第十三章动力学的临床应用课件.ppt

1、第一节第一节 给药方案设计给药方案设计第二节第二节 患者的给药方案调整患者的给药方案调整第三节第三节 治疗药物监测与给药方案个体化治疗药物监测与给药方案个体化第四节第四节 特殊人群的药物动力学特殊人群的药物动力学第一节第一节 给药方案设计给药方案设计一、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则二、负荷剂量（首剂量）二、负荷剂量（首剂量）三、根据半衰期设计给药方案三、根据半衰期设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案五、根据稳态血药浓度设计给药方案六、非线性药物动力学给药方案设计六、非线性药物动力学给药方案设计一

2、、给药方案设计的一般原则一、给药方案设计的一般原则1 1、药物发挥最佳效果、药物发挥最佳效果 有效性：有效性：MEC 安全性：安全性：MTCCMECtMTC通过选择制剂、确定给药途径、给药剂量通过选择制剂、确定给药途径、给药剂量和间隔，使药物在靶部位达到最佳治疗浓和间隔，使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。决定给药方案的因素决定给药方案的因素 治疗指数小治疗指数小的药物的药物 非线性药物动力学特征非线性药物动力学特征药物药物 生理活性很强生理活性很强的药物的药物 治疗窗较宽治疗窗较宽药物药物 t1/2、Css、Css 血药浓度血药浓

3、度临床疗效或药物毒副作用临床疗效或药物毒副作用 血药浓度血药浓度 血药浓度血药浓度临床疗效或药物毒副作用临床疗效或药物毒副作用 药效学指标药效学指标相关相关不相关不相关个体化给药个体化给药2、根据临床诊断优选药物剂型、根据临床诊断优选药物剂型3、根据药物的药动学和药效学性质确定最、根据药物的药动学和药效学性质确定最 佳给药方案佳给药方案（动力学参数、治疗指数、给药剂（动力学参数、治疗指数、给药剂量、给药间隔）量、给药间隔）4、根据个体病人的情况调整给药方案、根据个体病人的情况调整给药方案生理状态：年龄、体重、性别、营养状况生理状态：年龄、体重、性别、营养状况病理状态：肝、肾、胃肠道、心血管疾病

4、状态病理状态：肝、肾、胃肠道、心血管疾病状态用药情况及环境：合并用药、耐药性、患者依从性用药情况及环境：合并用药、耐药性、患者依从性制定临床给药方案的步骤：制定临床给药方案的步骤：根据治疗目的要求和药物的性质，选择根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径最佳给药途径和药物制剂和药物制剂。根据药物根据药物治疗指数治疗指数和和半衰期半衰期，用药物动力学方法估算，用药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔给药间隔。根据已知有效治疗血药浓度范围，用药物动力学方法根据已知有效治疗血药浓度范围，用药物动力学方法计算计算最适剂量最适剂量（包括负荷剂量和

5、维持剂量）。（包括负荷剂量和维持剂量）。将以上三步确定的初步给药方案将以上三步确定的初步给药方案用于患者用于患者，观察疗效，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性、有效性评价与与反应，监测血药浓度，进行安全性、有效性评价与剂量调整，剂量调整，直到获得临床最佳给药方案直到获得临床最佳给药方案。二、负荷剂量（首剂量，二、负荷剂量（首剂量，Loading Dose）为尽快达到有效治疗的目的，第为尽快达到有效治疗的目的，第1次给予一个较大次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有按给药周期给予维持剂量，

6、使血药浓度维持在有效治疗浓度范围，这个效治疗浓度范围，这个首次给予首次给予的较大剂量，称的较大剂量，称为为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用，常用 X0*表表示示;维持剂量：维持剂量：X0（一）单室模型特征药物负荷剂量求算（一）单室模型特征药物负荷剂量求算1静脉注射给药负荷剂量求算静脉注射给药负荷剂量求算 第第1次静脉注射给以负荷剂量次静脉注射给以负荷剂量 ，经过一个给，经过一个给药周期时的血药浓度等于稳态最小血药浓度药周期时的血药浓度等于稳态最小血药浓度 ，即最小有效治疗浓度，则，即最小有效治疗浓度，则 0XssCminkeVXC-*0*1ssCCmin1 0-*

7、0-11XeXk当当=t1/2时时 0*02=XX2血管外给药负荷剂量求算血管外给药负荷剂量求算 若若值较大，值较大，ka k时时0-*0)-1)(-1(1aXeeXkk0-*0-11XeXk(与静注一致)eeXXccccVkVkeeVkeeVk)()()()(1)()(1)()(0021212121)()(0e0011XeX由于由于，若，若值较大时，值较大时，（二）双室模型静注（二）双室模型静注(与静注一致)三、根据半衰期设计给药方案三、根据半衰期设计给药方案超速处置类药物超速处置类药物 t1/21h,如青霉素如青霉素G 为为0.7h快速处置类药物快速处置类药物 t1/2在在14h，如链霉素

8、，如链霉素2.5h中速处置类药物中速处置类药物 t1/2在在48h，如美沙酮，如美沙酮7.6h慢或极慢处置类药物慢或极慢处置类药物 t1/28h，如地高辛如地高辛40.8h1按按t1/2给药给药（=t1/2）中速中速处置类，处置类，负荷剂量负荷剂量（2X0）2t1/2很短的药物很短的药物 超速超速处置和处置和快速快速处置类处置类 治疗窗较治疗窗较宽宽 加大剂量，延长加大剂量，延长 治疗窗较治疗窗较窄窄 静脉滴注静脉滴注3t1/2较长的药物较长的药物 慢或极慢慢或极慢处置类，处置类，缩短缩短、多次分量给药、多次分量给药 4非线性非线性药动学药物药动学药物 治疗药物检测治疗药物检测5.肾功能衰减肾

9、功能衰减患者患者 依据依据t1/2变化调整给药方案变化调整给药方案引起引起t1/2变动的因素变动的因素（1）剂量效应）剂量效应（2）个体差异）个体差异（3）年龄的影响）年龄的影响（4）药物相互作用的影响）药物相互作用的影响（5）生理及疾病因素的影响）生理及疾病因素的影响四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案VFXVkFXCss01100 Cl00FXkVFXCss单室模型药物单室模型药物 双室模型药物双室模型药物 X0/保持不变，保持不变，Css不变。但频幅会随不变。但频幅会随发生改变发生改变 已知普鲁卡因胺胶囊F=0.85,t1/2=3.5h，V=2.0L/

10、kg。若患者体重76kg，X0500mg，要维持 4ug/ml，求给药周期和负荷剂量ssC)(53.30hCkVFXss因为因为t1/2,X0*=2X0=1000 mg五、根据稳态血药浓度波动设计给药方案五、根据稳态血药浓度波动设计给药方案药物治疗指数药物治疗指数 药物药物治疗指数（治疗指数（TI）系指药物中毒或致死剂系指药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。量与有效剂量之比值。对临床实用药物而言，是指无不良反应的最对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低中毒浓度，大血药浓度（即最低中毒浓度，MTC）与产）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血生治疗效应的最小血药浓度（即最低

11、有效血药浓度，药浓度，MEC）的比值。）的比值。TI=ssssCCMECMTCminmax （一）静脉注射给药方案设计（一）静脉注射给药方案设计 单室模型单室模型ktkeeVXC)1(0ss （0t）)1(0maxksseVXCkksseeVXC)1(0minssssCCtminmax21ln44.1ksssseCCmaxmin 已知某抗生素t1/2=3h，V=200ml/kg，有效治疗浓度515ug/ml,当血药浓度超过20ug/ml时，出现毒副作用。请设计给药方案。hCCtssss76.43ln344.1ln44.1minmax2/1)/(2000)1(max0kggeVCXkss计算验证

12、计算验证)/(09.9)/(99.4)1(00minmlgVkXCmlgeeVXCSSkkss（二）血管外给药方案设计（二）血管外给药方案设计 单室模型单室模型)11()(aaa0aktkkktsseeeekkVFXkC)1()1(ln1aamaxakkekekkkt)11()(amaxamax0maxktkkktaasseeeekkVFXkC )11()(aaa0aminkkkksseeeekkVFXkC )-1(=-0maxmaxkktsseeVFXC)-1(-0minkksseeVFXC简化后得简化后得)(maxminmaxtksssseCCssssCCktminmaxmaxln1（三）

13、静脉滴注给药方案设计（三）静脉滴注给药方案设计 t1/2短、治疗指数小的药物短、治疗指数小的药物1单纯静脉滴注单纯静脉滴注 单室模型单室模型kVkCss0)1lg(32.3ss(n)fnkVCkss00100ssVkVkkCc10ss0VCVkCkssc双室模型双室模型2静脉滴注与静脉注射同时给药方案静脉滴注与静脉注射同时给药方案3先静脉注射后静脉滴注给药方案先静脉注射后静脉滴注给药方案 4间歇静脉滴注给药方案间歇静脉滴注给药方案)1(00ktktekVkeVXC)1()(00t kt kktekVkeeVXCssssCCkTminmaxln1)11(max0kTksseeVkCk 已知某药物

14、t1/2=55h，V=60L，有效治疗浓度0.52.5mg/L,患者首先静脉注射给药10mg，0.5h后，以10mg/h速率静脉滴注给药，试问静脉滴注3h血药浓度是否在治疗范围内hthtLmgekVkeCCktttk3,5.0)/(649.0)1(0)(0一、肾功能减退患者的给药方案调整一、肾功能减退患者的给药方案调整 根据患者药物清除率和消除速度常数设计根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案给药方案 Wagner法法 Giusti-Hayton法法 Ritschel一点法与重复一点法一点法与重复一点法第二节第二节 患者的给药方案调整患者的给药方案调整（一）根据患者药物清除率（一）根据患

15、者药物清除率和消除速度常数设计给药方案和消除速度常数设计给药方案 肌酐清除率（肌酐清除率（CLcr）反映肾功能反映肾功能 CL=kV 肾功能肾功能正常正常100120ml/min 肾功能肾功能轻度减退轻度减退5080 ml/min 肾功能肾功能中度减退中度减退1050 ml/min 严重减退严重减退CLcr 10 ml/min 若若F和和V与肾功能减退程度无关与肾功能减退程度无关 若若不变，不变，则肾病患者给药剂量为则肾病患者给药剂量为 若若X0不变，不变，则肾病患者给药周期为则肾病患者给药周期为 0(r)r0rrrssF XFXCkVk V()()()()0(r)0rrXXkk()()r0(

16、r)0kXXk()(r)0(r)0ClClXXrrkk()()r(r)ClCl()药物体内总清除率（药物体内总清除率（Cl）Clr与与Clcr成正比成正比 Clr=AClcr 肾功能减退患者肾功能减退患者:药物总清除率药物总清除率Cl（r）药物消除速度常数药物消除速度常数k（r）rnrClClClcrnrrClClClA()crnrra Clkk()（二）（二）Wagner法法 k：消除速度常数消除速度常数 a：非肾消除速度常数非肾消除速度常数 crr100ab Clk()crrabClk()b：比例常数比例常数Clcr：肌酐清除率：肌酐清除率根据根据Clcr求算求算Cl(r),k(cr)再调

17、整给药方案再调整给药方案0(r)0rrXXkk()()crnrra Clkk()（三）（三）Giusti-Hayton法法假设假设Giusti-Hayton因子 r(r)cr(r)rcrClClkkcr(r)r(r)rcrClClkk则则r(r)nrrkkk()cr(r)recrCl11ClkfGk()根据肌酐清除率求算根据肌酐清除率求算肾排泄分数肾排泄分数fe=kr/k，再调再调整给药方案整给药方案)(0)(0)(rrrXXkk（四）（四）Ritschel一点法与重复一点法一点法与重复一点法1.Ritschel一点法一点法 试验剂量试验剂量X0试试消除相（消除相（tx，Cx）（一点）、）（一

18、点）、血清肌酐浓度血清肌酐浓度Cs（mg%）1）Cs换算出患者的换算出患者的Clcr crs140Cl()72kgC年龄体重crs140Cl(kg)0.8572C年龄体重男性男性女性女性以以Clcr求算出患者的求算出患者的k(r)cr(r)rcrCl(1)1ClkkFS()S：男性患者为男性患者为0，女性患者为，女性患者为12 F：原形药物从尿中排出的分数原形药物从尿中排出的分数 Clcr：正常人肌酐清除率，等于：正常人肌酐清除率，等于120ml/min Clcr（r）：由：由 Cs计算得到的肌酐清除率计算得到的肌酐清除率 3）按比例增大或减小剂量达到治疗所需的稳态最）按比例增大或减小剂量达到

19、治疗所需的稳态最 小血小血药浓度药浓度 2）患者的）患者的Cx和和k(r)预测该试验剂量的稳态最小血药浓度预测该试验剂量的稳态最小血药浓度)()(x)(1xminrrrkktksseeeCC试试试希望调,0min,min,0XCCXssssRitschel一点法的一点法的应用条件应用条件：患者的患者的V和和k中，中，只有一个参数发生只有一个参数发生变化，另一个变化，另一个参数不变或变化很小参数不变或变化很小 第一个第一个X0,试，试，消除相（消除相（t1，C1）（一点）（一点）第二个第二个X0,试试，相隔相同时间，相隔相同时间（t2，C2）（一点）（一点）给药间隔，两次取血时间之差给药间隔，两

20、次取血时间之差 患者消除速度常数患者消除速度常数k(r)为为 121rlnCCCk()r21211kttCCC e()适用范围：适用范围：患者的患者的V和和k都都发生发生变化，或无法准确测定变化，或无法准确测定2.重复一点法重复一点法二、肝功能改变患者的给药方案调整二、肝功能改变患者的给药方案调整1肝功能改变对药动学的影响肝功能改变对药动学的影响 代谢代谢药物代谢酶药物代谢酶P450的活性将受影响的活性将受影响 分布分布血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加，药物向组织中分布，作用增强，药物向组织中分布，作用增强 吸收吸收肝硬化时药物的生物利用度提高肝硬化时药物的

21、生物利用度提高 对药物半衰期的影响对药物半衰期的影响 肝硬化肝硬化大多数药物半衰期大多数药物半衰期延长延长，少数药物不变，少数药物不变 急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎大多数药物半衰期大多数药物半衰期不变不变 少数药物的半衰期少数药物的半衰期缩短缩短 不同肝病，同一药物的半衰期受影响有差异不同肝病，同一药物的半衰期受影响有差异2肝功能改变患者的剂量调整肝功能改变患者的剂量调整 基于肝病患者基于肝病患者残存的肝功能残存的肝功能进行剂量调节进行剂量调节 假设：假设：所有代谢所有代谢过程都发生在肝脏过程都发生在肝脏 所有原形药物所有原形药物均由尿液排泄均由尿液排泄 代谢符合代谢符合线性线性动力学特征动力

22、学特征 蛋白结合率蛋白结合率低或没有低或没有特定的结合特定的结合 某药物t1/2=0.5h,30%的原形药物经肾消除，每天静注5g，若患者肝功能减退50%，应如何调整剂量k=ke+kb,ke=0.3k,kb=0.7kk病病ke+kb病病0.3k+0.5*0.7k=0.9h-1X0病病(k病病/k)*X0=3.25g第三节第三节 治疗药物监测与给药方案个体化治疗药物监测与给药方案个体化 治疗药物监测治疗药物监测(TDM)：以以药物动力学与药效动力学药物动力学与药效动力学理论为指导理论为指导，借助，借助现代先进现代先进分析技术与电子计算机分析技术与电子计算机手段手段，通过对，通过对患者血液或其他体

23、液中患者血液或其他体液中药物浓度检测药物浓度检测，探讨临，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄。血药浓度分析技术血药浓度分析技术临床药理学临床药理学TDM两个两个重要组成部分重要组成部分选择药物及给药途径选择药物及给药途径确定给药方案确定给药方案给药给药观察疗效观察疗效测定血药浓度测定血药浓度数据处理，求出数据处理，求出药动学参数。必药动学参数。必要时，根据新的要时，根据新的参数重新确定给参数重新确定给药方案药方案明确诊断明确诊断 治疗药物监测的对象：治疗药物监测的对象：治疗指数低的药物治疗指数低的药物 具有非线性动力学特征的药物具有非线性动力

24、学特征的药物 肝、肾、心及胃肠功能损害的患者肝、肾、心及胃肠功能损害的患者 合并用药合并用药 治疗作用与毒性反应难以区分治疗作用与毒性反应难以区分 治疗药物监测的临床意义治疗药物监测的临床意义 指导临床指导临床合理用药合理用药、提高治疗水平、提高治疗水平 确定确定合并用药合并用药的原则的原则 药物药物过量中毒过量中毒的诊断的诊断 作为临床作为临床辅助诊断辅助诊断的手段的手段 作为医疗差错或事故的作为医疗差错或事故的鉴定依据鉴定依据及评价患及评价患者者用药依从性用药依从性的手段的手段一、老年人药物动力学的变化一、老年人药物动力学的变化二、孕妇的药物动力学变化二、孕妇的药物动力学变化三、儿童的药物

25、动力学三、儿童的药物动力学第四节第四节 特殊人群的药物动力学特殊人群的药物动力学一、老年人药物动力学的变化一、老年人药物动力学的变化（一）年龄增加对药物吸收的影响（一）年龄增加对药物吸收的影响 1.胃酸缺乏及胃酸缺乏及pH 升高升高影响药物解离度、脂溶度影响药物解离度、脂溶度2.胃排空速度胃排空速度老年人胃排空速度减慢，老年人胃排空速度减慢，Ka 和和Cmax下下降，吸收半衰期和降，吸收半衰期和tmax 延长延长3.胃、肠活动程度和吸收面积胃、肠活动程度和吸收面积老年人的胃、肠运动较老年人的胃、肠运动较少，同时伴有胆汁和肠道消化酶减少，胃、肠道吸收少，同时伴有胆汁和肠道消化酶减少，胃、肠道吸收

26、面积和吸收细胞减少面积和吸收细胞减少4.胃肠及肝血流胃肠及肝血流老年人胃肠道及肝血流减少老年人胃肠道及肝血流减少（二）年龄增加对药物分布的影响（二）年龄增加对药物分布的影响 1.1.机体成分机体成分老年人老年人体内水分体内水分下降，下降，脂肪组脂肪组织织增加，导致脂溶性药物分布容积增大，而增加，导致脂溶性药物分布容积增大，而水溶性药物则相反水溶性药物则相反2.2.药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合 老年人血浆白蛋老年人血浆白蛋白浓度下降，蛋白结合率高的药物游离浓度白浓度下降，蛋白结合率高的药物游离浓度增加，增加，表观分布容积表观分布容积增加，作用增强，甚至增加，作用增强，甚至出现毒性反应

27、出现毒性反应3.3.年龄与药物的分布容积年龄与药物的分布容积老年人体液总量老年人体液总量减少减少（三）年龄增加对药物代谢的影响（三）年龄增加对药物代谢的影响 年龄增加，功能性肝细胞年龄增加，功能性肝细胞数量减少数量减少，肝微，肝微粒体粒体酶活性降低酶活性降低，肝，肝重量减轻重量减轻，肝，肝血流量血流量减少减少药物药物半衰期较长半衰期较长（四）年龄增加对药物肾排泄的影响四）年龄增加对药物肾排泄的影响 年龄增加，肾血流量年龄增加，肾血流量减少减少，肾小球滤过率，肾小球滤过率降低降低，肾小管的主动分泌功能和重吸收功能肾小管的主动分泌功能和重吸收功能降低降低主主要经肾排泄的药物消除缓慢，消除要经肾排泄

28、的药物消除缓慢，消除半衰期延长半衰期延长二、孕妇的药物动力学变化二、孕妇的药物动力学变化（一）母体药物动力学的变化（一）母体药物动力学的变化1 1药物的吸收药物的吸收胃排空延长，肠蠕动下降，胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，影响吸收。胃酸分泌减少，影响吸收。2 2药物的分布药物的分布血容量增加，药物峰浓度下血容量增加，药物峰浓度下降，消除加快，稳态浓度降低。降，消除加快，稳态浓度降低。3 3药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合血浆白蛋白浓度降血浆白蛋白浓度降低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占据，血浆蛋白结合降低，游离药物浓激素占据，血浆蛋白结

29、合降低，游离药物浓度升高度升高4 4药物的代谢药物的代谢 （1 1）肝脏药物代谢）肝脏药物代谢一些药物（如苯妥英一些药物（如苯妥英钠）的代谢加快，其他药物（如茶碱和咖啡因钠）的代谢加快，其他药物（如茶碱和咖啡因）代谢降低。）代谢降低。（2 2）胎儿）胎儿-胎盘药物代谢胎盘药物代谢胎盘和胎儿均胎盘和胎儿均能代谢药物，胎儿循环能代谢药物，胎儿循环(脐静脉脐静脉)直接到达心脏直接到达心脏和脑，药物在胎儿体内代谢较慢，疗效增加，和脑，药物在胎儿体内代谢较慢，疗效增加，作用时间延长。作用时间延长。5 5药物的排泄药物的排泄肾血流量和肾小球滤过率增加肾血流量和肾小球滤过率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰卧位时

30、肾血流量减，排泄加快。妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物作用延长。妊娠高血压使药物排泄减少，药物作用延长。妊娠高血压使药物排泄减慢减少。慢减少。（二）胎盘（二）胎盘1 1胎盘的药物转运胎盘的药物转运 药物通过胎盘转运主要取决于药物通过胎盘转运主要取决于药物的理化性质药物的理化性质、药物在母体的、药物在母体的药动药动学以及学以及胎盘的结构和功能胎盘的结构和功能状态状态 转运机制：转运机制：被动转运、主动转运、胞饮作用、被动转运、主动转运、胞饮作用、经膜孔直接进入胎儿血循环经膜孔直接进入胎儿血循环2 2胎盘的药动学胎盘的药动学 （1 1）分布分布随妊娠时间增加，脐血流量增随妊娠时间增加，脐血流量

31、增加，药物在胎盘内的加，药物在胎盘内的分布量增加分布量增加，同时也使药，同时也使药物在胎儿与母体之间扩散时间延长。物在胎儿与母体之间扩散时间延长。（2 2）代谢代谢胎盘可代谢某些药物胎盘可代谢某些药物（三）胎儿（三）胎儿1 1吸收吸收经经胎盘转运胎盘转运，一些药物经，一些药物经羊膜转羊膜转运运进入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使进入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使药物多呈游离型。另外：药物多呈游离型。另外：羊水肠道循环羊水肠道循环2药物的分布药物的分布从胎儿发育开始到妊娠终从胎儿发育开始到妊娠终止，胎儿体液比例量下降，脂肪比例增加。止，胎儿体液比例量下降，脂肪比例增加。药物分布改变。药物分布改变。

32、胎儿血循环中胎儿血循环中蛋白质含量较低蛋白质含量较低，将增加游离型药，将增加游离型药物进入组织的量。物进入组织的量。胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，肝内药物分肝内药物分布增高布增高。胎儿的胎儿的血脑屏障功能较差血脑屏障功能较差，导致药物容易进入中，导致药物容易进入中枢神经系统。枢神经系统。3药物的代谢药物的代谢 胎儿肝脏代谢能力较弱。对胎儿肝脏代谢能力较弱。对一些药物（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能一些药物（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能力差，易达到中毒浓度。力差，易达到中毒浓度。4药物的排泄药物的排泄 胎儿体内药物的胎儿体内药物的排出要通过母体排出要通过母体。

33、药物代谢后极性。药物代谢后极性大，不易通过胎盘转运到母体中，大，不易通过胎盘转运到母体中，代谢物易在胎儿代谢物易在胎儿体内积蓄。体内积蓄。胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更易引起药物及其代谢物的蓄积。易引起药物及其代谢物的蓄积。三、小儿的药物动力学三、小儿的药物动力学（一）小儿药动学特点（一）小儿药动学特点1药物的吸收药物的吸收（1）口服给药）口服给药新生儿及婴幼儿胃酸分泌新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少较少（2）胃肠道外给药）胃肠道外给药 新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，药物药物较易经皮肤吸收较易

34、经皮肤吸收。新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不适宜皮下注射新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不适宜皮下注射给药。婴幼儿给药。婴幼儿静脉给药为首选途径静脉给药为首选途径。2药物的分布药物的分布（1）机体组成的变化）机体组成的变化 新生儿及婴幼儿体液含量大，脂肪含量低。水新生儿及婴幼儿体液含量大，脂肪含量低。水溶性药物分布容积增大，峰浓度降低，消除变溶性药物分布容积增大，峰浓度降低，消除变慢，作用时间延长。脂溶性药物分布容积降低慢，作用时间延长。脂溶性药物分布容积降低，血药浓度升高。，血药浓度升高。（2）血浆蛋白结合率低）血浆蛋白结合率低 新生儿血浆蛋白含量较少，亲和力低，血新生儿血浆蛋白含量较少，亲和力低

35、，血pH较低，血浆中存在竞争抑制物，药物分布容积较低，血浆中存在竞争抑制物，药物分布容积增加，游离药物浓度升高。增加，游离药物浓度升高。（3）血脑屏障未发育完全）血脑屏障未发育完全3药物的代谢药物的代谢 新生儿的药物新生儿的药物代谢功能较低代谢功能较低，主要参与药物代，主要参与药物代谢的酶活性低。主要通过生物转化消除的药物谢的酶活性低。主要通过生物转化消除的药物代谢率低，代谢率低，半衰期延长半衰期延长，可能造成药物蓄积中，可能造成药物蓄积中毒。毒。另一方面新生儿另一方面新生儿血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低，血浆游离，血浆游离药物浓度升高，使药物药物浓度升高，使药物代谢加速代谢加速。应应综合考

36、虑综合考虑分析分析（二）哺乳妇女用药（二）哺乳妇女用药 乳汁比血液稍偏酸性，会使乳汁中弱碱乳汁比血液稍偏酸性，会使乳汁中弱碱性药物的浓度高于血液性药物的浓度高于血液（三）小儿药物剂量计算（三）小儿药物剂量计算 按小儿体表面积计算按小儿体表面积计算适用于成人、各年龄小儿适用于成人、各年龄小儿 小儿体表面积计算公式小儿体表面积计算公式 Gostell公式：公式：给药剂量计算：给药剂量计算：按药物动力学参数计算按药物动力学参数计算 首先根据血药浓度监测计算出药物的各种药物动力学首先根据血药浓度监测计算出药物的各种药物动力学参数，用药时再根据这些参数计算出达到有效血药浓参数，用药时再根据这些参数计算出

37、达到有效血药浓度的剂量度的剂量 90kg7kg4m2）体重（）体重（）体表面积（8.1体表面积成人剂量小儿剂量基本要求基本要求 掌握给药方案的一般原则。掌握根据平均稳态掌握给药方案的一般原则。掌握根据平均稳态血药浓度设计给药方案。掌握治疗药物监测的血药浓度设计给药方案。掌握治疗药物监测的对象。掌握根据患者药物清除率和消除速率常对象。掌握根据患者药物清除率和消除速率常数设计个体化给药方案。了解数设计个体化给药方案。了解Wagner法、法、Giusti-Hayton 法、法、Richtschel一点法和重复一一点法和重复一点法。点法。了解决定给药方案的因素。了解根据生物半衰了解决定给药方案的因素。了解根据生物半衰期设计给药方案。了解根据稳态血药浓度波动期设计给药方案。了解根据稳态血药浓度波动设计给药方案。了解特殊人群的药物动力学。设计给药方案。了解特殊人群的药物动力学。