舒洛地特治疗病例分享课件.ppt

1、舒洛地特治疗舒洛地特治疗DNDN病例分享病例分享云南肾脏病医院肾内科云南肾脏病医院肾内科尹大乐尹大乐概述 糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病(endstage renal disease，ESRD)的首要原因。国外研究资料显示，20年以上病程的糖尿病肾病患者发展为ESRD的发生率为40.81 000人/年，需要进行透析或移植等肾脏替代治疗。我国糖尿病肾病的患病率亦呈快速增长趋势，2009至2012年我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病患病率在社区患者中为30-50，在住院患者中为40左右。糖尿病肾病起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变

2、的14倍，因此早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。2014年糖尿病肾病专家共识中国中国2型糖尿病患者中合并型糖尿病患者中合并CKD的比例可达的比例可达64%研究对象：上海市区年龄30岁的2型糖尿病患者，n=1009CKD 64%lu.B,et，al.diabetes its，complications.2008.96-103病例汇报病例汇报(一一)一般情况：患者纪XX，女，66岁，汉族，退休，主诉：血糖升高17年，反复浮肿2年，蛋白尿1月现病史：患者于17年前诊断为“2型糖尿病”口服“二甲双胍及达美康”降糖药降糖治疗，诉血糖控制稳定。于8

3、年发现血压高；2010年12月出现双眼视力明显下降，到云南红会医院行眼底检查提示为糖尿病性视网膜病变，白内障，行手术治疗后视力有所恢复，使用“诺和灵30R”降糖治疗，于2012年4月血压高达180/100mmhg，当时查尿常规蛋白尿阴性，于2013年3月反复出现双下肢浮肿，时有下肢麻木不适，休息后减轻，于1月前浮肿加重，到昆钢医院查尿常规PRO3+，隐血阴性，血脂高，血白蛋白35g/L,诊断为肾病综合征，给予降压，降糖，利尿，消肿等治疗，病情无好转，为进一步诊治，到我院就诊，收住院治疗。病例汇报（二）病例汇报（二）既往史既往史：既往诉有慢性咽峡炎病史20年余，否认肾炎，冠心病，脑梗死等病史，否

4、认“肝炎、结核、伤寒”等传染病史；否认手术、外伤史。无输血史，否认药物过敏。查体：查体：体温36.2 脉搏62次/分 呼吸18次/分 血压136/78mmHg 神志清楚，眼睑稍水肿，面部无红斑，咽充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心界稍向左侧扩大，心率62次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹稍膨隆，腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾未触及，肝颈静脉回流征阴性，肝区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音4次/分，双下肢中度凹陷性水肿，双下肢可见色素沉着，未见皮肤紫癜。实验室检查三大常规血常规：血常规分析 WBC(白细胞):4.76X109/L NEU%(中性粒细胞百分比)

5、:67%RBC(红细胞):4.90X1012/L HGB(血红蛋白):146g/L PLT(血小板):155x109/L尿常规：尿比重:1.015 酸碱度:7.5 白细胞(URIT):阴性 亚硝酸盐:阴性 蛋白质:+2 隐血:阴性粪便常规：未见异常，大便隐血阴性。尿微量白蛋白大于300mg/L尿微球蛋白2.20mg/L.24小时尿蛋白定量 6.39g（24小时尿量1750ml）实验室检查血生化项目项目结果结果项目项目结果结果项目项目结果结果血脂CHOL7.61mmol/lBUN5.14mmol/l C31.24g/LLDL-C4.16mmol/lCr100umol/lC40.18g/LTG2.

6、64mmol/lUA332umol/L心损三项阴性HDL-C2.15mmol/l K4.10mmol/l CK160U/LTP52g/lCa2.05mmol/lLDH287U/LALB32g/LP1.07mmol/la-HBDH262U/LGLOB20g/L胱抑素C1.49mg/L超敏C正常ALT37U/LGFR43.34ml/min血微球蛋白3.64mg/LAST34U/LIGg6.53g/L抗O阴性 PA263mg/LIGA2.91g/L血沉22mm/hGLU8.36mmol/L,IGM1.32g/LHCO326.7mmol/L,实验室检查 1.传染病资料：乙肝，丙肝，梅毒，艾滋病抗体检查

7、均阴性 2.凝血四项：国际标准化比值(INR):0.88 凝血酶原时间测定(PT):12.0秒 活化部分凝血活酶时间测定(APTT):31.2秒 纤维蛋白原定量测定(Fbg):4.01g/L 凝血酶时间测定(TT):18.9秒 实验室检查项目项目化验结果化验结果糖化血红蛋白7.1%果糖胺160umol/L空腹INS6.47uU/ml空腹C肽1.05ng/mlINS-Ab2.63%项目项目结果结果ANCA抗体阴性抗GBM阴性抗核抗体抗核抗体谱小于1:100阴性胸片及心电图腹部B超及心脏彩超 影像学检查资料胸片胸片检查提示慢性支气管炎征象，心脏外形中度增大，心脏彩超B超腹部B超检查提示1、脂肪肝声

8、像；2、双肾实质回声稍强，双肾血供丰富；3、胆、胰、脾未见异常。心脏超声结论：1、室间隔增厚，升主动脉内径增宽。2、主动脉瓣钙化倂极少量返流。3、二尖瓣钙化倂少量返流。胸腹部大血管探测 检查提示胸、腹部主动脉未见异常声像。心电图心电图检查提示窦性心律，T波普遍低平病例特点1.患者老年女性，血糖升高17年 2.高血压病5年，最高180/100mmhg3.眼底检查提示为糖尿病性视网膜病变，白内障5年4.反复浮肿2年半，再发伴蛋白尿1月,同时伴下肢麻木；5.化验检查提示大量蛋白尿；6.双肾B超检查提示双肾无缩小，血供丰富7.免疫相关检查阴性糖尿病肾脏病变诊断标准糖尿病肾脏病变诊断标准美国。肾脏基金会

9、肾脏病预后质量倡议美国。肾脏基金会肾脏病预后质量倡议(NKFK(NKFKDOQI)DOQI)在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条者考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起的条者考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起的指南标准指南标准(1)(1)大量白蛋白尿大量白蛋白尿(2)(2)糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿?(3)(3)在在lOlO年以上糖尿病病程的年以上糖尿病病程的l l型糖尿病型糖尿病中出现微量白蛋白尿中出现微量白蛋白尿中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组工作建议组工作建议(1)(1)大量白蛋白尿大量白蛋

10、白尿(2)(2)糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病脏病(3)(3)在在1010年以上糖尿病病程的年以上糖尿病病程的l l型糖尿病型糖尿病中出现微量白蛋白尿中出现微量白蛋白尿2014年糖尿病肾病专家共识糖尿病肾病诊断 糖尿病肾病的国外诊断标准有美国肾脏基金会(NKF)肾脏病预后质量倡议(KDOQI)指南标准(2007年)和英国 国民医疗服务(NHS)标准(2010年)ll,在诊断时，出现以下情况之一的应考虑其CKD是由其他原因引起的：(1)无糖尿病视网膜病变；(2)GFR较低或迅速下降；(3)蛋白尿急剧增多或有肾病综合征；(4)顽固性高血压；(5)尿沉渣活动表现

11、；(6)其他系统性疾病的症状或体征；(7)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物开始治疗后23个月内肾小球滤过率下降超过30。病理活检被认为是糖尿病肾病诊断的金标准。2014年糖尿病肾病专家共识糖尿病肾病的临床分期和病理分级糖尿病肾病的临床分期和病理分级 I期：急性肾小球高滤过期，肾小球人球小动脉扩张，肾小球内压增加，GFR升高，伴或不伴肾体积增大；期：正常白蛋白尿期，UAE正常(20gmin或30mg24 h)(如休息时)，或呈间歇性微量白蛋白尿(如运动后、应激状态)，病理检查可发现肾小球基底膜轻度增厚；III期：早期糖尿病肾病期(UAE 20200 gmi

12、n或30300 mg24 h)，以持续性微量白蛋白尿为标志，病理检查肾小球基底膜(GBM)增厚及系膜进一步增宽；IV期：临床(显性)糖尿病肾病期，进展性显性白蛋白尿，部分可进展为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，如肾小球硬化，灶性肾小管萎缩及间质纤维化；V期：肾衰竭期。2014年糖尿病肾病专家共识1.2型糖尿病 2型糖尿病性肾病 IV期2.高血压病3级，极高危组 高血压性心脏病 心脏扩大，心功能2级4.心脏瓣膜钙化 5.糖尿病性视网膜病变 6.2型糖尿病性周围神经病变；7.高脂血症 8.脂肪肝；9.慢性支气管炎；入院诊断糖尿病肾保护及治疗四原则糖尿病肾保护及治疗四原则降低血压、治疗微量白蛋白

13、尿，降降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂停止吸烟、减肥、锻炼肾脏疾病进展的促进因素肾脏疾病进展的促进因素高血压，尤其是肾小球毛细血管高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过内高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的防治2014年糖尿病肾病专家共识2014年专家共识治疗方案 1.生活方式指导：营养，运动，戒烟等生活方式指导：营养，运动，戒烟等 2.控制血糖：个体化原则，血糖控制目标：糖化血红蛋白控制血糖：个体

14、化原则，血糖控制目标：糖化血红蛋白(HbAlc)不超过不超过7。对中老年患者，。对中老年患者，HbAlc控制目标适当控制目标适当放宽至不超过放宽至不超过79,诺和龙对肾功能无影响诺和龙对肾功能无影响 3.控制血压：控制血压：ACEI,ARB，一般，一般140/90mmhg，年轻，年轻130/80mmhg，4.纠正脂质代谢紊乱：首先他汀类治疗纠正脂质代谢紊乱：首先他汀类治疗 LDL-C 2.6mmol/l 5.肾脏替代治疗：透析肾脏替代治疗：透析治疗展望 1微循环扩张剂：微循环扩张剂：(1)胰激肽原酶肠溶片胰激肽原酶肠溶片(怡开怡开)(2)羟苯磺酸钙羟苯磺酸钙(导升明导升明)2探索中药和中西医结

15、合治疗糖尿病肾病：中药抽提探索中药和中西医结合治疗糖尿病肾病：中药抽提物物(如大黄酸、如大黄酸、雷公藤甲素等雷公藤甲素等)及中成药及中成药(如复方血栓通胶囊、如复方血栓通胶囊、金水宝等金水宝等)对降低尿白蛋白及改善肾功能有一定的疗效，对降低尿白蛋白及改善肾功能有一定的疗效，目前正在积累更多循证医学的依据。目前正在积累更多循证医学的依据。3开发针对糖尿病肾病发病机制的药物：如抗开发针对糖尿病肾病发病机制的药物：如抗AGE药物药物Pyridorin、抗纤维化类药物舒洛地昔抗纤维化类药物舒洛地昔，内皮受体拮抗剂阿曲，内皮受体拮抗剂阿曲生坦进入临床试验，但其应用尚缺乏经验。生坦进入临床试验，但其应用尚

16、缺乏经验。延缓肾脏疾病进展-减轻肾间质纤维化伟素专家共识 多元醇代谢通路的激活多元醇代谢通路的激活 糖基化终末产物的产生糖基化终末产物的产生 葡萄糖转运蛋白的作用葡萄糖转运蛋白的作用 甘油二酯（甘油二酯（DAGDAG）蛋白激酶）蛋白激酶C C（PKCPKC）信号传导通路激活信号传导通路激活 糖代谢异常所致的糖代谢异常所致的DN的发生发展的因素的发生发展的因素三高：高滤过、高灌注、高跨膜压三高：高滤过、高灌注、高跨膜压代谢的改变代谢的改变生长因子生长因子(TGF-,IL-6,PDGF)(TGF-,IL-6,PDGF)细胞外基质（细胞外基质（ECMECM）合成增加）合成增加遗传因素遗传因素蛋白激酶

17、蛋白激酶C(PKC)丝裂原活化蛋白丝裂原活化蛋白(MAP)糖基化终末产物糖基化终末产物(AGE)舒洛地特在DN应用 舒洛地特治疗DN机制 1.保护肾小球滤过屏障 2.抗氧化应激和炎症反应 3.抑制系膜细胞增殖及基质增多 4.改善血液高凝状态，抑制微血栓形成，有效改善高灌注，高滤过状态。CJITWN，April2011，Vo112，No4有效改善DN的白蛋白尿，延缓进展有效降低III期DN的尿微量蛋白降低肾综的尿蛋白，血脂，提高血清白蛋白水平舒洛地特在糖尿病肾病(DN)中的运用 DN的病理生理的病理生理 舒洛地特治疗舒洛地特治疗DN原理原理肾小球毛细血管基底膜（肾小球毛细血管基底膜（GBM）上）

18、上带负电荷的带负电荷的GAGs丢失，导致丢失，导致GBM通透性增高，出现蛋白尿通透性增高，出现蛋白尿补充伟素，修复补充伟素，修复GBM结构及恢复电结构及恢复电荷屏障，减少蛋白尿荷屏障，减少蛋白尿 糖尿病患者终末期糖基化产物的累糖尿病患者终末期糖基化产物的累积，使转化生长因子（积，使转化生长因子（TGF-1）过）过度表达，基质蛋白（主要为度表达，基质蛋白（主要为型胶型胶原）产生过多，原）产生过多，GBM增厚，最终导增厚，最终导致肾小球硬化致肾小球硬化伟素通过与蛋白激酶伟素通过与蛋白激酶C（PKC）相互）相互作用，抑制作用，抑制TGF-1过度表达，延缓过度表达，延缓肾小球硬化肾小球硬化,降低蛋白尿

19、降低蛋白尿全身及肾小球局部凝血和纤溶系统全身及肾小球局部凝血和纤溶系统平衡失调，血栓前状态平衡失调，血栓前状态(PTS)形成形成,加加剧肾脏损害剧肾脏损害 伟素具有抗凝，抑制血小板聚集伟素具有抗凝，抑制血小板聚集,溶栓溶栓的功能的功能,全面改善全面改善PTS，延缓肾功能恶化，延缓肾功能恶化伟素抑制TGF-b过度表达,减少肾小球硬化糖尿病终末期糖基化产物(AGE)蛋白激酶 C(PKC)TGF-b基质蛋白过度表达累积 激活 调节合成 蛋白尿伟素通过抑制伟素通过抑制蛋白激酶蛋白激酶C的激活的激活,从而抑制从而抑制TGF-b b的过度表达的过度表达 该病人治疗方案1.建议行肾穿刺活检术2.抗肾脏纤维化

20、：舒洛地特注射液,2ml,静脉滴注,每日1次（共用15天）3.降糖方案：精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵30R）4.降压方案：硝苯地平控释片,30mg,bid+厄贝沙坦片,.15g,bid+吲达帕胺2.5mg qd5.降尿蛋白：雷公藤多苷片,20mg,tid，+ARB6.改善微循环：胰激肽原酶肠溶片,240u,口服,每日三次6.利尿：氢氯噻嗪，螺内酯7.活血化瘀（丹参川芎，黄芪针），降脂（阿托伐他汀），营养神经（甲钴胺），营养心肌（盐酸曲美他嗪）对症治疗。相关指标变化20152015年年1010月月2121日日20152015年年1111月月2 2日日白蛋白32g/L27g/L,24小时尿

21、蛋白定量6.39g（尿量1750ml）5.31g（尿量1800ml）ALT37U/L45U/LAST34U/L40U/L尿素氮5.14mmol/L,6.22mmol/L肌酐100umol/L,112umol/L空腹血糖8.36mmol/L,5.18mmol/L白细胞4.76X109/L3.61X109/L血红蛋白146g/L141g/L血小板155X109/L147X109/L治疗结果1.血糖稳定，空腹5mmol/L左右，餐后8-10mmol/L.2.血压控制在130/80mmhg左右3.浮肿消退，一般情况良好4.期间无发现出血征象5.复查肝脏功能及血象白细胞偏低 随访结果2015.11.26昆钢医院24小时尿蛋白定量3.8g（尿2300ml）出院20天后体会及探讨 1.糖尿病肾病发病率高，表现肾病综合征的患者治疗效果差，花费大；2.普通治疗糖尿病肾病效果差 3.舒洛地特治疗糖尿病肾病蛋白尿安全有效，特别早期糖尿病肾病疗效可能效果更好，具体用量需进一步探索；4.雷公藤多甙在糖尿病肾病应用有效，免疫抑制剂（环磷酰胺等）是否有效？博亚医院：云南省昆明市广福路429号Balboa Hospital:No.429 Guangfu Road,Kunming,Yunnan Province