临床疗效与疾病预后的研究课件.ppt

1、2023-1-11临床疗效与疾病预后的临床疗效与疾病预后的研究研究一、临床科研设计的特点一、临床科研设计的特点1.1.临床科研与人道主义临床科研与人道主义2.2.临床试验研究应是前瞻性研究临床试验研究应是前瞻性研究3.3.临床研究中应注意发现及控制混杂因素临床研究中应注意发现及控制混杂因素4.4.临床研究中执行者多临床研究中执行者多5.5.临床研究中的依从性临床研究中的依从性6.6.标准化的处理措施不易保证标准化的处理措施不易保证7.7.临床科研的多中心、多层次临床科研的多中心、多层次1/11/2023二、临床科研设计的重要组成部分二、临床科研设计的重要组成部分 临床科研的重要组成部分是由三临

2、床科研的重要组成部分是由三方面因素构成的，即方面因素构成的，即:研究指标（效应及观察指标）研究指标（效应及观察指标）研究因素研究因素研究对象研究对象1/11/2023 研究因素一般多指是由外界强加给研究研究因素一般多指是由外界强加给研究对象的，或者说研究因素就是指研究者所感对象的，或者说研究因素就是指研究者所感兴趣的那些可能与疾病的发生、治疗、预后兴趣的那些可能与疾病的发生、治疗、预后及预防有关的因素。如：生物性的、化学性及预防有关的因素。如：生物性的、化学性的、物理性的及社会心理性的等。的、物理性的及社会心理性的等。1.1.研究因素的性质研究因素的性质1/11/20234.4.研究因素实施方

3、法的研究因素实施方法的具体化标准化具体化标准化3.3.研究因素的强度研究因素的强度2.2.单因素、多因素及不同水平单因素、多因素及不同水平1/11/2023 临床科研的研究对象是临床科研的研究对象是病人，为保证临床科研能病人，为保证临床科研能够获得有价值的科学结果，够获得有价值的科学结果，在研究设计时，我们必须在研究设计时，我们必须制定统一的诊断标准，同制定统一的诊断标准，同时还应严格地规定研究的时还应严格地规定研究的纳入标准和排除标准。纳入标准和排除标准。1/11/2023 临床科研中的第三个组成部分是研究因临床科研中的第三个组成部分是研究因素在研究对象身上表现出来的效应。研究人素在研究对象

4、身上表现出来的效应。研究人员运用具体指标来观察、测量各种效应。可员运用具体指标来观察、测量各种效应。可以说后者只有通过恰当的指标才能表达出来。以说后者只有通过恰当的指标才能表达出来。所以，在临床科研设计时，应当高度重视选所以，在临床科研设计时，应当高度重视选择合理的观察指标。择合理的观察指标。1/11/20231 1、选择指标应注意的条件、选择指标应注意的条件指标的关联性指标的关联性指标的客观性指标的客观性指标的准确性和精确性（真实性和可靠性）指标的准确性和精确性（真实性和可靠性）指标的灵敏性指标的灵敏性指标的特异性指标的特异性1/11/20232 2、指标的分类、指标的分类计数指标计数指标

5、是指将研究对象产生的效应按某种属性或类别分是指将研究对象产生的效应按某种属性或类别分组的指标，如那些能以组的指标，如那些能以“是是”或或“否否”回答的，并计回答的，并计算算“是是”或或“否否”反应各多少例的指标均称为计数指反应各多少例的指标均称为计数指标。标。计量指标计量指标 是指那些能在研究对象身上测量出不同程度效应是指那些能在研究对象身上测量出不同程度效应的指标，如身长、体重、脉搏、血压等。的指标，如身长、体重、脉搏、血压等。1/11/2023等级资料或半计量资料等级资料或半计量资料 是指介于计数资料和计量资料之间是指介于计数资料和计量资料之间的一种资料，如治疗观察使用的治愈、的一种资料，

6、如治疗观察使用的治愈、显效、好转、无效；检验中表示某些反显效、好转、无效；检验中表示某些反应使用的应使用的“、+、+、+”+”等指标属于这类指标。这类指标按其属等指标属于这类指标。这类指标按其属性是计数，但具有连续性和等级性质。性是计数，但具有连续性和等级性质。1/11/20233.3.指标的数目指标的数目 在一项临床研究中采用的指标数目没有在一项临床研究中采用的指标数目没有具体地规定，需据研究的目的而定。由于人具体地规定，需据研究的目的而定。由于人是一个复杂的有机体，效应的表现可能是多是一个复杂的有机体，效应的表现可能是多方面的，因而观察的指标也可以有多种。但方面的，因而观察的指标也可以有多

7、种。但并不是说越多越好，重要的是要采用能反映并不是说越多越好，重要的是要采用能反映效应本质的指标。效应本质的指标。1/11/20234 4、增强主观指标客观性的方法、增强主观指标客观性的方法 在研究中，将入选的研究对象按着随机在研究中，将入选的研究对象按着随机化的原则进行分组，并采用盲法进行观察等化的原则进行分组，并采用盲法进行观察等措施都是为了消除研究对象心理因素和观察措施都是为了消除研究对象心理因素和观察人员主观因素的影响，增强主观指标客观性人员主观因素的影响，增强主观指标客观性的方法。的方法。1/11/20235.5.规定指标观察的常规规定指标观察的常规 在临床科研设计中，除了能够保证在

8、临床科研设计中，除了能够保证选择较敏感和客观正确的指标外，还应选择较敏感和客观正确的指标外，还应对所选的指标规定出正确的观察方法、对所选的指标规定出正确的观察方法、观察标准、观察时间、观察间隔、观察观察标准、观察时间、观察间隔、观察次数、观察期限以及记录方法并制定记次数、观察期限以及记录方法并制定记录表格等。录表格等。1/11/2023三、临床科研设计的三项原则三、临床科研设计的三项原则 随机、对照、盲法随机、对照、盲法是临床科研设计是临床科研设计的三项基本原则的三项基本原则:（一）对照的原则（一）对照的原则（二）随机化分组原则（二）随机化分组原则（三）盲法原则（三）盲法原则1/11/2023

9、 任何科学研究都必须通过对比才能任何科学研究都必须通过对比才能鉴别研究因素与非研究因素的差别，才鉴别研究因素与非研究因素的差别，才能消除和减少研究的误差，得出可靠的能消除和减少研究的误差，得出可靠的研究结果和结论。研究结果和结论。1.1.设置对照的意义设置对照的意义1/11/2023同期随机对照同期随机对照两组应有统一的诊断标准；两组应有统一的诊断标准；确保纳入的研究对象均有同等机会被分配到试验确保纳入的研究对象均有同等机会被分配到试验组或对照组；组或对照组；试验组和对照组的研究要同步进行；试验组和对照组的研究要同步进行；应设立多中心对照；应设立多中心对照；保持两组组成人员条件的一致性；保持两

10、组组成人员条件的一致性；2.2.对照的类型对照的类型1/11/2023安慰剂对照（空白对照）安慰剂对照（空白对照）安慰剂为不具有真正治疗或致病效应的制安慰剂为不具有真正治疗或致病效应的制剂，此种对照可用来检验某种试验措施的效能。剂，此种对照可用来检验某种试验措施的效能。治疗药物对照治疗药物对照 是指将合格的研究对象分为两组或三组，是指将合格的研究对象分为两组或三组，以比较两种（几种）药物对某种疾病的疗效。以比较两种（几种）药物对某种疾病的疗效。多用于新老药物疗效差别的比较多用于新老药物疗效差别的比较.1/11/2023 研究中除了两组所接受的干预措研究中除了两组所接受的干预措施不同外，其余的条

11、件基本上是一致的，施不同外，其余的条件基本上是一致的，所以，设计此种对照增加了两组的可比所以，设计此种对照增加了两组的可比性，避免了选择性偏倚，使研究结果更性，避免了选择性偏倚，使研究结果更具有说服力。具有说服力。1/11/2023 自身对照自身对照 主要适用于慢性病对症治疗性研究。受试对象自身主要适用于慢性病对症治疗性研究。受试对象自身在试验的前后两个阶段，分别用不同的药物治疗，最后在试验的前后两个阶段，分别用不同的药物治疗，最后对比两种药物的疗效。对比两种药物的疗效。前后两个阶段需有足够的间隔期。前后两个阶段需有足够的间隔期。历史性对照历史性对照 是指将新的干预措施的结果与过去研究的结果作

12、比是指将新的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。显然，历史性对照是非随机分配和非同期的对照。较。显然，历史性对照是非随机分配和非同期的对照。1/11/2023 非随机同期对照非随机同期对照 这种对照是指试验的治疗组和对照组是在同时间、这种对照是指试验的治疗组和对照组是在同时间、同地点选择的，但不是按随机方法分组的，而是由观同地点选择的，但不是按随机方法分组的，而是由观察者主观指定的；或按受试者要求而分组的。它们主察者主观指定的；或按受试者要求而分组的。它们主观认为试验组用的是观认为试验组用的是“好药好药”，愿意在试验组，而不，愿意在试验组，而不愿意在另一组。较易产生选择性偏倚，影响结果的真愿

13、意在另一组。较易产生选择性偏倚，影响结果的真实性。实性。1/11/2023 交叉设计对照交叉设计对照 交叉设计是随机对照设计的一个特殊例子。整个交叉设计是随机对照设计的一个特殊例子。整个试验分为两个阶段，即先将研究对象随机分为研究和试验分为两个阶段，即先将研究对象随机分为研究和对照两组。设计的第一阶段研究组接受治疗，对照组对照两组。设计的第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段结束后，两组人员均休息一段时接受安慰剂。此阶段结束后，两组人员均休息一段时间后再进入第二阶段，此时，原先的两组实行对换，间后再进入第二阶段，此时，原先的两组实行对换，使之每位研究对象均兼作研究对象的对照。使之每位

14、研究对象均兼作研究对象的对照。有后遗效应的药物不适合设立此种对照。有后遗效应的药物不适合设立此种对照。1/11/2023潜在对照潜在对照 是指某些临床科研设计也可以没有对照。因为是指某些临床科研设计也可以没有对照。因为以往的临床经验就足以说明疗效问题。以往的临床经验就足以说明疗效问题。在下列两种情况下，可不必强调设立对照在下列两种情况下，可不必强调设立对照 当某一种预后极差的疾病，目前尚无有效的治疗当某一种预后极差的疾病，目前尚无有效的治疗措施，病死率高者；措施，病死率高者；经临床应用，确已证明具有强大效力的药物。经临床应用，确已证明具有强大效力的药物。1/11/2023霍桑效应霍桑效应 是指

15、患者成为研究中受到注意的目标，是指患者成为研究中受到注意的目标，因而改变了他们行为的一种倾向，这些改因而改变了他们行为的一种倾向，这些改变与他们正在接受的干预措施无关。这种变与他们正在接受的干预措施无关。这种行为的全部原因是什么还不清楚。但是，行为的全部原因是什么还不清楚。但是，如果能像治疗组一样关心对照组病人，那如果能像治疗组一样关心对照组病人，那么霍桑效应在比较中就能予以抵消。么霍桑效应在比较中就能予以抵消。1/11/2023 随机化的目的是将研究对象随机分配随机化的目的是将研究对象随机分配到研究组和对照组。以便两组具有相似的到研究组和对照组。以便两组具有相似的临床特征和预后因素，即两组具

16、备充分的临床特征和预后因素，即两组具备充分的可比性。实施这一原则的基本要求是每一可比性。实施这一原则的基本要求是每一研究对象均有相同的机会（概率）被分配研究对象均有相同的机会（概率）被分配到研究组和对照组。到研究组和对照组。1/11/2023常用的几种随机化方法：常用的几种随机化方法：1.1.简单随机化法简单随机化法2.2.区组随机化法区组随机化法3.3.分层随机化法分层随机化法4.4.比例随机化法比例随机化法1/11/2023 研究结果有良好的可比性，特别是采用分层随研究结果有良好的可比性，特别是采用分层随机分配，可保持组间重要临床特点研究基线的平机分配，可保持组间重要临床特点研究基线的平衡

17、性，使研究结果具有良好可比性。衡性，使研究结果具有良好可比性。随机分配加盲法分析，其结论将更客观。随机分配加盲法分析，其结论将更客观。随机分配法可防止偏倚的干扰和人为的主观干随机分配法可防止偏倚的干扰和人为的主观干预，能有效避免选择性偏倚，从样本分配的基本预，能有效避免选择性偏倚，从样本分配的基本点上，为研究结果的准确性提供了重要保证。点上，为研究结果的准确性提供了重要保证。优点1/11/2023 研究对象仅限于符合纳入标准的患者，故其研研究对象仅限于符合纳入标准的患者，故其研究结果的代表性受局限；究结果的代表性受局限；该法的应用，在医德上尚有争议，主要是对照该法的应用，在医德上尚有争议，主要

18、是对照组使用安慰剂，以及用随机分配方法做某些病因组使用安慰剂，以及用随机分配方法做某些病因的探讨。前者有可能会延误病情，而后者将会使的探讨。前者有可能会延误病情，而后者将会使可疑病因继续作用人体而致发病，如高浓度氧与可疑病因继续作用人体而致发病，如高浓度氧与晶状体后纤维增生症的病因探讨。晶状体后纤维增生症的病因探讨。缺点缺点1/11/2023 是指在研究中，只有研究者知道具体的分组情是指在研究中，只有研究者知道具体的分组情况，而患者却不知道自己分组情况的一种盲法。况，而患者却不知道自己分组情况的一种盲法。1 1、单盲临床设计、单盲临床设计:是指在临床研究中，研究者和患者都不知道研是指在临床研究

19、中，研究者和患者都不知道研究的分组情况的一种盲法设计方法。究的分组情况的一种盲法设计方法。是指在研究中，不仅试验的研究者和患者不知道是指在研究中，不仅试验的研究者和患者不知道试验的分组情况，资料的分析者也不知道试验的分组情况，资料的分析者也不知道 研究分组研究分组情况的一种盲法设计方法。情况的一种盲法设计方法。2 2、双盲临床设计、双盲临床设计:3 3、三盲临床设计、三盲临床设计:1/11/20233 3）三盲临床试验（）三盲临床试验（triple blindtriple blind）非盲临床试验（非盲临床试验（Open trialOpen trial）（single blindsingle

20、blind）2 2）双盲临床试验（）双盲临床试验（double blinddouble blind）4 4）联合盲法临床试验）联合盲法临床试验1/11/2023 4 4、安慰剂效应、安慰剂效应 临床试验中，大多数研究因素都表现临床试验中，大多数研究因素都表现有两方面的作用，即特异性作用和非特异有两方面的作用，即特异性作用和非特异性作用两种。性作用两种。所谓安慰剂效应是指在研究中，使用所谓安慰剂效应是指在研究中，使用安慰剂的对照组病人也出现了某些临床效安慰剂的对照组病人也出现了某些临床效应，但这种效应不是由它的特异作用所引应，但这种效应不是由它的特异作用所引起。起。1/11/2023四、常用的临

21、床科研设计方案四、常用的临床科研设计方案 在临床上，常用的观察性研究有描述性研究、横在临床上，常用的观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究，其中病例对照断面研究、病例对照研究与队列研究，其中病例对照研究与队列研究，设立对照组进行有比较性研究，论研究与队列研究，设立对照组进行有比较性研究，论证强度比前两个研究高，因此又统称为分析性研究。证强度比前两个研究高，因此又统称为分析性研究。试验研究常用的是临床试验（试验研究常用的是临床试验（clinical trialclinical trial），即），即随机对照试验随机对照试验(randomized controlled tria

22、l(randomized controlled trial，RCT)RCT)、前后对照试验和交叉对照试验。前后对照试验和交叉对照试验。1/11/2023 这些方法广泛应用于临床上疾病的病这些方法广泛应用于临床上疾病的病因、诊断、治疗的研究和预后的观察。病因、诊断、治疗的研究和预后的观察。病因、诊断与预后的研究主要使用观察性研因、诊断与预后的研究主要使用观察性研究；而治疗措施效果的评价则常用临床试究；而治疗措施效果的评价则常用临床试验，尤其是验，尤其是RCTRCT试验。试验。常用的临床科研设计方案常用的临床科研设计方案1/11/2023随机对照试验随机对照试验(randomized contro

23、lled trials(randomized controlled trials，RCT)RCT)概述概述 随机对照试验是指通过随机化分配，把随机对照试验是指通过随机化分配，把试验对象分成试验组与对照组，使非试验因试验对象分成试验组与对照组，使非试验因素在组间尽可能保持均衡，以科学地评价某素在组间尽可能保持均衡，以科学地评价某种措施效果的临床试验种措施效果的临床试验。1/11/2023前瞻性、实验性研究，是检验一种假设最前瞻性、实验性研究，是检验一种假设最有力的方法；有力的方法；试验采用随机对照，增加可比性；试验采用随机对照，增加可比性；有严格的诊断、纳入和排除标准，多采用有严格的诊断、纳入和

24、排除标准，多采用双盲试验，可消除偏倚。双盲试验，可消除偏倚。特点特点1/11/2023缺点缺点 试验是在具有高度选择的病例中进行，删除了试验是在具有高度选择的病例中进行，删除了那些不典型病例等，因此试验内部真实性好，那些不典型病例等，因此试验内部真实性好，但外推受限制，下结论时要小心；但外推受限制，下结论时要小心；由于对照组的病人没有得到应有的治疗，因此由于对照组的病人没有得到应有的治疗，因此具有医德问题；具有医德问题；由于研究设计严格，患者入选前要书写知情同由于研究设计严格，患者入选前要书写知情同意书，入选后病人可以拒绝治疗，因此试验的意书，入选后病人可以拒绝治疗，因此试验的实施具有一定难度

25、。实施具有一定难度。1/11/2023随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式随机分组随机分组合格的研合格的研究对象究对象NRTC|O|O|D（有效）（有效）D（无效）（无效）D（有效）（有效）D（无效）（无效）Ne1/11/2023结果分析结果分析治疗试验结果分析四格表治疗试验结果分析四格表 组别组别 有效有效 无效无效 合计合计 试验组试验组 a b 对照组对照组 合计合计 N1/11/2023研究实例研究实例 比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影响。危患者心血管事件发生率和死亡率的影响。试验名称：试验名称：以降低高血压

26、发病率与死亡率为目标的治疗以降低高血压发病率与死亡率为目标的治疗方案的比较。方案的比较。研究病种：研究病种：伴心血管危险因素的高血压伴心血管危险因素的高血压研究目标：研究目标：1/11/2023 试验设计：试验设计：前瞻、随机、双盲的大型临床试验前瞻、随机、双盲的大型临床试验共入选共入选63216321名合格病例名合格病例年龄在年龄在50-8050-80岁，血压岁，血压150/95mmHg,150/95mmHg,或平均收缩压或平均收缩压160 mmHg;160 mmHg;至至少有少有1 1项心血管危险因素项心血管危险因素(高胆固醇血症、吸烟、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等糖尿病和左室肥

27、厚等););患者排除标准患者排除标准:恶性高恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近素依赖型糖尿病和最近1 1年内有心脑血管事件病史。年内有心脑血管事件病史。1/11/2023 1996-2000 1996-2000年。年。两组患者分别给予拜新同两组患者分别给予拜新同30mg/d(N=3157)30mg/d(N=3157)和复方嘧啶嗪（含双和复方嘧啶嗪（含双氢克尿噻氢克尿噻25mg25mg及咪吡嗪及咪吡嗪2.5mg2.5mg），每天），每天1 1次；次；若若幅度小于幅度小于20/10mmHg20/10mmHg或血压高于或血压

28、高于140/90mmHg140/90mmHg则增加药物则增加药物或剂量。分或剂量。分4 4步调整药物剂量；步调整药物剂量；若经上述措施后病人血压仍在若经上述措施后病人血压仍在160/90mmHg160/90mmHg以上，则退出治疗；以上，则退出治疗；主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。死亡。分别在服药后分别在服药后1 1、6 6、个月和以后每、个月和以后每6 6个月个月1 1次随访。次随访。（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事件等）（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事件等）1/11/2023 试验结论：试

29、验结论：拜新同治疗伴有各种心血管危险因素的高拜新同治疗伴有各种心血管危险因素的高血压患者，均可长期严格控制血压；单药降压血压患者，均可长期严格控制血压；单药降压有效率高达有效率高达73.3%73.3%，有更好的药物经济学利益；，有更好的药物经济学利益；可使高血压患者心脑血管事件的发生率降低可使高血压患者心脑血管事件的发生率降低50%50%；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保护肾功能。响血糖和学脂的代谢；保护肾功能。1/11/2023注意事项注意事项1 1、试验组与对照组执行观察的同步性、试验组与对照组执行观察的同步性2 2、试验观察指标与判断标准的同一性、试验观察指标与判断标准的同一性3 3、试验期限的一致性、试验期限的一致性4 4、试验期间的确定要合适、试验期间的确定要合适1/11/2023