基因导向的个体化给药-在医院临床药学中的应用课件.ppt
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- 基因 导向 个体化 医院 临床 药学 中的 应用 课件
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1、青岛大学附属医院青岛大学附属医院药学部药学部 隋忠国隋忠国2016.5.212016.5.21基因导向的个体化给药基因导向的个体化给药在医院临床药学中的应用在医院临床药学中的应用基因导向的个体化给药的发展历程与作用基因导向的个体化给药的发展历程与作用1 1基因导向的个体化给药在我院临床药学中的应用基因导向的个体化给药在我院临床药学中的应用2 2卫计委加强基因测序管理要点卫计委加强基因测序管理要点3 3主要内容主要内容一、一、基因导向的个体化给药的发展历程与作用基因导向的个体化给药的发展历程与作用后基因组后基因组时代开启时代开启孟德尔孟德尔提出遗传因子提出遗传因子18651865沃森、克里克沃森
2、、克里克DNADNA双螺旋结构双螺旋结构19531953美英法德日中美英法德日中人类基因组计划人类基因组计划19901990人类人类99.99%99.99%基因测序完成基因测序完成20062006比较基因组学比较基因组学功能基因组学功能基因组学蛋白质组学蛋白质组学结构基因组学结构基因组学代谢组学代谢组学药物基因组学药物基因组学后基因组时代研究的重要方向后基因组时代研究的重要方向 1997年年6月月,Abbott-Genset(雅培(雅培-基赛)基赛)两大公司共同成立两大公司共同成立世界上第一个基因与制药公司研究药物基因组学世界上第一个基因与制药公司研究药物基因组学,Abbott-Genset
3、Alliance 的诞生的诞生,标志着药物基因组学时代的到来。标志着药物基因组学时代的到来。药物基因组学,又称基因组药物学或基因组药理学,是药理药物基因组学,又称基因组药物学或基因组药理学,是药理学或基因组学的一个分支。它是学或基因组学的一个分支。它是研究基因组或基因变异对药物在人研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生影响的现象及其机制,从而体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生影响的现象及其机制,从而指导新药开发和合理用药的一门新学科。指导新药开发和合理用药的一门新学科。药物基因组学的诞生药物基因组学的诞生u 药物基因组学不是以发现人体基因组基因为主要目的药物基因组学不
4、是以发现人体基因组基因为主要目的u 相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗u 以药物效应及安全性为目标,研究各种基因变异与药效及安全性的以药物效应及安全性为目标,研究各种基因变异与药效及安全性的关系关系7药物基因组学的意义药物基因组学的意义药物基因组学药物基因组学药物转运蛋白药物转运蛋白药物代谢酶药物代谢酶药物作用靶点药物作用靶点基因多态性基因多态性是药物基是药物基因组学的基础和重要因组学的基础和重要研究内容研究内容u 单核苷酸多态性(单核苷酸多态性(SNPSNP)是个人间最小的遗传差异)是个人间最小的遗传差异p90%以上的人类变异是由以上的人类变
5、异是由SNP引起引起p导致人类药物代谢和反应差异的主要原因导致人类药物代谢和反应差异的主要原因p46个染色体组装的。三十亿个碱基对,有超过个染色体组装的。三十亿个碱基对,有超过3百万(每一千中有百万(每一千中有一个)单一碱基对的变化。这称为单核苷酸多态性一个)单一碱基对的变化。这称为单核苷酸多态性SNP10q24.2Chromosome 10CYP2C9 genen9 Exonn55kbn490 AA10q24.2C CGGT TA ASNPCYP2C9*2No enzymatic activityTCysGT突变突变BaiO10BaiO11基础基础遗传多态性遗传多态性药物代谢酶药物代谢酶药物
6、转运体药物转运体药物受体药物受体药物靶标药物靶标内容内容揭示差异的遗传特征揭示差异的遗传特征鉴别基因序列的差异鉴别基因序列的差异研究药物作用的差异研究药物作用的差异研究基因突变与药效研究基因突变与药效及安全性的关系及安全性的关系目的目的改善病人用药改善病人用药提高用药安全性有提高用药安全性有效性效性减少药物不良反应减少药物不良反应基因多态性基因多态性药物作用多样性药物作用多样性个体差异个体差异基因水平基因水平个体化用药个体化用药药物基因组学药物基因组学BaiO12老年人老年人儿童儿童新生儿新生儿 肝功能肝功能肾功能肾功能 心功能心功能饮食饮食 吸烟吸烟合并用药合并用药药物反应个体差异药物反应个
7、体差异身高身高/体重体重性性 别别年年 龄龄脏器功能脏器功能并并 发发 症症病病 程程环境因素环境因素遗遗 传传个体化用药个体化用药BaiO13基因导向的个体化给药基因导向的个体化给药 根据个人精细的基因组信息,对疾病实行早期根据个人精细的基因组信息,对疾病实行早期查出,终生量体裁衣预防和治疗疾病的医疗保查出,终生量体裁衣预防和治疗疾病的医疗保健模式。健模式。A lifelong,individually tailored health care approach to the detection,prevention and treatment of disease based on kno
8、wledge of an individuals precise genetic profile.BaiO14Preventive 预防预防participatory 参与参与Personalized 个体化个体化P1P2P4P3Predictive 预测预测u疾病率疾病率DNA 序列序列u定期体检定期体检u生活方式的改变和生活方式的改变和避免危险因素避免危险因素u疫苗疫苗u疗养疗养u重点在提前干预重点在提前干预u根据个体的独特遗根据个体的独特遗传变异传变异,选择合适药物选择合适药物和合适的剂量,开发和合适的剂量,开发针对独特遗传变异人针对独特遗传变异人群的药物群的药物u病人了解疾病并病人了解
9、疾病并 参与用药选择参与用药选择基因导向的个体化给药优势基因导向的个体化给药优势u传统的医疗模式下,临床医师对症选择某种药物并按照传统的医疗模式下,临床医师对症选择某种药物并按照规定给予常规治疗,其药物和剂量的选择是否合适此病规定给予常规治疗,其药物和剂量的选择是否合适此病人只能在用药后进行判断。人只能在用药后进行判断。u基因导向的个体化给药模式下,临床医师可以根据病人基因导向的个体化给药模式下,临床医师可以根据病人的基因型资料实施给药方案,以提高疗效、减少不良反的基因型资料实施给药方案,以提高疗效、减少不良反应,同时减轻病人的痛苦和经济负担。应,同时减轻病人的痛苦和经济负担。循证医学循证医学
10、个体化用药个体化用药l疗效不同疗效不同-浪费资源和时间浪费资源和时间l常见和不可预知的药物不良反应常见和不可预知的药物不良反应l量体裁衣治疗量体裁衣治疗l提高疗效,减少不良反应提高疗效,减少不良反应健康体系健康体系循证医学循证医学个体化用药个体化用药二、二、基因导向的个体化给药在我院临床药学中的应用基因导向的个体化给药在我院临床药学中的应用 机遇:机遇:医改提出医药分家,成立药物基因组学为药剂医改提出医药分家,成立药物基因组学为药剂科成立了新的学科,真正实现临床药师的价值。科成立了新的学科,真正实现临床药师的价值。实验室的建立实验室的建立2012.9.5成立中南大学湘雅医学检验所青岛分中心成立
11、中南大学湘雅医学检验所青岛分中心测测序序仪仪生物安全生物安全柜柜本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端医疗资源,整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领医疗资源,整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领衔的个体化医学研究团队,为社会提供权威的常规医学检衔的个体化医学研究团队,为社会提供权威的常规医学检测服务。测服务。目前专业于基因导向肿瘤、痛风病、器官移植、糖尿病、目前专业于基因导向肿瘤、痛风病、器官移植、糖尿病、高血压、心脑血管疾病等个性化药物治疗的临床研究、应高血压、心脑血管疾病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广。用和推广。
12、1.HLA-B*5801检测与别嘌呤醇检测与别嘌呤醇作用:作用:HLA(人类白细胞抗原)是人类主要组织相容性(人类白细胞抗原)是人类主要组织相容性复合体的表达产物,在免疫系统中主要负责细胞间的相复合体的表达产物,在免疫系统中主要负责细胞间的相互识别和诱导免疫反应,调节免疫应答。互识别和诱导免疫反应,调节免疫应答。突变型:突变型:在使用别嘌呤醇的病人中,凡是产生皮肤不良在使用别嘌呤醇的病人中,凡是产生皮肤不良反应者,反应者,100%会有会有HLA-B*5801基因变异。基因变异。用药指导:用药指导:携带携带HLA-B*5801 等位基因者慎用别嘌呤醇,等位基因者慎用别嘌呤醇,以免引起以免引起皮肤
13、不良反应皮肤不良反应。月平均基因检测量:月平均基因检测量:5050例左右例左右检测项目举例检测项目举例痛风患者的基因检测和个体化给药别嘌呤醇为次黄嘌呤氧化酶抑制剂,能够减少尿酸合成并降低别嘌呤醇为次黄嘌呤氧化酶抑制剂,能够减少尿酸合成并降低血中尿酸浓度,是治疗痛风的首选药物。但该药引起的严重药血中尿酸浓度,是治疗痛风的首选药物。但该药引起的严重药疹临床屡见报道,是最易引起严重药疹的药物之一疹临床屡见报道,是最易引起严重药疹的药物之一非布司他为非布司他为2-2-芳基噻唑衍生物,是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,芳基噻唑衍生物,是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。价格较别嘌呤醇高通
14、过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。价格较别嘌呤醇高安全安全经济经济别嘌呤醇与HLA-B随着人类基因组学和药物基因组学研究的不断深入,一些药物所致严重皮肤反应与人类白细胞抗原B(human leucocyte antigen-B,HLA-B)基因多态性的关系得到了揭示别嘌呤醇与HLA-B别嘌呤醇与HLA-B别嘌呤醇与HLA-BHLA-B*5801等位基因与别嘌呤醇药物引起严重不良反应具有统计学关联性Meta-analysisMeta-analysis图图诊断检测基因总例数携带HLA-B*5801例数是否可用别嘌呤醇痛风HLA-B2070206否未携带HLA-B*5801例数是否可用别嘌呤醇1864
15、是我院开展HLA-B基因检测临床研究表明临床研究表明HLA-B*5801 与别嘌呤醇所致与别嘌呤醇所致Stevens-Johnson 综合综合症,中毒性表皮坏死松解症显著相关症,中毒性表皮坏死松解症显著相关如患者携带如患者携带HLA-B*5801 等位基因,不建议使用别嘌呤醇等位基因,不建议使用别嘌呤醇HLA-B*5801等位基因检测与个体化用药流程患者初次门诊患者初次门诊HLA-BHLA-B*58015801等位基因检测等位基因检测患者复诊患者复诊患者用药患者用药别嘌呤醇(别嘌呤醇(HLA-BHLA-B*58015801阴性)阴性)非布司他(非布司他(HLA-BHLA-B*58015801阳
16、性)阳性)2.CYP 2C9、VKORC1检测与华法林检测与华法林作用:作用:华法林主要由华法林主要由CYP2C9代谢,抗凝作用由维生素代谢,抗凝作用由维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位环氧化物还原酶复合物亚单位1(VKORC1)酶介导。)酶介导。突变型:突变型:CYP2C9 基因突变导致华法林代谢减慢,抗凝基因突变导致华法林代谢减慢,抗凝作用增强;作用增强;VKORC1基因基因 突变增强突变增强VKORC1 酶对华法酶对华法林的敏感性,抗凝作用增强。林的敏感性,抗凝作用增强。用药指导:用药指导:发现携带突变等位基因的患者给与相对低的发现携带突变等位基因的患者给与相对低的华法林剂量。华法林剂量
17、。月平均基因检测量:月平均基因检测量:2020例左右例左右检测项目举例检测项目举例3.CYP 2C19检测与氯吡格雷检测与氯吡格雷作用:作用:CYP2C19是氯吡格雷重要的体内代谢酶。是氯吡格雷重要的体内代谢酶。突变型:突变型:携带携带CYP2C19*2,*3基因型患者氯吡格雷抗血基因型患者氯吡格雷抗血小板聚集的效果出现下降,并呈现基因小板聚集的效果出现下降,并呈现基因-剂量效应。剂量效应。用药指导:用药指导:发现携带突变等位基因的患者增加氯吡格雷发现携带突变等位基因的患者增加氯吡格雷的剂量,或选用其他不经的剂量,或选用其他不经CYP2C19 代谢的抗血小板药物代谢的抗血小板药物如替格瑞洛等。
18、如替格瑞洛等。月平均基因检测量:月平均基因检测量:1515例左右例左右检测项目举例检测项目举例4.GPIa检测与阿司匹林检测与阿司匹林作用:作用:血小板胶原受体血小板膜糖蛋白血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ia/IIa(GPIa/IIa)密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因。抗的原因。突变型:突变型:GPIa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度,从而降低阿司匹林疗效。密度,从而降低阿司匹林疗效。用药指导:用药指导:发现携带突变等位基因的患者增加阿司匹林发现携带突变等位基因的患者增加阿司匹林的
19、剂量。的剂量。月平均基因检测量:月平均基因检测量:1515例左右例左右检测项目举例检测项目举例药物药物 项目名称项目名称 临床意义临床意义治疗建议治疗建议标本标本 报告报告时间时间 1受体阻断受体阻断药药 1肾上腺素受体基因多态型 预测疗效 不同基因型的患者,对美托洛尔的反应不同,应根据1肾上腺素受体不同的单倍型,调整剂量或换药 血液 3个工作日 CYP2D6 基因多态型 预测疗效和毒副作用 基因突变的患者,疗效降低,毒副作用增强;建议降低剂量或换药 血液 3个工作日 利尿药利尿药 NPPA基因多态型 预测疗效 基因突变患者,对利尿药的反应敏感,治疗作用好;突变患者建议使用利尿药 血液 3个工
20、作日 钙离子拮抗钙离子拮抗剂剂 NPPA基因多态型 预测疗效 基因突变患者,对钙离子拮抗剂的反应差,治疗作用降低;而非突变患者,使用钙离子拮抗剂,治疗作用好;非突变患者,建议使用钙离子拮抗药 血液 3个工作日 CYP3A5 基因多态型 预测疗效 基因突变患者,药效降低,建议增加剂量或换药 血液 3个工作日 他汀类药物他汀类药物 HMGCR 基因多态型 预测疗效 突变患者,疗效增加;突变患者中,建议使用该药 血液 3个工作日 SLCO1B1 基因多态型 预测毒在基因突变的患者中,建议降低用药剂量或换用其它降脂药物 血液 3个工作日 副作用 ApoE 基因多态性 预测疗效 ApoE存在多种等位基因
21、型,不同的等位基因型对他汀类疗效的反应不一;建议根据不同基因型调整他汀的给药剂量或者换用其它的降脂药物 血液 3个工作日 心衰治疗药心衰治疗药物物 1肾上腺素受体基因多态型 预测疗效 基因突变患者,在使用心衰治疗药物后,疗效和预后均较好;在非突变患者中,建议加大心衰治疗药物的剂量 血液 3个工作日 检测项目汇总检测项目汇总药物药物 项目名称项目名称 临床意义临床意义治疗建议治疗建议标本标本 报告报告时间时间 ACEI类类药物药物 ACE 基因多态型 预测疗效 ACE野生纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利,建议优先使用依那普利和咪达普利;杂合子基因携带患者对各种
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