物物 给给药药 存存活活率率（vs 对对照照组组）12:00 长长 6080%艾艾氏氏 腹腹水水瘤瘤 阿阿霉霉素素 Qd,4-10 d 0:00 短短 20%L1210 Ara-C 40mg(7.5,15,30,67.5mg)Q3h,7d 9:30 高高 60%第十九页，共二十二页。5FU 1g/m2/d,9AM 5PM

13、静脉静脉(jngmi)泵恒速滴注泵恒速滴注 第二十页，共二十二页。5FU 1g/m2/d,9AM 5PM静脉静脉(jngmi)泵恒速滴注泵恒速滴注 第二十一页，共二十二页。内容(nirng)总结第十二章 时间药理学与临床合理用药。临床药理学领域的开展多以临床药动学理论为根据设计给药方案，一般基于如下观点：。用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案。早晨78时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少与34次/日用药比。粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反响不明显。糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹(kngf)血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)。三抗肿瘤药物第二十二页，共二十二页。