肿瘤形成的基本理论课件.ppt

1、编辑ppt1 肿瘤形成的基本理论肿瘤形成的基本理论 编辑ppt2编辑ppt3 肿瘤肿瘤(tumor，neoplasm)是一类常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。过去数十年间，全球癌症的发病率及死亡率均增长了约22%，WHO预测，2020年全球癌症新发病例将达到2000万，1200万人将死于癌症。癌症的发病率和死亡率多年来居高不下，一个重要原因是对癌变机制不甚明了，癌症防治存在相当大的盲目性。编辑ppt4什么是肿瘤？什么是肿瘤？肿瘤的基本特征及生物学特征？肿瘤的基本特征及生物学特征？肿瘤的组成？肿瘤的组成？编辑ppt5肿瘤的特征肿瘤的特征1.不受控制的异常增生，恶性肿

2、瘤还具有侵袭和转移的能力；5.大部分肿瘤可自发演进；4.肿瘤组织细胞存在很大的异质性。6.肿瘤细胞的永生化。7.肿瘤细胞可以在不同种属的动物体内移植。3.几乎所有癌细胞基因组都不稳定。8.实体瘤的核型几乎都是非整倍体核型；2.所有肿瘤细胞都表现为分化异常甚至间变。编辑ppt6癌变的特征癌变的特征1.除了少数由转化病毒引起的细胞转化过程外，癌变除了少数由转化病毒引起的细胞转化过程外，癌变 是一个漫长的过程，几个月甚至几十年，一般可以是一个漫长的过程，几个月甚至几十年，一般可以 分为几个阶段：分为几个阶段：过度增生、不典型增生、良性肿瘤过度增生、不典型增生、良性肿瘤 和恶性肿瘤；和恶性肿瘤；2.大

3、部分肿瘤单克隆起源大部分肿瘤单克隆起源3.肿瘤发生率与年龄呈指数关系；肿瘤发生率与年龄呈指数关系；4.癌变是一个小概率事件。癌变是一个小概率事件。编辑ppt7转化转化致癌物诱导变化致癌物诱导变化演进演进异质性异质性不产生抗原的不产生抗原的侵袭的侵袭的转移的转移的编辑ppt95.肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。目前提出的有关肿瘤形成的基本理论目前提出的有关肿瘤形成的基本理论：1.肿瘤是一种基因病；肿瘤是一种基因病；2.肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；肿瘤是瘤细胞单克隆性扩增的结果；3.原癌基因的激活和原癌基因的激活和(或或)肿瘤抑制基因的失活；肿瘤抑制基因

4、的失活；4.肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突肿瘤是一个长期的、分阶段的、多种基因突 变积累的过程；变积累的过程；编辑ppt10 大约一个世纪前，大约一个世纪前，D.Hansemann 和和T.Boveri提出肿瘤是提出肿瘤是体细胞遗传物质发生体细胞遗传物质发生“突变突变”的结果，其中的结果，其中T.Boveri比较完整地比较完整地提出癌变的非整倍体假说。后来由于提出癌变的非整倍体假说。后来由于T.H.Morgan 在基因研究在基因研究方面的贡献和方面的贡献和 H.J.Muller发现发现X线可以导致基因突变，促使研线可以导致基因突变，促使研究人员将注意力集中在基因方面，究人员将注意力集中

5、在基因方面，20世纪世纪7080年代，研究人员年代，研究人员在逆转录病毒和癌变关系的研究过程中发现了原癌基因。在逆转录病毒和癌变关系的研究过程中发现了原癌基因。R.A.Weinberg等的癌基因转化实验和等的癌基因转化实验和 B.N.Ames提出提出“致癌剂就是致致癌剂就是致突变剂突变剂”促进了促进了“癌基因癌基因”假说的成熟。随着假说的成熟。随着A.G.Jr Knudson提提出癌变的出癌变的“二次打击学说二次打击学说”的事实，研究人员发现了抑癌基因的事实，研究人员发现了抑癌基因Rb。通过癌基因和抑癌基因的发现以及对这些基因的功能研究，结通过癌基因和抑癌基因的发现以及对这些基因的功能研究，结

6、合细胞转化实验和化学诱癌实验，合细胞转化实验和化学诱癌实验，研究人员从分子水平提出癌研究人员从分子水平提出癌变是一个多步骤多阶段多基因突变的结果。变是一个多步骤多阶段多基因突变的结果。编辑ppt11第一节第一节 肿瘤是多步骤发生、多基因突变肿瘤是多步骤发生、多基因突变 的演进性疾病的演进性疾病 在细胞生长、复制的过程中，随机地存在着在细胞生长、复制的过程中，随机地存在着DNA的损伤，体细胞存在的损伤，体细胞存在DNA修复程序，可恢复其损伤结修复程序，可恢复其损伤结构，若各种原因致损伤修复失败或不能完全修复，将构，若各种原因致损伤修复失败或不能完全修复，将导致体细胞基因突变，若基因突变影响到细胞

7、增殖、导致体细胞基因突变，若基因突变影响到细胞增殖、分化调控机制，细胞将失控性增殖及异常分化，显示分化调控机制，细胞将失控性增殖及异常分化，显示其异质性的生物学行为，即细胞发生了癌变。其异质性的生物学行为，即细胞发生了癌变。基因突变的结果，导致参与细胞基因突变的结果，导致参与细胞增殖、分化调控的蛋白质发生紊乱。增殖、分化调控的蛋白质发生紊乱。编辑ppt12生长因子生长因子(growth factors，GFs)、生长因子受体生长因子受体(growth factor receptor GFR)、细胞内信号转导子细胞内信号转导子(intracellular signal transducers)、

8、细胞核转录因子细胞核转录因子(nuclear transcription factor)、细胞周期蛋白质细胞周期蛋白质(cell cycle protein)。参与细胞生长调控的蛋白质大致分为参与细胞生长调控的蛋白质大致分为5类类：编辑ppt13 肿瘤病因和多步骤发生、多基因突变的演进性机制肿瘤病因和多步骤发生、多基因突变的演进性机制编辑ppt14肿瘤属于肿瘤属于“基因病基因病”，而且是一类，而且是一类“多基因病多基因病”，有三层，有三层含义：含义：肿瘤的发生是体细胞的遗传物质肿瘤的发生是体细胞的遗传物质基因改变的结果基因改变的结果；这种改变是多步骤这种改变是多步骤(multistep)完成的

9、；完成的；基因改变的结果最终导致细胞在生长、分化方面基因改变的结果最终导致细胞在生长、分化方面 失去了正常调控。失去了正常调控。编辑ppt15编辑ppt16肿瘤是多基因突变、多步骤长期演变的结果肿瘤是多基因突变、多步骤长期演变的结果编辑ppt17 第二节第二节 肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性 现代文明带来社会的繁荣，也产生了许多人为的致癌因素。专现代文明带来社会的繁荣，也产生了许多人为的致癌因素。专家认为，在肿瘤发生的原因中，环境因素大约占了家认为，在肿瘤发生的原因中，环境因素大约占了70%。为什么生活在同样的环境中，有的人患上肿瘤，而有的人却没为什么生活在同样的环境中，有的人患上肿瘤，而有

10、的人却没事呢？如果外界不良环境作用于易感人群，这些人便有可能患肿瘤。事呢？如果外界不良环境作用于易感人群，这些人便有可能患肿瘤。所以寻找遗传的易感性（某种与肿瘤相关的基因）成为国内外肿瘤所以寻找遗传的易感性（某种与肿瘤相关的基因）成为国内外肿瘤研究的热点。肿瘤遗传易感性可由研究的热点。肿瘤遗传易感性可由Knudson提出的提出的“二次打击学说二次打击学说”诠释，诠释，“形象地说就是，如果某人出生时从父母那里得到了肿瘤易形象地说就是，如果某人出生时从父母那里得到了肿瘤易感基因，这被称作一次打击，出生后的若干年或几十年中，因环境感基因，这被称作一次打击，出生后的若干年或几十年中，因环境和生活方式原

11、因再受到一次打击的话就易得肿瘤。如果某人出生时和生活方式原因再受到一次打击的话就易得肿瘤。如果某人出生时得到的基因是正常的，那么得肿瘤就不太容易。得到的基因是正常的，那么得肿瘤就不太容易。找到了遗传的易感基因，也就找到了肿瘤的高危人群，找到了遗传的易感基因，也就找到了肿瘤的高危人群，“我们我们已经发现已经发现BRCA1基因异常与乳腺癌的关系，基因异常与乳腺癌的关系，APC基因异常导致大基因异常导致大肠肿瘤发生率增加，但是目前可找到的易感基因是十分有限的。肠肿瘤发生率增加，但是目前可找到的易感基因是十分有限的。编辑ppt18 目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、目前发现不少常见肿瘤有

12、家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。根据遗传学原理，当某一特定的疾病以可预黑色素瘤等。根据遗传学原理，当某一特定的疾病以可预测的方式在家系内传递时，一定存在着遗传缺陷。然而这测的方式在家系内传递时，一定存在着遗传缺陷。然而这一观察结果却引出了一些复杂的问题：一观察结果却引出了一些复杂的问题：家族集聚性肿瘤的存在是否提示更为常见的散发性肿家族集聚性肿瘤的存在是否提示更为常见的散发性肿 瘤也具有遗传学基础瘤也具有遗传学基础?抑或散发性肿瘤与家族集聚性抑或散发性肿瘤与家族集聚性 肿瘤各具完全不同

13、的发生机制肿瘤各具完全不同的发生机制?亲代的某一遗传学缺陷是通过生殖细胞传给子代的，亲代的某一遗传学缺陷是通过生殖细胞传给子代的，理应存在于子代的每一个细胞中，为何子代体内仅理应存在于子代的每一个细胞中，为何子代体内仅 一处或几处发生肿瘤，而不是全身一处或几处发生肿瘤，而不是全身?编辑ppt19 1971年，年，Knudson在研究视网膜母细胞瘤时提出了在研究视网膜母细胞瘤时提出了“二次突变二次突变”假说。假说认为，在有遗传倾向的病人体内假说。假说认为，在有遗传倾向的病人体内所有体细胞都存在一种突变，在此基础上，出生后任何环所有体细胞都存在一种突变，在此基础上，出生后任何环境的变化使得基因的另

14、一个等位基因发生突变而发生成肿境的变化使得基因的另一个等位基因发生突变而发生成肿瘤细胞。（看下图）瘤细胞。（看下图）“二次打击学说二次打击学说”编辑ppt20编辑ppt21“两次打击学说两次打击学说”（突变假说）（突变假说）肿瘤的发生均需两次或两次以上的突变编辑ppt22 不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。倾向性。一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，100的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病

15、的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体这些肿瘤和癌前病变都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。显性遗传的规律出现。编辑ppt23 发生遗传性基因突变或缺失的都是肿瘤抑制基因，例如Rb、P53、APC等。这类肿瘤的发生需要二次突变其特点为早年(儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。抑癌基因在遗传学上属隐性基因(癌基因是显性基因)，生物学特征是抑制细胞增殖。抑癌基因的隐性遗传学特征是一对等位基因中的任何一个基因的丢失或破坏，都不足以使其抑制细胞增殖的功能失活，因另一个等位基因的完好仍能产生抑癌基因产物，并发挥其功能；只有一对等位基

16、因全遭丢失或破坏，才能使其抑制细胞增殖的功能丧失。这一发现强有力地支持了Knudson的“二次打击学说”，也说明肿瘤的发生是由于一个等位基因的结构破坏或功能丧失和接踵而至的另一个等位基因功能减弱或结构受损的结果。编辑ppt24第三节第三节 肿瘤研究的新思路肿瘤研究的新思路组织微结构理论和组织微结构理论和 干细胞理论干细胞理论 二十世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。但是，我们对肿瘤的本质以及如何控制

17、这一人类恶疾的认识仍未有质的飞跃，若干推论仍为假设。技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还未达应有的技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还未达应有的 水平？水平？人们的研究方向发生了偏差？人们的研究方向发生了偏差？编辑ppt25 一些人认为长期以来对肿瘤的发生及治疗的研究一直沿袭以前的方式，使得研究的结果变得越来越复杂。由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变，那么肿瘤发生的机制最终必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现，在过去数十年里大多数肿瘤研究都致力于寻找癌基因的突变或表达异常。但是，鉴于肿瘤基因组结构的高度不稳定性，并且总处于时间、空间和个

18、体依赖性的变化之中，若从成千上万突变基因中找出真正有意义者，并非易事。使得每一个新发现带来的惊喜之余常伴随有矛盾和困惑。因此，有科学家认为，肿瘤学的研究，已到了必须改变观念的时候了。编辑ppt26一、肿瘤发生一、肿瘤发生基因外因素的重要性基因外因素的重要性 1970年，伊尔门西（K.Illmensee）将畸胎癌细胞移植到正常同系动物的胚泡内，结果产生发育正常的嵌合型小鼠；同样，将肿瘤细胞移植于正常成年动物体内，可以不产生肿瘤，而且发现肿瘤细胞参与了正常器官的构成。说明？对肿瘤细胞的细胞外基质加以干预可以导致肿瘤细胞恶性表型的逆转，体外实验表明，通过化学干预可以诱导恶性肿瘤细胞向正常细胞分化；相

19、反，基因型正常的胚胎干细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶性的肿瘤；正常上皮细胞向不正常微环境的移植或改造微环境，也可导致肿瘤，而这些恶性肿瘤可以没有任何的基因的改变。.并非肿瘤细胞的后代只能是肿瘤，在此，癌细并非肿瘤细胞的后代只能是肿瘤，在此，癌细胞参与了正常个体的发育。胞参与了正常个体的发育。试验结果：试验结果：编辑ppt27二、组织微结构理论二、组织微结构理论 无论是胚胎发育，还是成熟个体体细胞不断衰老和死亡更新以及损伤修复的过程，无一不是通过细胞与其外界微环境之间不断的信息交流而实现，即通过不断的产生某些信使（蛋白质）来调控控制细胞增殖与分化的基因有序表达和关闭完成的。正常的微环境需要正

20、常的组织结构，组织结构的改变为组织内细胞的增殖提供了不利的微环境，此时，诱导细胞成熟分化的信号分子可能不再产生/抑或产生减少，或者信号分子不能达到靶细胞；或因致癌因素的存在而干扰了信号传导的关键步骤，例如：配子灭活、受体封闭、干扰细胞内信号通路等。此时虽有细胞增殖，但增殖的细胞不能分化成熟，使得有功能的细胞数目减少，机体不断地产生刺激性的增殖信号，从而使分化不成熟的细胞持续处于增殖状态，最终不可避免发生恶性增殖。组织微结构理论的核心：组织微结构理论的核心：组织微结构的异常和组织微结构的异常和/或致癌物的存在或致癌物的存在干扰组织内细胞与其微环境的正常交流，是肿瘤产生的前提。干扰组织内细胞与其微

21、环境的正常交流，是肿瘤产生的前提。编辑ppt28 干细胞干细胞(stem cells)是一类未分化的原始细胞，其两大生物学特性为：多潜能分化能力，自我更新能力。当干细胞分裂时，一个子细胞完全地复制成母细胞，而另一个子细胞则分化成熟，发展成特异组织的体细胞。几乎每种组织都有自己特异的干细胞，持续存在且数量很少，其作用是维持新陈代谢及损伤修复。三、肿瘤干细胞理论三、肿瘤干细胞理论1.干细胞的概念干细胞的概念肿瘤干细胞假说的形成：肿瘤干细胞假说的形成：编辑ppt29 大约150年前，病理学家R.Virchow等认为肿瘤来源于发育过程中某些潜伏的胚胎残余组织，这种推测基于对胚胎发育和某些肿瘤如畸胎瘤的

22、相似性的观察。1973年E.A.McCulloch等发现只有不到1%的骨髓性白血病细胞可以在体外形成克隆。1977年A.W.Hamburger等发现10005000个实体瘤细胞中仅有1个细胞可以在软琼脂中形成细胞克隆。随着这些研究结果不断出现，20世纪70年代V.R.Potter 和 G.B.Pierce等分别提出肿瘤是干细胞分化成熟被抑制的结果。直到1977年J.E.Dick实验室分离到急性骨髓性白血病干细胞，肿瘤干细胞（tumor stem cell）的研究才逐渐升温。至今，研究人员已经从慢性白血病、胶质瘤和乳腺癌中分离到具有特定免疫表型的肿瘤干细胞。编辑ppt30 细胞琼脂克隆实验表明血

23、液肿瘤和实体瘤的肿瘤细胞中只细胞琼脂克隆实验表明血液肿瘤和实体瘤的肿瘤细胞中只 有少数细胞具有形成克隆的能力；有少数细胞具有形成克隆的能力；2.肿瘤干细胞假说的主要依据：肿瘤干细胞假说的主要依据：目前发现所有的肿瘤都是一个具有分化差别的异质性细胞目前发现所有的肿瘤都是一个具有分化差别的异质性细胞 群体，这种分化差别类似干细胞产生不同分化程度的细胞群体，这种分化差别类似干细胞产生不同分化程度的细胞 群体。群体。利用特异分子标志和细胞分离技术，发现不论血液肿瘤还利用特异分子标志和细胞分离技术，发现不论血液肿瘤还 是实体瘤中只有少数细胞具有在动物体内重新产生肿瘤的是实体瘤中只有少数细胞具有在动物体内

24、重新产生肿瘤的 能力，这些细胞再次产生的肿瘤与原发瘤具有类似的特征；能力，这些细胞再次产生的肿瘤与原发瘤具有类似的特征；只有干细胞才具备接受导致肿瘤形成的多次基因突变的条件只有干细胞才具备接受导致肿瘤形成的多次基因突变的条件编辑ppt313.肿瘤干细胞假说：肿瘤干细胞假说：从正常组织的发生、发育和分化过程来看，肿瘤从正常组织的发生、发育和分化过程来看，肿瘤的产生实际上就是体内原已存在的干细胞未成熟分化的产生实际上就是体内原已存在的干细胞未成熟分化的过程，其重要前提是的过程，其重要前提是组织微环境结构的破坏或改造，组织微环境结构的破坏或改造，加之加之各种致癌物的作用使诱导信号受到干扰，各种致癌物

25、的作用使诱导信号受到干扰，干细胞干细胞便可能阻断在某一特定的分化状态，无法行使正常的便可能阻断在某一特定的分化状态，无法行使正常的功能，使得增殖信号持续发出，使分化异常的干细胞功能，使得增殖信号持续发出，使分化异常的干细胞持续增殖，便可发生肿瘤。（基因突变在此只是伴随持续增殖，便可发生肿瘤。（基因突变在此只是伴随现象）现象）肿瘤干细胞是肿瘤异常增殖、侵袭、转移、耐药肿瘤干细胞是肿瘤异常增殖、侵袭、转移、耐药以及复发等生物学行为的根源。以及复发等生物学行为的根源。肿瘤干细胞假说肿瘤干细胞假说的主要观点的主要观点编辑ppt32 5.肿瘤干细胞假说对癌变的解释：肿瘤干细胞假说对癌变的解释：肿瘤干细胞

26、是肿瘤不断异常增殖的根源；肿瘤干细胞是肿瘤不断异常增殖的根源；肿瘤细胞异质性是肿瘤干细胞产生不同分肿瘤细胞异质性是肿瘤干细胞产生不同分化程度的肿瘤细胞的结果；化程度的肿瘤细胞的结果；肿瘤复发和耐药是抗癌药不能杀死肿瘤干肿瘤复发和耐药是抗癌药不能杀死肿瘤干细胞的结果；细胞的结果；肿瘤的侵袭和转移是肿瘤干细胞扩散的结果。肿瘤的侵袭和转移是肿瘤干细胞扩散的结果。编辑ppt33 肿瘤干细胞肿瘤干细胞是存在于肿瘤中的是存在于肿瘤中的一小群一小群具有干细胞具有干细胞特征的特征的瘤细胞亚群，瘤细胞亚群，可自我更新及分化，可自我更新及分化，可能是唯一可能是唯一保持增殖能力的一群肿瘤细胞，是形成不同分化程度保持

27、增殖能力的一群肿瘤细胞，是形成不同分化程度的肿瘤细胞与肿瘤不断扩大的根源。的肿瘤细胞与肿瘤不断扩大的根源。肿瘤干细胞与正肿瘤干细胞与正常干细胞有许多相同的标记物，一定条件下可以互相常干细胞有许多相同的标记物，一定条件下可以互相转化，且大量实验成果证明一些参与正常干细胞自我转化，且大量实验成果证明一些参与正常干细胞自我更新的基因和信号传导机制同样参与肿瘤的发生。正更新的基因和信号传导机制同样参与肿瘤的发生。正常干细胞可以迁移到特异的组织和器官，而这可以解常干细胞可以迁移到特异的组织和器官，而这可以解释肿瘤转移也有一定器官和组织特异性。肿瘤干细胞释肿瘤转移也有一定器官和组织特异性。肿瘤干细胞的产生

28、机制对于理解肿瘤的生物学行为及研究治疗对的产生机制对于理解肿瘤的生物学行为及研究治疗对策有重要意义，策有重要意义，6.肿瘤干细胞肿瘤干细胞编辑ppt34 自肿瘤干细胞理论建立以来，从最早的血液系统肿瘤干细胞到最近的实体性肿瘤，如肺癌与其他肿瘤干细胞的确定，这一理论得到了有力的证实。不同类型肿瘤干细胞的发现时间与文献不同类型肿瘤干细胞的发现时间与文献 发现时间 肿瘤干细胞 文献 1994 白血病干细胞 Blood 2003 脑胶质瘤干细胞 CancerResearch 2003 乳腺癌干细胞 PNAS 2005 肺癌干细胞 Cell 2005 肝癌干细胞 国际肝癌会议 编辑ppt35（1）必然具

29、备一定的正常组织干细胞的特征或标志，）必然具备一定的正常组织干细胞的特征或标志，（2）存在其特有的分化增殖倾向）存在其特有的分化增殖倾向（3）既有其较特异的标志物，也可表达一些干细胞）既有其较特异的标志物，也可表达一些干细胞 标志分子标志分子 5.肿瘤干细胞的特征肿瘤干细胞的特征编辑ppt36总结总结 总之，从正常组织的发生、发育和分化过程看，总之，从正常组织的发生、发育和分化过程看，肿瘤的产肿瘤的产生实际上就是体内原已存在的干细胞未成熟分化的增殖过程。生实际上就是体内原已存在的干细胞未成熟分化的增殖过程。其重要前提是组织微环境结构的破坏或改造，成熟细胞的可替其重要前提是组织微环境结构的破坏或

30、改造，成熟细胞的可替代性增殖受到抑制，加之各种致癌物的作用使诱导信号受到干代性增殖受到抑制，加之各种致癌物的作用使诱导信号受到干扰，干细胞的不成熟分化增殖便成为可能。扰，干细胞的不成熟分化增殖便成为可能。恶性肿瘤所具有的恶性肿瘤所具有的许多特点，实际上也是干细胞未分化成熟时所具有的特点。许多特点，实际上也是干细胞未分化成熟时所具有的特点。核核型改变和基因突变可能是肿瘤产生过程中的伴随现象。型改变和基因突变可能是肿瘤产生过程中的伴随现象。一个肿瘤组织的分化状态，实际是该肿瘤内含不同分化程一个肿瘤组织的分化状态，实际是该肿瘤内含不同分化程度的干细胞所占比例的外在表现，高分化形态是由于大多数干度的干

31、细胞所占比例的外在表现，高分化形态是由于大多数干细胞已经历了一定程度的分化；而低分化形态则是由于干细胞细胞已经历了一定程度的分化；而低分化形态则是由于干细胞及其部分分化的子细胞与已分化的细胞相比，占了显著地位的及其部分分化的子细胞与已分化的细胞相比，占了显著地位的缘故。缘故。编辑ppt37 肿瘤干细胞理论为肿瘤治疗提供了新的模式：肿瘤干细胞理论为肿瘤治疗提供了新的模式：这一模型跳出以往一味从基因水平来研究肿瘤的框这一模型跳出以往一味从基因水平来研究肿瘤的框架，从单个细胞水平来理解肿瘤形成机制和生物学架，从单个细胞水平来理解肿瘤形成机制和生物学特性。为正确理解肿瘤复发、转移机制、评价预后特性。为

32、正确理解肿瘤复发、转移机制、评价预后提供了理论基础，提供干细胞水平的治疗靶点（既提供了理论基础，提供干细胞水平的治疗靶点（既然癌可以起源于干细胞的非正常分化，那么设法通然癌可以起源于干细胞的非正常分化，那么设法通过改变微环境，诱导或过改变微环境，诱导或“操纵操纵”癌细胞向正常细胞癌细胞向正常细胞分化，完全可以成为癌症治疗的立足点和希望之所分化，完全可以成为癌症治疗的立足点和希望之所在，实验证实肿瘤是可以通过环境干预而被诱导分在，实验证实肿瘤是可以通过环境干预而被诱导分化的，如：维甲类化合物对人类白血病具有良好的化的，如：维甲类化合物对人类白血病具有良好的分化诱导作用。）。分化诱导作用。）。6.

33、6.意义意义编辑ppt38急性早幼粒白血病急性早幼粒白血病编辑ppt39编辑ppt40 原癌基因、癌基因，肿瘤抑制基因等名称，实际上原癌基因、癌基因，肿瘤抑制基因等名称，实际上是对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因。在保是对细胞生长、分化起正向或者反向调节的基因。在保持机体的正常功能方面起重要的作用。如果发生异常改持机体的正常功能方面起重要的作用。如果发生异常改变，则可能引起细胞的转化和肿瘤的发生。变，则可能引起细胞的转化和肿瘤的发生。肿瘤的发生肿瘤的发生发展本质上是细胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活和发展本质上是细胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活和DNA错配修复缺陷造成的错配修复缺陷造成

34、的。第四节第四节 癌基因癌基因编辑ppt41 一、原癌基因、癌基因（一、原癌基因、癌基因（oncogene）及其产物）及其产物 1.原癌基因原癌基因 Rous于于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（年首先发现鸡肉瘤病毒（RSV），它能使鸡胚成），它能使鸡胚成纤维细胞在培养基中发生转化，在给鸡接种后诱发肉瘤，以后研纤维细胞在培养基中发生转化，在给鸡接种后诱发肉瘤，以后研究证明，它是一种究证明，它是一种RNA逆转录病毒，除了含有病毒复制所需的基逆转录病毒，除了含有病毒复制所需的基因外，还因外，还含有一种特殊的转化基因，含有一种特殊的转化基因，能使细胞发生恶性转化，这能使细胞发生恶性转化，这种基因被称为（

35、逆转录）病毒癌基因（种基因被称为（逆转录）病毒癌基因（V-onc）。）。V-onc不参与病不参与病毒复制，那么它们是从哪里来的呢？它们是如何整合到病毒基因毒复制，那么它们是从哪里来的呢？它们是如何整合到病毒基因组中去的呢？通过对此研究，证实这种逆转录病毒癌基因来自正组中去的呢？通过对此研究，证实这种逆转录病毒癌基因来自正常细胞的相关基因，这种正常的、未改变的细胞基因被称为常细胞的相关基因，这种正常的、未改变的细胞基因被称为前或前或原癌基因。原癌基因。原癌基因都是细胞内固有的基因，正常情况下参与细原癌基因都是细胞内固有的基因，正常情况下参与细胞的增殖和分化的调控，只是当基因的结构和功能发生变异并

36、具胞的增殖和分化的调控，只是当基因的结构和功能发生变异并具有使细胞发生恶性转化作用时，才被称为有使细胞发生恶性转化作用时，才被称为癌基因。癌基因。编辑ppt42产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶产生病毒产生病毒外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨酸产生酪氨酸激酶激酶长末端长末端重复序列重复序列正常的病毒基因正常的病毒基因癌基因癌基因鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图）基因组结构图gagpolenvsrcLTRLTR编辑ppt432.癌基因癌基因、原癌基因及激活方式、原癌基因及激活方式 癌基因：癌基因：是指一段能引起细胞恶性转化的核苷酸序列。是指一段能引起细胞

37、恶性转化的核苷酸序列。原癌基因：原癌基因：是指存在于正常细胞内是指存在于正常细胞内,编码促进细胞生长编码促进细胞生长 物质的基因序列。物质的基因序列。原癌基因原癌基因癌基因癌基因点突变点突变,染色体重排染色体重排,基因扩增基因扩增激活激活编辑ppt44 第一个被发现的癌基因是第一个被发现的癌基因是RSV的的V-src,它编码的它编码的蛋白质是蛋白质蛋白质是蛋白质-酪氨酸激酶，是刺激细胞增生信号转酪氨酸激酶，是刺激细胞增生信号转导途径中的关键成分。导途径中的关键成分。癌基因由癌基因由3个小写字母命名个小写字母命名(如如src)（p53-基因，基因，P53-蛋白蛋白)；逆转录病毒中的癌基因加前缀；

38、逆转录病毒中的癌基因加前缀V(如如Vsrc)，正常细胞中的原癌基因加前缀正常细胞中的原癌基因加前缀C(如如Csrc)。在随后的在随后的20多年里，人们发现了一百多个原癌基多年里，人们发现了一百多个原癌基因及其产物，或是生长因子因及其产物，或是生长因子(如如sis)、生长因子受体生长因子受体(如如erbB)，或是信号转导途径上的成分或是信号转导途径上的成分(如如ras)、转录因子转录因子(如如myc)。编辑ppt45编辑ppt46 发生结构改变，产生具有异常功能的癌蛋白；发生结构改变，产生具有异常功能的癌蛋白；基因表达调节的改变，产生过量的结构正常的生长基因表达调节的改变，产生过量的结构正常的生

39、长 促进蛋白。导致细胞生长刺激信号的过度或持续出促进蛋白。导致细胞生长刺激信号的过度或持续出 现，使细胞转化为肿瘤细胞。现，使细胞转化为肿瘤细胞。二、原癌基因的激活与对靶细胞的影响二、原癌基因的激活与对靶细胞的影响 1、原癌基因的激活有两种方式原癌基因的激活有两种方式：编辑ppt47原癌基因及其产物的定位和作用原癌基因及其产物的定位和作用 编辑ppt482、引起原癌基因突变的、引起原癌基因突变的DNA结构改变有：结构改变有：点突变、移码突变点突变、移码突变 是癌基因活化的主要方式。如是癌基因活化的主要方式。如ras原癌基因原癌基因 第第l外显子的第外显子的第12号密码子从号密码子从GGC突变为

40、突变为GTC，相应编码的氨相应编码的氨 基酸从甘氨酸变为缬氨酸，这样其产物基酸从甘氨酸变为缬氨酸，这样其产物P21-Ras蛋白的结构发生蛋白的结构发生 变化而导致基因的活化。变化而导致基因的活化。染色体易位与基因重排染色体易位与基因重排 前者是指染色体的一部分易位到另一前者是指染色体的一部分易位到另一 染色体上去了，如伯基特淋巴瘤的染色体上去了，如伯基特淋巴瘤的t(8；14)使得使得c-myc基因和基因和IgH 基因拼接，造成基因拼接，造成c-myc基因的过度表达。基因重排是指基因的过度表达。基因重排是指DNA分子分子 一部分断链，新的部位重接，然后基因发生重新排列组合的过程。一部分断链，新的

41、部位重接，然后基因发生重新排列组合的过程。易位常常导致基因重排。以达尔文的观点来看，易位和重排是进易位常常导致基因重排。以达尔文的观点来看，易位和重排是进 化的动力，但也导致肿瘤的发生，因为易位和重排使癌基因被激活化的动力，但也导致肿瘤的发生，因为易位和重排使癌基因被激活,或使抑癌基因失活或使抑癌基因失活,从而使细胞恶变。从而使细胞恶变。编辑ppt49编辑ppt50编辑ppt51 基因扩增基因扩增 一般癌基因为单拷贝（及一般癌基因为单拷贝（及1份也有认为份也有认为1-10份）基因，份）基因，肿瘤细胞内一些癌基因在肿瘤细胞内一些癌基因在DNA复制中通过不明机制变成多个拷贝复制中通过不明机制变成多

42、个拷贝,这些这些DNA以游离的形式存在称双微体（以游离的形式存在称双微体（DMS）或再次整合入染色）或再次整合入染色 体形成均染区（体形成均染区（HSR），），它一般表示染色体结构破坏和不稳定性。它一般表示染色体结构破坏和不稳定性。癌基因扩增使癌基因过多过度表达，导致肿瘤发生。癌基因扩增使癌基因过多过度表达，导致肿瘤发生。如神经母细如神经母细 胞瘤的胞瘤的Nmyc原癌基因可复制成多达几百个拷贝；人早幼粒白血原癌基因可复制成多达几百个拷贝；人早幼粒白血 病病HL-60细胞比相应细胞的细胞比相应细胞的c-myc多达多达20倍。倍。基因转录的改变基因转录的改变 细胞核内转录水平的改变也是细胞转化为恶

43、性的细胞核内转录水平的改变也是细胞转化为恶性的重要特征。转化细胞与正常细胞的许多差别中的大部是由特异性的重要特征。转化细胞与正常细胞的许多差别中的大部是由特异性的基因转录和转录的相对稳定性发生改变所致。就转化细胞而言，总基因转录和转录的相对稳定性发生改变所致。就转化细胞而言，总mRNA中只有中只有3是异常的，但仅此水平就足以使所翻译的蛋白质对是异常的，但仅此水平就足以使所翻译的蛋白质对细胞的生长和形态产生多种影响。细胞的生长和形态产生多种影响。编辑ppt52表223人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因DM：双微体；HSR：均匀染色区 编辑ppt53编辑ppt54 癌基因甲基化的改变癌基因甲基化的改变

44、编辑ppt55 癌基因的产物编码的蛋白质(癌蛋白，oncoprotein)与 原 癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的生 长调节作用，可分布在细胞膜、质、核，也可分泌到胞外，往往需要加工、修饰，才能获得与某一细胞成分的亲和特性，主要对细胞的生长增殖起促进作用。可通过以下方式影响其靶细胞：（1）生长因子增加；）生长因子增加；（2）生长因子受体增加；）生长因子受体增加；（3）产生突变的信号转导蛋白；）产生突变的信号转导蛋白；（4）产生与）产生与DNA结合的转录因子等；结合的转录因子等；（5）癌基因之间的协同作用癌基因之间的协同作用。3.癌基因对靶细胞的影响癌基因对靶细胞的影响编辑ppt

45、56癌基因与生长信息传递癌基因与生长信息传递编辑ppt57 Survivin是凋亡抑制蛋白(Inhibitorofapoptosis，IAP)家族的新成员，是目前发现最强的凋亡抑制因子，Survivin功能复杂，具有抑制细胞凋亡，促进细胞转化并且参与细胞的有丝分裂、血管的生成和肿瘤细胞耐药性的产生等作用。目前，Survivin已成为研究的热点。三、新近研究的癌基因三、新近研究的癌基因 Survivin是1997年Ambrosini等利用效应细胞蛋白酶受体-1(EPR-1)cDNA在人类基因组文库的杂交筛选中首次分离出Survivin基因，因可延长细胞的生存故又名生存素或存活素。人类Surviv

46、in基因全长14.7个Kb，定位于染色体17q25 上，此位点不稳定时可能涉及t(14;18)(q32;21)易位和(或)Bcl22 基因的转录激活。Survivin 1.Survivin的结构与功能的结构与功能编辑ppt58 Survivin广泛表达于人类各种肿瘤组织(如肺癌，结肠癌，胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌等)，而在正常组织中表达很少中表达。在大多数肿瘤中Survivin表达与不良预后和病人的生存率降低有关。2.Survivin在肿瘤中的表达在肿瘤中的表达编辑ppt593.Survivin与肿瘤的发生发展与肿瘤的发生发展 抗凋亡、促增殖作用抗凋亡、促增殖作用 Survivin与与P53基因

47、基因 野生型P53对Survivin为负性调节，当P53突变时，致使Survivin异常表达，通过启动抗凋亡机制引起细胞增殖，肿瘤形成。Survivin与与C myc基因基因 研究发现，Survivin的促细胞转化作用依赖于C myc和cyclinD1，其高表达引起细胞C myc和cyclinD1的表达水平增高，而原癌基因Cmyc及其编码的蛋白表达异常增加可诱导激活端粒酶，阻止因细胞分裂造成的端粒缩短，从而延长细胞的寿命，导致细胞增生，永生化和癌变。编辑ppt60Survivin与细胞分裂与细胞分裂 有利于保护有丝分裂细胞的完整性，抑制细胞凋亡。Survivin与血管生成与血管生成 Survi

48、vin表达异常增高则促进VEGF诱导的内皮细胞增殖和毛细血管网的形成。编辑ppt614.Survivin研究的展望研究的展望 Survivin 作为一种抗凋亡基因表达的调控，与其他各种凋亡基因 的关系 Survivin与肿瘤的靶向治疗：Survivin在所有常见恶性肿瘤中表达。而在正常组织中不表达，它的这一特性，使得靶向Survivin的免疫治疗和基因治疗能够促进肿瘤细胞的凋亡，抑制其增殖，正常组织却能不受损伤和影响。称此为反义Survivin特异靶向疗法。这种治疗主要通过抗原提呈、激活特定淋巴细胞(CD8+T)为CTL（细胞毒性T淋巴细胞）、淋巴细胞的再循环（归巢），至肿瘤病灶，发挥细胞毒效

49、应而杀伤肿瘤细胞。编辑ppt62 HER-2/neu（即（即erbB-2）是一种）是一种 原癌基因，编码人类表原癌基因，编码人类表皮皮 生长因子受体（生长因子受体（2型），是一种跨膜受体，具有酪氨酸激酶型），是一种跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性，这种受体参与了细胞对生长因子的反应，此外，当此基活性，这种受体参与了细胞对生长因子的反应，此外，当此基因过度表达或扩增，将导致生长因子受体数目过多，可在无生因过度表达或扩增，将导致生长因子受体数目过多，可在无生长因子结合情况下，发生自律行动，自主放大促细胞生长的信长因子结合情况下，发生自律行动，自主放大促细胞生长的信号，刺激细胞分裂。号，刺激细胞分裂。(

50、HER2/neu)即即erb-B2 HER2的过表达是许多癌症中常见的分子事件，并与患者的过表达是许多癌症中常见的分子事件，并与患者的不良预后、术后短期复发以及低存活率密切相关。的不良预后、术后短期复发以及低存活率密切相关。在人类乳腺癌病例中，高达30%的病例具有HER-2/neu 基因的扩增。HER-2/neu基因复制数目的增加可导致细胞表面HER-2蛋白的表达增高，从而导致细胞增生速度加快。编辑ppt63 有研究表明，HER2基因扩增是恶性肿瘤（乳腺癌）不良预后的指标（比其蛋白过表达的意义更大），HER2基因扩增是第一个作为临床判断预后及化疗效果预测因子指标。编辑ppt64第五节第五节 抑