自身免疫病-附件1课件.ppt

1、自身免疫性肝病自身免疫性肝病相关背景相关背景n肝病的相关病因肝病的相关病因n病毒性肝炎（甲病毒性肝炎（甲-戊型）戊型）n化学性损伤（药物、酒精等）化学性损伤（药物、酒精等）n脂肪代谢异常脂肪代谢异常n血管异常血管异常n遗传代谢性遗传代谢性n肝脏肿瘤肝脏肿瘤n自身免疫性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝病原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎对自身免疫性肝病认识对自身免疫性肝病认识 以往以往n多见于欧美多见于欧美n少见疾病少见疾病n我国十年前消化专我国十年前消化专著尚未提及著尚未提及n视为罕见病（全国视为罕见病（全国病例讨论

2、）病例讨论）n临床分型（亚型）临床分型（亚型）尚不明确尚不明确n发病机制不清发病机制不清 新近新近n典型的典型的自身免疫性疾病自身免疫性疾病n并非少见疾病并非少见疾病n发病率上升发病率上升n严重威胁人类健康严重威胁人类健康nMarshall M.Primary Biliary Cirrhosis.nThe New England Journal of Medicine.2005,353,12611273自身免疫性肝病发病自身免疫性肝病发病n自身免疫性肝病有较高的流行率自身免疫性肝病有较高的流行率n自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）170/10万万n原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（

3、PBC）400/10万万n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）20130/10万万自身免疫性肝病自身免疫性肝病n自身免疫性肝病的概念自身免疫性肝病的概念n发病机制发病机制n临床特点及诊断临床特点及诊断n治疗治疗什么是自身免疫性肝病什么是自身免疫性肝病 是一组免疫介导的肝脏损伤。呈世界性分布。可并发其它自身免疫性疾病。n自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）n原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）n原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）发病机制发病机制n诱发因素诱

4、发因素n生物因素生物因素 病毒病毒/细菌细菌/寄生虫寄生虫n化学因素化学因素 药物药物/酒精酒精/其他化学物品其他化学物品n遗传易感性：与遗传易感性：与HLA相关相关发病机制（分子模拟机制）发病机制（分子模拟机制）病原体病原体机体组织器官机体组织器官（肝细胞、胆（肝细胞、胆管上皮细胞）管上皮细胞）B-cell、T-cell化学物品化学物品化学修饰相同表位自身抗体正常结构正常结构改变改变 靶抗原靶抗原自身免疫反应临床特点及诊断临床特点及诊断n自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）n原发胆汁性肝硬化（原发胆汁性肝硬化（PBC）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）自身免疫性肝炎（自身

5、免疫性肝炎（AIHAIH）n 临床特点临床特点 n女性为主女性为主n最常见症状为乏力、嗜睡最常见症状为乏力、嗜睡n转氨酶反复波动转氨酶反复波动n特点特点n界面性肝炎界面性肝炎n高高球蛋白血症球蛋白血症n自身抗体（抗核抗体自身抗体（抗核抗体-ANA、平滑肌抗体、平滑肌抗体-SMA、抗、抗肝肝/肾微粒体抗体肾微粒体抗体1型型-抗抗LKM-1、抗可溶性肝抗原、抗可溶性肝抗原抗体抗体/抗肝胰抗体抗肝胰抗体-抗抗SLA/抗抗LP）AIH病理特点病理特点炎症位于汇管区，可见淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞浸润。肝实质细胞可见空泡样变性坏死。胆管正常自身免疫性肝炎描述性诊断标准自身免疫性肝炎描述性诊断标准1 特

6、特 征征 明明 确确 可可 能能 病毒标志物病毒标志物 目前感染的目前感染的A、B和和C型肝炎病毒标志物型肝炎病毒标志物 同同“明确明确”栏栏 阴性。阴性。其他致病因素其他致病因素 平均酒精消耗量少于平均酒精消耗量少于25g/天。最近天。最近 酒精消耗量少于酒精消耗量少于50g/天天 无已知的肝毒性药物服用史无已知的肝毒性药物服用史 ，最近无肝毒性药物，最近无肝毒性药物 使用史。如果有确切的使用史。如果有确切的 证据表明在戒酒和停证据表明在戒酒和停 用药物后持续存在肝用药物后持续存在肝 损伤，消耗较多酒精损伤，消耗较多酒精 的患者或最近服用肝的患者或最近服用肝 毒性药物的患者也可毒性药物的患者

7、也可 包括在内。包括在内。自身免疫性肝炎描述性诊断标准自身免疫性肝炎描述性诊断标准1 特征特征 明明 确确 可可 能能 血清生化检查血清生化检查 血清氨基转移酶的任何异常，特别是血清氨基转移酶的任何异常，特别是 同同“明确明确”栏，但如果栏，但如果 （但不排除性的）血清碱性磷酸酶不显著但不排除性的）血清碱性磷酸酶不显著 Wilson病和血色病被病和血色病被 升高。血清升高。血清1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜抗胰蛋白酶、血清铜和铜 排除后，可包括血清排除后，可包括血清 蓝蛋白及血清铁、铁蛋白浓度正常。蓝蛋白及血清铁、铁蛋白浓度正常。铜、铜蓝蛋白浓度铜、铜蓝蛋白浓度 ，血清铁和铁蛋白，血清铁和铁蛋白

8、异常的患者。可包异常的患者。可包 括部分血清括部分血清1-抗抗 胰蛋白酶缺乏症胰蛋白酶缺乏症血清免疫球蛋白血清免疫球蛋白 总血清球蛋白或总血清球蛋白或球蛋白或球蛋白或IgG浓度浓度 血清球蛋白或血清球蛋白或球蛋白球蛋白 超过正常上限的超过正常上限的1.5倍倍 或或IgG浓度超过正常上浓度超过正常上 限的任何升高。限的任何升高。血清抗体血清抗体 血清血清ANA、SMA或抗或抗LKM-1抗体滴度抗体滴度 同同“明确明确”栏，但滴度为栏，但滴度为 大于大于1:80。较低的滴度（特别是抗。较低的滴度（特别是抗 1:40或以上。这些血清或以上。这些血清 LKM-1 1:20）在儿童中有显著意义）在儿童中

9、有显著意义 抗体阴性，但也包括其抗体阴性，但也包括其 ，AMA阴性。阴性。他特定的抗体阳性者他特定的抗体阳性者 自身免疫性肝炎描述性诊断标准自身免疫性肝炎描述性诊断标准3 肝组织学肝组织学 中度或重度的界板性肝炎中度或重度的界板性肝炎.伴或不伴小叶性伴或不伴小叶性 同同“明确明确”栏栏 肝炎或中央区肝炎或中央区-汇管区桥接坏死汇管区桥接坏死,但需不特但需不特 征伴胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示征伴胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示 不同病因的主要病变。不同病因的主要病变。特特 征征 明明 确确 可可 能能AIH诊断的积分系统诊断的积分系统因素因素 积分积分因素因素 积分积分 女性女性 +2AL

10、P/AST 3 -2 2 +3 1.52 +2 11.4 +1ANA,SMA或抗或抗LKM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 1:4 0AMA+-4病毒指标病毒指标 阳性阳性 -3 阴性阴性 +3 HLA-DR3或或HLA-DR +1肝毒性药物应用肝毒性药物应用 阳性阳性 -4 阴性阴性 +1 酒精摄入酒精摄入 60g/d -2共存自身免疫性疾病共存自身免疫性疾病 -2其他肝脏相关性抗体其他肝脏相关性抗体 -2界面性肝炎界面性肝炎 +3浆细胞浸润浆细胞浸润 +1玫瑰花型肝细胞玫瑰花型肝细胞 +1非特征性表现非特征性表现 -5胆道病变胆道病变 -3其他表现（脂肪变，结节）其他表现

11、（脂肪变，结节）-3治疗反应完全治疗反应完全 +2复发复发 +3 治疗前：积分治疗前：积分15，确诊；积分，确诊；积分1015，疑诊。，疑诊。治疗后：积分治疗后：积分17，确诊；积分，确诊；积分1217，疑诊。，疑诊。特征特征 型型 型型 型型自身抗体自身抗体 ANAANA，SMA SMA 抗抗LKM-1 SLA/LKM-1 SLA/抗抗LPLP年龄年龄(岁岁)10)1020 220 214 3014 305050 45 457070女性（女性（）70 89 9070 89 90免疫性疾病（免疫性疾病（）17 34 5817 34 58高高-球蛋白血症球蛋白血症 +低血清低血清IgAIgA -

12、+-+-对类固醇的反应对类固醇的反应 +发展为肝硬化（发展为肝硬化（）45 82 7545 82 75AIH分型分型 临床特点及诊断临床特点及诊断n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）n原发胆汁性肝硬化（原发胆汁性肝硬化（PBC）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化n临床特点临床特点n 约约90%90%的患者为妇女的患者为妇女n发病年龄为发病年龄为30306565岁岁,平均平均50505555岁岁n常有乏力、瘙痒或伴有黄疸的胆汁淤积表现（脂黄瘤）常有乏力、瘙痒或伴有黄疸的胆汁淤积表现（脂黄瘤）n生化生化n血清碱性磷酸酶血清碱性磷酸酶(ALP)

13、(ALP)或或-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶(-GT)(-GT)显著升高，在正常的显著升高，在正常的4 45 5倍或更高倍或更高n谷丙转氨酶（谷丙转氨酶（ALTALT）或谷草转氨酶（）或谷草转氨酶（ASTAST）轻度升）轻度升高高n肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积 ：胆红素增高，以直接胆红素为主：胆红素增高，以直接胆红素为主n高胆固醇血症（高胆固醇血症（80%80%的患者）的患者）原发性胆汁性肝硬化临床特点原发性胆汁性肝硬化临床特点n生化检查生化检查n自身抗体阳性自身抗体阳性 n抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（AMA-M2）阳性（最突出的）阳性（最突出的血清标志物，血清标志物，90%95%的患者阳性）的患者阳

14、性）n其他非特异性抗体（抗核抗体、其他非特异性抗体（抗核抗体、GP210、SP100、类风湿因子、抗甲状腺抗体）、类风湿因子、抗甲状腺抗体）原发胆汁性肝硬化原发胆汁性肝硬化（PBC）n病理学检查及其分期病理学检查及其分期n病理学特征病理学特征 慢性非化脓性破坏性胆管炎慢性非化脓性破坏性胆管炎n病理分期病理分期n1期期 汇管区局限性炎症汇管区局限性炎症n2期期 正常胆管数目减少，炎症从汇管区延伸到周围正常胆管数目减少，炎症从汇管区延伸到周围 肝实质肝实质n3期期 汇管区纤维间隔形成汇管区纤维间隔形成n4期期 终末期，伴再生结节的肝硬化终末期，伴再生结节的肝硬化原发胆汁性肝硬化原发胆汁性肝硬化（P

15、BC）n病理学检查及其分期原发胆汁性肝硬化原发胆汁性肝硬化（PBC）n诊断标准n有乏力、瘙痒或伴有黄疸的胆汁淤积表现nAMA阳性，免疫荧光法1:40，或ELISA法AMA-M21:100，常伴有IgM增高n血清碱性磷酸酶(ALP)或-谷氨酰转肽酶(-GT)水平升高n肝活检胆管破坏、减少nAMA-M2阴性者有GP210或SP100存在临床特点及诊断临床特点及诊断n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）n原发胆汁性肝硬化（原发胆汁性肝硬化（PBC）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎（PSC）n临床特点临床特点n可发生于任何年龄可发生于任何年龄n6

16、0%70%的病例发生于的病例发生于45岁以下的年龄组，青岁以下的年龄组，青年组更多见，婴幼儿及儿童亦有发病者年组更多见，婴幼儿及儿童亦有发病者n男性发病多于女性，男女发病之比为男性发病多于女性，男女发病之比为3:1n50%70%的的PSC者伴有炎症性肠病（者伴有炎症性肠病（IBD），最），最常见为慢性溃疡性结肠炎常见为慢性溃疡性结肠炎原发性硬化性胆管炎n临床症候临床症候n 隐匿性隐匿性 n大多数病人无临床症候或有非特异性症候（乏力、大多数病人无临床症候或有非特异性症候（乏力、ALPALP升高）升高）n 慢性胆汁淤积性症候慢性胆汁淤积性症候n肝功能减退（乏力、体重减轻）肝功能减退（乏力、体重减轻

17、）n胆汁淤滞（黄疸、瘙痒、脂肪泻、骨质疏松、脂溶性胆汁淤滞（黄疸、瘙痒、脂肪泻、骨质疏松、脂溶性维生素缺乏症）维生素缺乏症）n细菌性胆管炎。细菌性胆管炎。n不典型的临床表现不典型的临床表现 酷似酷似AIH原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎（PSC）n临床特点临床特点n 实验室检查实验室检查 n血常规血常规 n白细胞计数升高，以淋巴细胞为主，部分病人（白细胞计数升高，以淋巴细胞为主，部分病人（5%）嗜）嗜酸性粒细胞计数增多酸性粒细胞计数增多n 生化检查生化检查n 血清碱性磷酸酶（血清碱性磷酸酶（ALP）升高，血清转氨酶（）升高，血清转氨酶（ALT、AST）轻度升高，一般低于正常值的轻度升高，一

18、般低于正常值的3倍，血清直接胆红素、胆汁倍，血清直接胆红素、胆汁酸明显升高，血清总胆固醇、磷脂水平明显升高，部分病酸明显升高，血清总胆固醇、磷脂水平明显升高，部分病人血清白蛋白降低、凝血酶原时间（人血清白蛋白降低、凝血酶原时间（PT）延长）延长原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎（PSC）n免疫学检查免疫学检查 n30%高高-球蛋白血症，血清球蛋白血症，血清pANCA增多增多n影像学检查影像学检查 nERCP、MRCPn胆道系统呈多灶性狭窄，狭窄节段分布，狭窄胆道系统呈多灶性狭窄，狭窄节段分布，狭窄上端胆管扩张，影像上呈串珠样改变上端胆管扩张，影像上呈串珠样改变原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆

19、管炎（PSC）n影像学检查 MRCP ERCP原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎（PSC）n诊断标准诊断标准n 排外继发性硬化性胆管炎的病因排外继发性硬化性胆管炎的病因nAIDS的胆管病的胆管病n胆道肿瘤（以往未曾诊断胆道肿瘤（以往未曾诊断PSC者）者）n胆道手术创伤胆道手术创伤n胆总管结石胆总管结石n先天性胆管异常先天性胆管异常n侵蚀性硬化性胆管炎侵蚀性硬化性胆管炎n缺血性胆管狭窄缺血性胆管狭窄n毒物毒物/动脉内灌注氟氧尿嘧啶引起的胆管狭窄动脉内灌注氟氧尿嘧啶引起的胆管狭窄自身免疫性肝病的治疗自身免疫性肝病的治疗n自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）n原发胆汁性肝硬化（原发胆汁性肝硬化（

20、PBC）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（AIH）n治疗手段治疗手段n药物治疗药物治疗n免疫抑制剂免疫抑制剂n皮质类固醇激素和硫唑嘌啉皮质类固醇激素和硫唑嘌啉(标准治疗标准治疗)n其他免疫抑制剂其他免疫抑制剂:环胞素环胞素/FK-506/抗代谢药抗代谢药(MMF)/布地奈布地奈得得n非免疫抑制剂非免疫抑制剂n熊去氧胆酸熊去氧胆酸nD-青霉胺青霉胺n肝移植肝移植自身免疫性肝病的治疗自身免疫性肝病的治疗n自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）n原发胆汁性肝硬化（原发胆汁性肝硬化（PBC）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）原发胆汁性肝硬

21、化（原发胆汁性肝硬化（PBCPBC）n治疗手段治疗手段n药物治疗药物治疗 n熊去氧胆酸熊去氧胆酸(首选首选)剂量剂量 1315mg/(kg.d)腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸n免疫抑制剂免疫抑制剂原发胆汁性肝硬化（原发胆汁性肝硬化（PBCPBC）n药物治疗比较药物治疗比较 药药 物物 疗疗 效效 副反应副反应 皮质激素皮质激素 可能可能 +硫唑嘌啉硫唑嘌啉 甚微甚微 +环胞菌素环胞菌素 无效无效 +D-青霉胺青霉胺 无效无效 +氨甲喋啉氨甲喋啉 仍在试用仍在试用 +秋水仙碱秋水仙碱 甚微甚微 0熊去氧胆酸熊去氧胆酸 肯定肯定 0-原发胆汁性肝硬化（原发胆汁性肝硬化（PBCPBC）n治疗并发症治疗并发症n

22、肝移植肝移植自身免疫性肝病的治疗自身免疫性肝病的治疗n自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）n原发胆汁性肝硬化（原发胆汁性肝硬化（PBC）n原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSCPSC）nPSC治疗目前尚无特效药物。治疗目前尚无特效药物。n治疗目的是减轻胆汁淤积，改善症状和治疗目的是减轻胆汁淤积，改善症状和延缓疾病进展。延缓疾病进展。n肝移植肝移植原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSCPSC）n胆汁淤积的治疗胆汁淤积的治疗 熊去氧胆酸熊去氧胆酸 1315mg/(kg.d)腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎

23、（PSCPSC）n免疫抑制剂免疫抑制剂 皮质激素皮质激素 硫唑嘌啉硫唑嘌啉 环胞菌素环胞菌素 FK-506 布地奈得布地奈得 氨甲喋啉氨甲喋啉效果不佳效果不佳影像学诊断的价值n在AIH、PBC的诊断中缺乏特异性nMRCP、ERCP在PSC的诊断中有重要价值n若MRCP、ERCP发现异常肝外及（或）肝内胆道系统呈典型的节段性狭窄或串珠样改变，高度提示PSC治疗及预后治疗及预后n治疗治疗nAIH 糖皮质激素糖皮质激素nPBC 以熊去氧胆酸作为首选以熊去氧胆酸作为首选,效不佳时加用效不佳时加用 糖皮质激素糖皮质激素nPSC 熊去氧胆酸熊去氧胆酸治疗及预后治疗及预后n预后预后nAIH 以糖皮质激素治疗

24、，血清学及免疫学各项指标改以糖皮质激素治疗，血清学及免疫学各项指标改善明显，目前仍维持治疗善明显，目前仍维持治疗nPBC n、期患者疗效好，血清学、免疫学和组织学各项指标改期患者疗效好，血清学、免疫学和组织学各项指标改善明显，目前仍以熊去氧胆酸维持治疗善明显，目前仍以熊去氧胆酸维持治疗n、期患者疗效差，多数以熊去氧胆酸治疗；部分加糖皮期患者疗效差，多数以熊去氧胆酸治疗；部分加糖皮质激素维持治疗，少数死亡或肝移植质激素维持治疗，少数死亡或肝移植nPSCn以熊去氧胆酸治疗，合并干燥综合征，加用小量糖皮质激素以熊去氧胆酸治疗，合并干燥综合征，加用小量糖皮质激素 问题与思考：问题与思考：自身免疫性肝病

25、与其他肝病的关系自身免疫性肝病与其他肝病的关系n共同的免疫发病机制共同的免疫发病机制n自身免疫性肝病的发病由免疫功能的紊乱所致自身免疫性肝病的发病由免疫功能的紊乱所致n免疫因素参与了药物性肝炎、酒精性肝病、病毒性免疫因素参与了药物性肝炎、酒精性肝病、病毒性肝炎的肝损伤肝炎的肝损伤n有无因果、是否导致疾病的重叠发生？有无因果、是否导致疾病的重叠发生？n药物性肝炎、酒精性肝病、病毒性肝炎是否会导致药物性肝炎、酒精性肝病、病毒性肝炎是否会导致自身免疫性肝病，或者他们是否会重叠发生？自身免疫性肝病，或者他们是否会重叠发生？n目前有观点认为目前有观点认为AIH的发病与丙型肝炎有密切关系的发病与丙型肝炎有密切关系