基因导向的个体化给药在医院临床药20130820课件.ppt
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- 基因 导向 个体化 医院 临床 20130820 课件
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1、基因导向的个体化给药基因导向的个体化给药在医院临床药学中的展望在医院临床药学中的展望青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院药学部药学部 隋忠国隋忠国2013.8.242013.8.24药物基因组学的发展现状及应用药物基因组学的发展现状及应用12主要内容主要内容2个体化给药在医院临床药学中的展望个体化给药在医院临床药学中的展望我院临床药学开展个体化给药的情况我院临床药学开展个体化给药的情况一、药物基因组学的发展现状及应用一、药物基因组学的发展现状及应用后基因后基因组组时时代代开启开启孟德尔孟德尔提出提出遗传遗传因子因子1865沃森、克里克沃森、克里克DNA双双螺旋螺旋结构结构1953美英法
2、德日中美英法德日中人人类类基因基因组计划组计划1990人人类类99.99%基因基因测测序完成序完成2006比比较较基因基因组学组学功能基因功能基因组学组学蛋白蛋白质组学质组学结构结构基因基因组学组学代代谢组学谢组学药药物基因物基因组学组学后基因组时代研究的重要方向 1997年年6月月,Abbott-Geneset(雅培(雅培-金金赛赛特)特)两两大大制制药药公司共同公司共同发发起了起了药药物基因物基因组计划组计划,Abbott-Geneset Alliance 的的诞诞生生,标标志着志着药药物基因物基因组学时组学时代的代的到到来来药物基因组学的诞生药物基因组学的诞生个体化用药需要考虑的因素个体
3、化用药需要考虑的因素 根据个人精细的基因组信息,对疾病实行早期根据个人精细的基因组信息,对疾病实行早期查出,终生量体裁衣预防和治疗疾病的医疗保查出,终生量体裁衣预防和治疗疾病的医疗保健模式健模式基因导向的个体化给药基因导向的个体化给药A lifelong,individually tailored health care A lifelong,individually tailored health care approach to the detection,prevention and approach to the detection,prevention and treatment o
4、f disease based on knowledge of treatment of disease based on knowledge of an individuals precise genetic profilean individuals precise genetic profile 基因导向的个体化给药优势基因导向的个体化给药优势 传统的医疗模式下,临床医师对症选择某种药物并按照传统的医疗模式下,临床医师对症选择某种药物并按照规定给予常规治疗,其药物和剂量的选择是否合适此病规定给予常规治疗,其药物和剂量的选择是否合适此病人只能在用药后进行判断人只能在用药后进行判断 基因导向
5、的个体化给药模式下,临床医师可以根据病人基因导向的个体化给药模式下,临床医师可以根据病人的基因型资料实施给药方案,以提高疗效、减少不良反的基因型资料实施给药方案,以提高疗效、减少不良反应,同时减轻病人的痛苦和经济负担应,同时减轻病人的痛苦和经济负担个体化用药个体化用药循证医学循证医学个体化用药个体化用药健康体系健康体系循证医学循证医学个体化医学个体化医学l疗效不同疗效不同-浪费资源和时间浪费资源和时间l常见和不可预知的药物不良反应常见和不可预知的药物不良反应l量体裁衣治疗量体裁衣治疗l提高疗效,减少不良反应提高疗效,减少不良反应10q24.2Chromosome 10CYP2C9 genen9
6、 Exonn55kbn490 AA10q24.2C CGGT TA ASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT(Cys单核苷酸多态性单核苷酸多态性(SNP)n90%以上的人类变异是由以上的人类变异是由SNP引起引起n导致人类药物代谢和反应差异的主要原因导致人类药物代谢和反应差异的主要原因n4646个染色体组装的。个染色体组装的。三十亿个碱基对,有超三十亿个碱基对,有超过过3 3百万(每一千中有一个)单一
7、碱基对的百万(每一千中有一个)单一碱基对的变化。这称为单核苷酸多态性变化。这称为单核苷酸多态性SNPSNPGT突变突变SNP特点 SNP的存在导致生物个体之间大量功的存在导致生物个体之间大量功能蛋白是不同的,这就导致了对药物能蛋白是不同的,这就导致了对药物反应的千差万别反应的千差万别。快代谢型快代谢型(EM)中间代谢型中间代谢型(IM)慢代谢型慢代谢型(PM)突变型杂合子突变型杂合子药物基因多态性基因多态性基因多态性(SNP)药物靶标相关基因药物靶标相关基因 药物转运体药物转运体 药物代谢动力学药物代谢动力学个体药物效应的差异个体药物效应的差异 药物代谢酶药物代谢酶 药物效应动力学药物效应动力
8、学药物代谢酶基因多态性与个体化给药药物代谢酶基因多态性与个体化给药体内药物代谢分为体内药物代谢分为相代谢反应和相代谢反应和相代谢反应相代谢反应参与参与相代谢反应的酶主要是细胞色素相代谢反应的酶主要是细胞色素P450 家族,其中研家族,其中研究较多的有究较多的有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等等 参与参与相代谢反应的酶主要包括巯嘌呤甲基转移酶、相代谢反应的酶主要包括巯嘌呤甲基转移酶、N-乙乙酰基转移酶、谷胱甘肽酰基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶等转移酶等编码这些酶的基因中一些重要的多态性将影响这些酶的活编码这些酶的基因中一些重要的多态性将影响这
9、些酶的活性,从而影响药物在体内的代谢性,从而影响药物在体内的代谢CYP2C19 中国人常见的等位基因为中国人常见的等位基因为CYP2C19*2 和和*3,其突变频率分别为,其突变频率分别为30%和和3.3%,是导致,是导致弱代谢的主要原因。弱代谢的主要原因。常见受影响药物:氯吡格雷、奥美拉唑、丙常见受影响药物:氯吡格雷、奥美拉唑、丙戊酸、苯妥英等戊酸、苯妥英等。CYP3A4 目前市场上目前市场上55%的常用药物由此酶代谢。的常用药物由此酶代谢。主要通过主要通过C-或或N-脱氢、脱氢、C-羟化等反应来代谢药物羟化等反应来代谢药物。常见药物:对乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀常见药物:对乙酰氨基酚、
10、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等。、硝苯地平、长春碱等。已发现已发现CYP3A4变异体近变异体近20种。种。卡马西平-抗癫痫药物卡马西平致严重皮肤不良卡马西平致严重皮肤不良反应:反应:l多形糜烂性红斑多形糜烂性红斑(Stevens-Johnson Syndrome,SJS)l中毒性皮肤溶解坏死中毒性皮肤溶解坏死(Toxic Epidermal Necrolysis,TEN)n多形性红斑,发热、喉咙痛、畏寒、多形性红斑,发热、喉咙痛、畏寒、头痛和全身不适,小疱、紫癜、坏死头痛和全身不适,小疱、紫癜、坏死n死亡率死亡率3040%卡马西平卡马西平环氧化卡马西平环氧化卡马西平CYP3A4(导致不
11、良反应)CYP2D6 中国人群中中国人群中CYP2D6*10等位基因突变频率最高,可等位基因突变频率最高,可达达51.6%,是导致中国人群中,是导致中国人群中CYP2D6 代谢活性下代谢活性下降的主要原因降的主要原因 常见影响药物:普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、常见影响药物:普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、氟哌啶醇、昂丹司琼等普罗帕酮、氟哌啶醇、昂丹司琼等药物基因多态性药物基因多态性基因多态性基因多态性(SNP)药物靶标相关基因药物靶标相关基因 药物代谢动力学药物代谢动力学个体药物效应的差异个体药物效应的差异 药物代谢酶药物代谢酶 药物效应动力学药物效应动力学药物转运体药物转运体 药物
12、转运体基因多态性与个体化给药药物转运体基因多态性与个体化给药 各种转运体蛋白通过其特定的分布和构造,实现对各种药各种转运体蛋白通过其特定的分布和构造,实现对各种药物或其代谢产物的转运,这种转运将影响药物透过各种生物或其代谢产物的转运,这种转运将影响药物透过各种生物膜的能力,从而影响最终药效,这些生物膜不仅指细胞物膜的能力,从而影响最终药效,这些生物膜不仅指细胞膜,还包括更宏观意义上的肠道吸收屏障、血脑屏障等膜,还包括更宏观意义上的肠道吸收屏障、血脑屏障等 常见的转运体可分为常见的转运体可分为MDR、MRP、OAT、OATP、OCT 和和PepT 等家族,编码这些蛋白的基因分别是等家族,编码这些
13、蛋白的基因分别是ABC 家族和家族和SLC 家族家族 其中研究最多、最有名的是其中研究最多、最有名的是p-糖蛋白(糖蛋白(p-GP),编码该蛋),编码该蛋白的基因是白的基因是ABCB1p-糖蛋白糖蛋白 该基因的两个重要的多态型位点分别是该基因的两个重要的多态型位点分别是C3435T 和和G2677T/A,在中国人群中,在中国人群中C3435T 突变频率为突变频率为40%,G2677T/A 突变频率分别为突变频率分别为A15%和和T52%p-GP 底物中研究较多的是地高辛和环孢素底物中研究较多的是地高辛和环孢素A药物基因多态性药物基因多态性基因多态性基因多态性(SNP)药物代谢动力学药物代谢动力
14、学个体药物效应的差异个体药物效应的差异 药物代谢酶药物代谢酶 药物效应动力学药物效应动力学药物转运体药物转运体 药物靶标相关基因药物靶标相关基因 药物作用受体基因多态性与个体化给药药物作用受体基因多态性与个体化给药 药物代谢酶和转运体的活性可以决定药物在体内的浓度,药物代谢酶和转运体的活性可以决定药物在体内的浓度,而药物作用的靶受体才是决定药物效应的直接因素。受体而药物作用的靶受体才是决定药物效应的直接因素。受体活性高,则对药物敏感,即使在较低药物浓度下也能产生活性高,则对药物敏感,即使在较低药物浓度下也能产生正常药效正常药效1 受体基因受体基因 1 受体基因(受体基因(ADRB1)存在)存在
15、2 个重要的单核苷酸多态个重要的单核苷酸多态性(性(SNP),一个是),一个是A145G,编码的,编码的49 位氨基酸由丝位氨基酸由丝氨酸变成甘氨酸,另一个位点氨酸变成甘氨酸,另一个位点G1165C,相应,相应389 位氨位氨基酸由基酸由甘氨酸甘氨酸变成变成精氨酸精氨酸,1 受体反应灵敏。受体反应灵敏。389 位变异在中国人中的突变频率在位变异在中国人中的突变频率在70%左右,因此更左右,因此更具临床价值具临床价值二、我院临床药学开展个体化给药的情况二、我院临床药学开展个体化给药的情况生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药1 1CCCC趋化因子受体趋化因子受体5(CCR-5)5(CC
16、R-5)1 1马拉维若马拉维若(抗逆转录病毒抗逆转录病毒药药)2 2EGFR EGFR 表达等表达等1 1PanitumabPanitumab (EGFREGFR单抗单抗)、)、吉非替尼(吉非替尼(大肠癌)大肠癌)3 3Her2/neu Her2/neu 过表达过表达1 1西妥昔单抗西妥昔单抗4 4费城染色体阳性反应等费城染色体阳性反应等1 1达沙替尼达沙替尼 FDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异1.要求检测要求检测2.推荐检测推荐检测3.有报告有报告生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药5 5C C蛋白缺损蛋白缺损 (遗传性或获得性)遗传性或获得性)2 2华法
17、林华法林6 6TPMT TPMT 变异变异2 2硫唑嘌呤硫唑嘌呤 7 7UGT1A1 UGT1A1 变异变异2 2伊立替康伊立替康8 8HLA-BHLA-B*1502 1502 等位基因等位基因2 2*卡马西平卡马西平 9 9尿素循环障碍尿素循环障碍(UCD)(UCD)2 2丙戊酸丙戊酸 1010 CYP2C9 CYP2C9 突变等突变等2 2华法林华法林1111 VitVit K K 环氧化还原酶环氧化还原酶(VKORC1)(VKORC1)变异变异 2 2华法林华法林1212 家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症 LDLLDL受体缺损或突变受体缺损或突变2 2阿托伐他汀阿托伐他汀1313 G
18、6PD G6PD 缺损缺损2 2拉布立酶拉布立酶1414 HLA-BHLA-B*5701 5701 等位基因等位基因2 2阿巴卡韦阿巴卡韦FDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异2*.在危险人群中检测在危险人群中检测生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药1515C-KIT C-KIT 表达表达3 3伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸 1616PML/RAR(PML/RAR()表达表达(维甲酸受体反应维甲酸受体反应/无反应无反应)3 3维甲酸维甲酸1717UGT1A1 UGT1A1 变异等变异等3 3尼罗替尼尼罗替尼 1818CYP2C19 CYP2C19 突变突变3 3伏
19、立康唑伏立康唑1919CYP2C9 CYP2C9 突变突变3 3塞来昔布塞来昔布2020CYP2D6 CYP2D6 变异变异3 3托莫西汀托莫西汀 2121CYP2D6 CYP2D6 和其他变异和其他变异3 3 盐酸氟西汀盐酸氟西汀 2222第五对染色体长臂间隙基因缺损第五对染色体长臂间隙基因缺损 3 3来那度胺来那度胺 2323DPD DPD 缺损缺损3 3卡培他滨卡培他滨 2424EGFR EGFR 表达表达3 3埃罗替尼埃罗替尼2525EGFR EGFR 表达等表达等3 3吉非替尼吉非替尼 (头颈癌)(头颈癌)2626G6PD G6PD 缺损等缺损等3 3伯氨喹伯氨喹2727NAT NA
20、T 变异变异3 3异烟肼,马利兰异烟肼,马利兰2828费城染色体阳性反应者费城染色体阳性反应者3 3马利兰马利兰FDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异卫生部关于印发卫生部关于印发医疗机构临床检验项医疗机构临床检验项目目录目目录的通知的通知卫医发卫医发2007180号号各省、自治区、直辖市卫生厅局,新疆生产建设兵团卫生局:各省、自治区、直辖市卫生厅局,新疆生产建设兵团卫生局:为加强对医疗机构临床实验室管理,提高临床检验水平,保为加强对医疗机构临床实验室管理,提高临床检验水平,保证医疗质量和医疗安全,根据证医疗质量和医疗安全,根据医疗机构临床实验室管理办法医疗机构临床实验室管理
21、办法(卫医发(卫医发200673号)的规定,医疗机构临床实验室应当按照卫号)的规定,医疗机构临床实验室应当按照卫生部规定的临床检验项目和临床检验方法开展临床检验工作。为生部规定的临床检验项目和临床检验方法开展临床检验工作。为此,我部组织制定了此,我部组织制定了医疗机构临床检验项目目录医疗机构临床检验项目目录(以下简称(以下简称目录目录)。现印发给你们,请组织医疗机构遵照实行。)。现印发给你们,请组织医疗机构遵照实行。二七年六月四日二七年六月四日目前开展工作目前开展工作2012.9.52012.9.5成立中南大成立中南大学学湘雅湘雅医学检验医学检验所所青岛青岛分中心分中心测测序序仪仪生物安全生物
22、安全柜柜 本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端医疗资源,整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领医疗资源,整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领衔的个体化医学研究团队,为社会提供权威的常规医学检衔的个体化医学研究团队,为社会提供权威的常规医学检测服务测服务 目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广已开展项目已开展项目ALDH2基因检测基因检测2CYP2C19基因检测基因检测1EGFR基因检测
23、基因检测4TPMT、MTHFR基因检测基因检测3HLA-B、PSORS1C1基因检测基因检测6乙肝病毒基因乙肝病毒基因P区区检测检测5目前临床上常用的经由目前临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物代谢的药物 质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗抑郁药抗抑郁药抗癫痫类抗癫痫类其他其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepam Cyclophosphamide 奥美拉唑奥美拉唑氟西汀氟西汀丙咪嗪丙咪嗪安定安定环磷酰胺(抗肿瘤药)环磷酰胺(抗肿瘤药)Lansoprazole CitalopramMoclobemidePhenytoin Progesterone 兰索拉唑兰索
24、拉唑西酞普兰西酞普兰吗氯贝胺吗氯贝胺苯妥英钠苯妥英钠黄体酮(孕激素)黄体酮(孕激素)PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituone Clopidogrel泮托拉唑泮托拉唑艾司西酞普兰艾司西酞普兰曲米帕明曲米帕明苯巴比妥苯巴比妥(鲁米那)(鲁米那)氯吡格雷氯吡格雷(血小板聚集抑制剂)(血小板聚集抑制剂)Amitriptyline EtizolamValproic acidRifampicin阿米替林阿米替林依替唑仑依替唑仑丙戊酸丙戊酸利福平利福平Clomiplamine Nelfinavir氯米帕明氯米帕明那非那韦(抗那非那韦(抗HIV病毒
25、)病毒)ClobazamProguanil氯巴占氯巴占氯胍(抗疟疾药)氯胍(抗疟疾药)Voriconazole伏立康唑伏立康唑(抗真菌药)(抗真菌药)奥美拉唑临床用药指导奥美拉唑临床用药指导 快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳,而慢代谢患者疗快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳,而慢代谢患者疗效较好效较好 快代谢型患者:建议在药品说明书安全剂量范围内,适当快代谢型患者:建议在药品说明书安全剂量范围内,适当加大奥美拉唑用药剂量,以提高疗效加大奥美拉唑用药剂量,以提高疗效 对于慢代谢型患者:可按常规剂量给药对于慢代谢型患者:可按常规剂量给药 对于中间代谢型患者:建议加强临床监测,常规给药对于中间代谢
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