不宁腿综合症发病机制和临床特点课件.ppt
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1、定义 不安腿综合征(RLS)是一种常见的、可治疗的神经系统运动-感觉疾病。临床特征是患者渴望动腿,伴有难以忍受的不舒服感觉;安静或休息状态下,症状出现或加重;活动时部分或完全缓解消失;晚上和夜间加重。分类不安腿综合征按照病因分两类:1 特发性 RLS:无病因可查,可能与基因遗传相关,如基因缺陷、基因突变,属常染色体显性遗传。第一代亲属至少一人发病在 40%-90%,1/3 为散发病例。现在的研究至少有 5 个基因位点,发现与不安腿综合征相关,即 12q,14q,9p,2q,20p 相关。基因联锁称为 RLS1、RLS2、RLS3、RLS4 和 5。2 继发性 RLS:有病因可循,如妊娠、尿毒
2、症、贫血、肾脏病、甲状腺功能低下、糖尿病、周围神经病病、风湿性关节炎、多发性硬化、视神经脊髓炎等,但是,机制不清。有的如分娩、肾脏移植、或补充铁剂后症状改善,治疗这些原发性疾病后,部分患者症状改善。RLS 可以并存的疾病包括:帕金森病、大舞蹈病、遗传性共济失调、抽动秽语综合征、注意力缺陷/多动综合症、特发性震颤、偏头痛等。三、发病危险因素三、发病危险因素 1 基因:家族史 40.9%-92%;2 年龄:可发生于各个年龄阶段,继发性的以中老年多见;3 性别:女性多见;4 铁离子缺乏:见后;5 妊娠:欧美妊娠患病率在 11%-26.6%,日本是 19.9%;6 相关疾病:肾脏病 6.6%-62%、
3、甲状腺功能低下。四、发病机制四、发病机制(一)与多巴类递质的关系(一)与多巴类递质的关系 1 病理生理现象 确切的发病机制现在并不清楚,但是有一些病理生理现象,可以根据此来推测。如与多巴类递质的关系,补充多巴类药物、使用抑制単胺酶类药物和激活多巴受体的药物可以改善症状,而阻断多巴类受体的药物加重症状;晚间多巴类递质释放减少,活性降低,症状较重,所以体现了昼夜节律性。2 实验室检查证据 正电子扫描发现,在 RLS 患者脑内壳核和尾状核 D2 受体的结合能力下降;18F-多巴在纹状体的摄入量减少;白天检查的结果并不明显,这也体现了昼夜节律性。但是如果多巴胺功能不足与本病的发生有关,还有些不能解释的
4、现象。如 RLS 患者无帕金森病样的运动障碍;补充多量多巴胺时症状加重;尸检证实,黑质内多巴胺细胞无丢失,而在帕金森病的患者,多巴胺细胞是丢失的;故也有学者认为可能是黑质纹状体外的多巴胺系统或非多巴胺系统参与了发病。进来又有新发现:第一,经颅磁刺激提示皮层间抑制作用降低;第二,核磁共振成像(MRI)提示躯体感觉区、运动区、丘脑灰质形态改变;第三,SPET、PET 提示边缘叶和鸦片受体参与发病;第四,fMRI 提示,感觉症状发作时,小脑半球和丘脑活性增强;周期性腿动时,红核、网状激活系统活性增强。(二)与铁离子的关系(二)与铁离子的关系 1960 年 Ekbom 就发现有 25%患者血清铁离子水
5、平低于正常人;1976 年有人报告,43%的患者血清铁离子低;也有人发现患者体内铁储存减少。近年发现的证据还有:虽然血清中的铁离子水平正常,但血清和脑脊液中的铁蛋白和转铁蛋白水平降低;MRI 和经颅超声检查提示,中脑黑质和底节内铁离子减少;尸检组织学染色发现,黑质内神经细胞数量虽无减少,但铁离子含量降低。推测铁在脑内的储存降低,即脑内铁的内环境发生改变,非进入脑内的铁减少。铁是酪氨酸羟化酶的辅酶,参与多巴胺递质的合成。铁的减少,抑制该酶的活性,间接降低了多巴类的功能,如多巴胺合成减少,多巴胺受体表达不足,故患者出现不安腿的表现。(三)与尿毒症和肾病终期的关系(三)与尿毒症和肾病终期的关系 在尿
6、毒症和肾病终期,长期接受透析的患者高达 80%存在不安腿的表现,一般的尿毒症患者,RLS 发生率为 6.6%-62%。肾移植治疗后,症状消失。所以确切机制不清,曾有人怀疑患者可能存在的缺铁、贫血、高磷等与此有关,但随后的研究不能重复相同的结果,未被大家接受。(四)与妊娠的关系(四)与妊娠的关系 在西方妊娠女性中,有 11%-26.6%发生不安腿的症状,日本学者报告为 19.9%。妊娠前存在不安腿症状者,妊娠间症状加重,妊娠后三个月症状最重,分娩后消失。曾有人怀疑,RLS 与妊娠时贫血或缺乏叶酸有关,也有人认为与雌激素、孕激素等水平有关,但均未被证实。(五)帕金森病与不安腿综合征的关系(五)帕金
7、森病与不安腿综合征的关系 帕金森病与不安腿综合征两者似乎有相同的病理生理机制,提示多巴胺功能不足。但是其本质区别很大,比如在帕金森病,患者的铁离子并不缺乏;在不安腿,患者不存在神经系统变性,最终也不会发展成为帕金森病;补充多巴可使不安腿症状加重等。这些都不能完全解释两者完全相同。(六)与周围神经病的关系(六)与周围神经病的关系 不安腿综合征常常见于周围神经病的患者,尤其是糖尿病周围神经病的患者,也有人认为多见于感觉性的周围神经病患者。不安腿综合征的表现多为轻致中度,有活检发现属小纤维变性,但详细机制不清。(七)脊髓的作用(七)脊髓的作用 脊髓的过渡兴奋和或上位神经对脊髓的抑制作用减弱,就是在不
8、安腿综合征的患者可以有这些异常表现。通过 H 反射,检查细胞间传递,证实周期性腿动患者脊髓的抑制作用消失;不安腿患者在睡眠中的脊髓兴奋阈值降低、屈曲反射空间传播扩大。所以,不安腿和周期性腿动的症状有可能原发于脊髓。但是抑制为何降低?是否为多巴胺功能不足所致,或其他递质有关?原因仍不清楚。所以综合一下不安腿综合征的发病机制存在的问题,几乎都存在问号?比如首先基因缺陷这一点得到公认,基因缺陷导致了多巴胺功能不足?这有些是不能解释的。多巴胺功能为什么不足?是因为脑内铁的储存不足?也仍有疑问。多巴胺功能不足导致了多巴胺的功能改变,临床上表现的多巴胺功能不足的表现,但是并不能完全解释,刚才已经提到了,比
9、如帕金森病合并不安腿综合征的一些表现,以及帕金森病是一种变性病,而不安腿综合征并没有体现出最终神经系统变性。是因为脊髓的抑制作用?为什么脊髓的抑制作用减弱?是否跟多巴胺有关?所以现在这些都是存在的问题。五、临床表现五、临床表现 (一)流行病学资料(一)流行病学资料 有资料表明,高加索人平均患病率大概在 10%。女性多见,女比男为 2:1。以前有报告认为有种族区别,如新加坡、印度、日本、土耳其、以色列等的调查资料较低。但并不完全,如韩国的调查资料提示,与欧美无区别,我们小范围的门诊调查患病率高于 18%。发病的年龄分成两种,一种是早发,年龄小于 45 岁,多见于原发性 RLS。可以开始于婴幼儿期
10、,81%患者发病时年龄小于 20 岁。环境因素如饮食等,可能影响发病的早晚。第二种是晚发,年龄大于 45 岁,多见于继发性 RLS,多因为有其它的疾病而发生的。(二)临床特点(二)临床特点 1 难以控制的动腿渴望,常伴有难以描述(说不出来)的、特别不愉快的感觉:比如双腿有“虫蠕动”“虫咬”“扯拽”“酸胀”“疼痛”等。可以波及身体的其他部位,但受影响最早、最重的是腿。且在腿的深部,而非表面。2 活动腿可以使不愉快的症状缓解:活动腿可以使症状改善,持续活动可以长时间改善,但严重的病例缓解不完全,终止活动不愉快感觉再现。3 试图休息时如坐、躺等,腿部不适感觉出现,或加重;与身体姿势无关,而休息状态激
11、发腿部不适。如乘坐汽车、火车、飞机,参加会议、观看演出等,长时间静止均可诱发。集中精力、玩耍游戏可以减轻症状。4 晚上或夜间动腿的愿望加重:症状有明显的昼夜节律,不愉快的高峰期自午夜至凌晨 3 点。重度患者白天也可有不适,但早期表现夜间肯定重于白天。因为昼夜的节律性,引起患者夜间失眠、白天嗜睡、生活质量下降。5 其他。最典型的是刻板的周期性腿动,腿动发作时姆趾伸展,伴踝关节背曲,甚至膝、跨关节屈曲的瞬间运动。间隔 5-90s,持续 0.5-5s,多发生在睡眠的第 1 和第 2 阶段。也可发生在上肢,发生在清醒状态下。睡眠障碍,患者的睡眠障碍既可因腿部的不适症状引起,也可因周期性腿动引起。80%
12、不安腿综合征的患者抱怨睡眠障碍。因睡眠不足,有的患者发生情绪的改变,如存在焦虑,大概 8%-23%);抑郁,大概 17%-27%;还包括记忆力降低,工作效率降低。患者的生活质量下降,容易被激惹。在不安腿综合征的临床表现也可以呈现多样性,出现单侧肢体不安表现。但是最早的这些症状刚才临床表现已经提到,可以从下面向上发展,慢慢的由下肢、躯干甚至到上肢可以出现,但是也可以倒回来,从上肢开始向下发展。还有人从腰骶部、背部开始不安腿的表现。(三)老年人不安腿综合征(三)老年人不安腿综合征 老年人不安腿综合征的特点是平均发病率较高。原因有两方面,一是有家族性,少年发病,但不认识,年老加重寻求治疗就医;二是多
13、共存于神经系统变性疾病,如帕金森病、脊髓小脑变性等,以及继发于其他疾病,如肾脏病、糖尿病等。因患者多伴有认知障碍,诊断需借鉴家族提供资料,多伴有睡眠障碍,需要综合治疗。(四)儿童不安腿综合征(四)儿童不安腿综合征 家族性 RLS,40%患者在 20 岁前发病。一组 866 例 2-12 岁儿童调查资料显示,18%为可疑的不安腿患者。主诉可能是夜间“腿痒”、“蜘蛛样爬”、“腿想跑”等,睡眠中可以见到周期性腿动。诊断可以借助家族史。(五)共患病不安腿综合征(五)共患病不安腿综合征 帕金森病,遗传性共济失调,类风湿性关节炎等,都可发生 RLS,患者除相关疾病的表现外,还可以有不安腿的表现。(六)继发
14、性不安腿综合征(六)继发性不安腿综合征 继发性不安腿综合征其临床特征依据原发病不同,表现有区别,除不安腿的症状外,主要是原发病的症状。比如,妊娠,贫血,尿毒症患者的透析治疗等。一、原发性不安腿综合征的非药物一、原发性不安腿综合征的非药物治疗治疗 1适应证:轻、中度和间断发作的患者。2目的:延缓药物治疗时间,提高生活质量。3.日常生活注意事项:(1)培养好良好的睡眠习惯;(2)巧妙的安排自己的生活和工作;(3)保持良好的心态;(4)生活中避免接触某些药物或刺激性物质;(5)采取适当的物理疗法。不安腿综合征患者可以通过上述五方面的非药物治疗改善自己的生活质量。培养良好的睡眠和生活习惯:1.保持平常
15、心,不急、不躁,规律锻炼身体。2.培养良好的睡眠卫生习惯,避免睡前兴奋,调整睡眠时间。3.避免疲劳,加重症状。4.温水浴、(热、冷水)足浴、腿部按摩等,有助于减轻不愉快感受。5.晚间适量节食,避免饱胀感。6.避免接触的药物和饮料。(1)多巴受体阻滞剂,如部分抗精神病药物、止吐药等;(2)抗抑郁药物,如5-羟色胺递质回吸收抑制剂,三环类药物等;(3)抗组织胺类药物,如苯塞定等;(4)避免兴奋性物质,咖啡、可乐、酒精等。二、药物治疗二、药物治疗 药物治疗的适应证是中、重度患者;每月发作次数超过15次;影响工作、生活;产生其他如焦虑、抑郁等并发症者,考虑用药治疗。用药的目的是减轻腿部不适症状,减少周
16、期性腿动发作、动醒,提高睡眠质量。(一)多巴类药物(一)多巴类药物 中度不安腿综合征的患者最好首选多巴类的药物,目前常用的药物有一下几种:1多巴丝肼(美多巴):每片250mg,每天服用半片125 mg/d),或1/4(62.5 mg/d),睡前服用。2息宁(控释片):每天1片,睡前服用。3左旋多巴:国外平均363mg/d,未普及使用。是最早用于治疗帕金森病的药物,但现在很少应用。国外平均每天服用363mg就可以收到效果,而国内尤其是一般医院可能没有这些药。最常用的是选用前两种药物,多巴丝肼和息宁任选一种服用,也可以联合用药。服药注意事项:1蛋白质类食物影响药物吸收,服用前2小时内,应该限制牛奶
17、、豆制品、海鲜、牛羊肉等食物的摄入量。2一般选择在睡前1小时服药,重症患者3-4小时后,可以重复服药1次。3剂量大、服用时间长,可以引起症状加重,所以,治疗不能追求“完美”,不要靠用药完全把不安腿的症状消除,或者完全改善睡眠。4药物不良反应包括头昏、恶心、口干等,药物要小剂量开始,缓慢滴定增加,以免加重症状。(二)多巴类拟化剂(受体激动剂)(二)多巴类拟化剂(受体激动剂)这一类药是重度不安腿综合征患者的首选药物,可分为以下几类:1非麦角类拟化剂 (1)罗皮尼罗(ropinirole):每天0.25-4 mg,平均2 mg/d。通过D2、D3受体发挥作用,此外,可以降低泌乳素、血压,还会引起恶心
18、、嗜睡、乏力等不良反应。所以刚开始病人可能会有这些不适,慢慢会耐受,如果不能耐受要考虑换药。一般用药方式是睡前2小时服用,也就是顿服一次,1.5小时达血中峰值,半衰期6小时。这是美国FDA批准的少数治疗RLS药物。(2)普拉克索:也是美国FDA批准的RLS用药。作用于D2、D3受体,可以降低泌乳素、引起低血压。血中浓度1-3小时达高峰,半衰期10小时。由此可以看出,这个药可能优于罗皮尼罗。它的平均有效剂量每天在0.25mg-1mg,也有人认为每天0.18-0.7mg就能取得良好的效果。使用此药适宜从小剂量滴定开始,注意嗜睡等不良反应。(3)罗替戈汀:此药是贴剂,是外用药。它是D3、D2、D1受
19、体激动剂,长效。不良反应包括恶心,嗜睡,疲劳,水钠潴留,头昏,症状增益。如果患者服用镇静、催眠、抗抑郁、抗抽搐、抗焦虑、抗精神病等药物,慎用此药,药效叠加可能得到相反的结果,副作用也会叠加。2麦角类多巴拟化剂 主要不良反应是心脏瓣膜和肺的纤维化,需要监测,不做一线用药。(1)溴隐亭:每天7.5mg,可以改善RLS和周期性腿动(PLM)的症状,现已少用。它是D1、D2受体激动,部分5-羟色胺受体激动,轻微肾上腺素能作用。可以降低血清泌乳素、降低血压,引起恶心。(2)培高利特:每天0.25-0.75 mg,有统计每天0.159mg就可以完全缓解RLS症状。它作用于多巴的D1、D2受体,非多巴受体和
20、激活5-羟色胺受体,可致瓣膜纤维化。口服吸收快,1-2小时血中达高峰,半衰期24小时。睡前1小时服用可。不良反应包括恶心、呕吐、头昏、鼻炎、无力。(3)卡麦角林:每天0.5-3mg,平均每天2mg,这个药通过对照试验证明疗效优于多巴类制剂,无症状加重现象,可以用于白天的RLS。一般睡前2-3小时服用,半衰期比较长65小时。主要不良反应是恶心、便秘、头痛,有心脏瓣膜病、肺纤维化等患者,应禁用,以免加重病情。(4)双氢麦角汀:小剂量开始,最大剂量每天60mg。(5)麦角乙脲:每天3-6mg,用于轻度的RLS,有5-羟色胺受体阻滞剂的作用。与双氢麦角汀两者均可改善RLS症状,均有恶心、呕吐等消化道不
21、良反应,临床应用少。3单胺氧化酶抑制剂 (1)司来吉兰:单胺氧化酶B类抑制剂,曾有人报告可以缓解周期性腿动的症状,可以尝试伴有记忆障碍的患者,伴有帕金森病、遗传性共济失调等患者。本身有干扰睡眠作用,有其他药物时,不选该药。每天5mg-10mg。不良反应包括恶心、呕吐、头昏等。(三)镇痛类(三)镇痛类 所有的镇痛类药物都是通过3种受体起作用,MU、kappa、delta,主要是第一个。这类药物降低环一磷腺苷的形成,引起囊泡内钙离子的释放减少,增加去极化细胞的钾离子。这些受体主要分布在皮质下、脊髓后根神经节和下丘脑。主要不良反应是便秘和呼吸抑制等。1羟考酮:滴定使用,小剂量开始,一般开始剂量是每天
22、2.5mg,最大剂量每天25mg,平均剂量每天15.9mg。主要改善患者感觉不适、主观上腿动,还可以改善睡眠、减少周期性腿动。2美沙酮:每天7.7-15.5 mg。因为有成瘾性,适用于对多巴类或拟多巴类药物无效的重症患者。另外因此药有潜在呼吸抑制,合并呼吸系统疾病患者应谨慎使用,尤其是不安腿症的和一些肥胖的患者,往往合并有睡眠呼吸暂停综合征,更应该慎重用美沙酮,以免引起不良后果。3曲马多:剂量范围是每天50-150mg,平均是每天100mg,长时间使用,会出现类似多巴类的加重现象。要注意的是,这类药可以引起头昏,恶心,呕吐,尿潴溜、便秘。(四)镇静、催眠类(四)镇静、催眠类 这类药物主要是通过
23、结合GABA受体上的alpha亚单位,打开具有超极化的氯通道,发挥抑制作用,能够降低警觉,产生镇静,钝化刺激。1地西泮类 氯硝西泮:每天0.5-1mg,睡前半小时服用,部分患者可改善症状。但不良反应较大,因半衰期长,白天嗜睡,平衡障碍,反应迟钝,成瘾、依赖。2地西泮受体拟化剂 作用于GABA受体的亚单位,对睡眠的结构影响不大,半衰期2小时。唑皮坦:固定剂量10mg,可以使患者快速入睡,改善睡眠,减少周期性腿动。有一组8例患者,服用后5天,RLS症状完全缓解。这只是一个个别报告,长期的疗效还不太了解。(五)抗抽搐药物(五)抗抽搐药物 1加巴喷叮:剂量从每天600mg开始,最大剂量每天2000mg
24、,平均800-1855mg,有人试验结果是1200mg。给药方式可以顿服,也可以分次给药,最好是睡前给药,半衰期6-7小时。无症状加重现象,可以联合其他药物。不良反应包括嗜睡、成瘾等。2卡马西平:通过抑制钠离子的转运,降低神经元的重复放电,经肝酶C450系代谢,与多种药物有交叉干扰,长期使用,需注意调整剂量。不良反应包括皮疹、渗出性红斑、血细胞减少、肝功异常等。用药剂量是每天200mg,每日2次。3妥肽:这个药干扰体内代谢,可以引起酸中毒,如果有其他药物,不推荐使用妥肽。4丙戊酸钠:每天600mg,睡前顿服。有实验证明,上述两种药物在改善RLS的腿动和睡眠方面的疗效优于多巴类药物。但是不良反应
25、有转氨酶升高、血小板计数降低、凝血时间延长等。(六)其他(六)其他 1N甲基D天门冬氨酸拮抗剂-金刚烷胺:此药注意作用时间长,肾功能不全减少排出,影响睡眠,增加中枢神经不良反应。2可乐定-降压药物:主要不良反应是口干燥、镇静、头痛。3矿物质和维生素:口服或静脉使用铁剂在贫血和终末肾病患者可用,叶酸、镁等可以使用。4氢化考的松:50mg晚上静点,机理此时血中水平最低。但是目前临床上不主张用这个药治疗不安腿综合征。5针灸、中药治疗。另外,有关继发性不安腿综合征给大家一点提示。在儿童和孕妇发生的时候,一般不主张给药。因为在儿童期大部分都是间断性发作,不至于多影响睡眠。对于孕妇,有人认为孕妇分娩以后症
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