肺动脉高压病理生理学、遗传学-和-分子生物学-课件.ppt

1、1Ghazwan Butrous MB ChB PhD FESC FRSA英国肯特大学心肺疾病学教授国际肺循环研究院执行主任 英国辉瑞研发中心首席科学顾问 2肺循环肺血管疾病（PVD）的定义PVD的病理生理学遗传学右心室（RV）的功能结论3肺循环肺循环 为肺泡管和肺泡提供营养，实现机体与外界环境的气体交换。肺是接受全部心输出量的唯一脏器。支气管血管支气管血管 来源于体循环，接受3%心输出量。为呼吸性细支气管分支以上的部分提供营养。4肺是接受全部心输出量的唯一脏器血管分支与气道伴行血管分支与气道伴行5MuscularPartially MuscularNon Muscular血管分级6血管分级7

2、肌性部分肌性无肌性分级8肌性动脉管腔AMI感受器和效应器感受器和效应器 通过血管调节因子和生长因子的释放传递压力和血流的变化。910肺血管疾病 肺血管阻力增高肺动脉高压血管重塑血管张力增高 疾病进程11血管收缩血管舒张内皮素-1血管紧张素 II5-羟色胺一氧化氮(NO)前列环素(PGI2)心钠素(ANP)肾上腺髓质素 12血管收缩血管舒张内皮素-1血管紧张素II5-羟色胺一氧化氮(NO)前列环素(PGI2)心钠素(ANP)肾上腺髓质素肺动脉高压13ET-1ANG IIGq PCRPhospholipase CPKCDAGIP3Ca+2VASOCONSTRICTION5HTGi PCRATPcA

3、MPAdenyl cyclase14ANPGCRSoluble guanylylcyclaseVASODILATATIONPGI2G PCRATPcAMPAdenyl cyclaseGTPcGMPGuanylylcyclase Agonists5-GMP5-AMP15CO 通过通过 HO-2低氧低氧内皮素内皮素 前列环素前列环素 NO(通过通过eNOS)O2-通过通过NADPH 氧化还原酶氧化还原酶16171819丛状病变丛状病变内膜增厚内膜增厚2021 22增殖增殖凋亡凋亡迁移迁移分化和去分化分化和去分化血管发生紊乱血管发生紊乱血栓形成血栓形成重塑23Adopted from Michela

4、kis,ED,Circ Res,98:172-175,2006内皮细胞凋亡内皮细胞凋亡暴露于生长因子暴露于生长因子生存素的表达生存素的表达内皮细胞凋亡受阻内皮细胞凋亡受阻 进一步生长和阻塞进一步生长和阻塞内皮功能失调内皮功能失调疾病进程疾病进程血管收缩血管收缩内皮细胞损害内皮细胞损害遗传学遗传学敏感性敏感性突变突变(BMPR2)Tie2 和其他因素和其他因素诱因诱因毒素或食欲抑制药物毒素或食欲抑制药物HIV剪切力剪切力免疫反应免疫反应其他因素其他因素损伤2425VEGF 是PDGF（血小板衍生生长因子家族）的亚家族在血管发生的过程中，VEGF是重要的信号蛋白。VEGF(A-E)亚型 (VEGF

5、-A 曾叫做VEGF)VEGF-A 被表明可以刺激内皮细胞的有丝分裂和细胞迁移。肥大细胞和巨核细胞均分泌VEGFVEGF和VEGFR2均表达在丛状病变中。26Courtesy of Norbert Voelkel(VEGF)从状病变的免疫染色从状病变的免疫染色27正常人 内皮细胞 IPAH患者 内皮细胞28White et al Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 293:L583-L590,200721 days after 60 mg/kg MCTBeforeearly capillary loss 7 days after MCT21-day rat对照

6、对照 肺切除大鼠肺切除大鼠29RARAPAPACourtesy of Dr.Michelakis,University of Alberta30ApoptosisProliferationGhofrani et al NEJM 2005310010-810-710-65-HT(10-6 M)5-HT(M)1000200050015002500KetanserinGR127935FluoxetineCitalopramSB206653HThymidine incorporation(cpm/well)5-HT2A,5-HT2B5-HT1B,1D 5-HT5-HT transporter 5-HT

7、Na+5-HT平滑肌细胞平滑肌细胞Eddahibi S et al,Circ Res,199932血流量增加 肺动脉压力内皮的损伤内皮的损伤 细胞外基质的降解细胞外基质的降解 内源性血管弹性酶内源性血管弹性酶基质金属蛋白酶的激活基质金属蛋白酶的激活 FGF TGF-凝凝血血 炎症炎症剪切力333435常染色体显性遗传基因外显率 0.2骨形成蛋白受体（BMPR)2 突变见于：50%的 家族性肺动脉高压 30%的 散发性肺动脉高压8%的 食欲抑制药物相关性肺动脉高压未受影响未受影响携带者携带者受累受累151945UK family 04 19 58 5320Courtesy of Richard

8、C.Trembath36遗传性毛细血管扩张症遗传性毛细血管扩张症遗传性毛细血管扩张症和肺动脉高压遗传性毛细血管扩张症和肺动脉高压未知未知肺动脉高压肺动脉高压 IIIIIIIV735 HLT10Trembath et al New Eng J Med 200137BMP1-7BMPR-iiBMPR-1P 生长因子和细胞因子生长因子和细胞因子成骨作用,软骨形成细胞生长 细胞分化TGF beta 超家族38BMPR-iiBMPSMADBMPR-1P基因表达基因表达SMAD=Small Mothers Against Decapentaplegic homolog39BMPR-iiSMAD 4BMPR

9、-1P基因表达TGF-r-ILEGENDTGF-r-IIP SMAD 2/3SMAD 1/5MAPKP38c-Abl kinase BMP40PTGF-r-IPTGF-r-IIBMPR-iiBMPR-15-HT增殖增殖抑制抑制BMPLEGEND41BMPR-2 突变突变TGF-42NO合酶(1 和 3)血管活性肠肽5-羟色胺转运体(SERT 等位基因)鸟氨酸循环酶到精氨酸和NO的信号通路前列环素受体Beta-肾上腺素受体 凝血级联多态性 除了PAI-1、血小板糖蛋白和其他免疫遗传背景 与HLA和免疫过程相关BMPR1的体细胞性突变钾通道的紊乱Newman et al J Am Coll Car

10、diol,2004;43:3343PDGFTGF betaSerotoninEC matrix:tenascinEGF凋亡信号的缺失Bcl-2upk+channeldownSurvivinupBMP2/7upRho-KinaseVIP444546Nagaya et al Journal of the American College of Cardiology 31:202-208,199847 充盈压 舒张期功能障碍心输出量三尖瓣回流三尖瓣周围扩张&三尖瓣闭合不全 心肌肥大收缩功能失调心室腔增大右心衰竭右心室功能失调是影响肺动脉高压患者生存率最重要的因素 48月累 积 存 活 率Group 1 Group 1 PA RVEF PA RVRF.PA RVEF PA RVEF Ghio ET SL J Am Coll Cardiol.2001;37:183.49PVR增加潜伏期发病期进展期 TimeLevel静息状态下心输出量肺血管压力极量运动时心输出量Harrisons Principles of Internal Medicine,14th ed.50 肺动脉高压不是一种特定疾病.小血管疾病.生理学的/病理生理学 和 血管重塑的进程.包含复杂的信号传导机制.先天及后天获得性.环境因素还有许多问题需要进一步探讨.