第11章微球脂质体课件.ppt

1、.1.2基本要求基本要求：1.靶向制剂的概念；2.脂质体的概念、组成和结构及脂质体的作用；脂质体的制备及脂质体的质量评价3.微球的概念及特性，微球的制备和质量评价，4.脂质体、微球的靶向性以及提高靶向性的途径，5.纳米粒的概念和作用特点。6.经皮给药制剂及其特点。重点重点：脂质体、微球的靶向性以及提高靶向性的途径 难点难点：脂质体、微球的靶向性以及提高靶向性的途径.3理想的给药剂型：理想的给药剂型：1.能定量将药物按规定速度输入循环系 统或作用部位；2.能使药物准确地到达靶器官或靶组织；3.能使药物在体内维持一定药效时间。.4 剂型发展四阶段：剂型发展四阶段：第一代：传统给药剂型 第二代：缓释

2、制剂与前体药物 第三代：控释给药系统 第四代：靶向给药系统.5.6第一节微球剂第二节脂质体.7一、概述一、概述 1.定义：定义：指药物分散或被吸附在高分子聚合物指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散系统，基质中而形成的微粒分散系统，11500m500m。2.2.特点：特点：1 1）靶向性；）靶向性；2 2）缓（控）释性；）缓（控）释性；3 3）栓塞性微球；）栓塞性微球；4 4）避免抗药性）避免抗药性 。.83.3.分类分类：1 1）可降解微球：白蛋白，明胶，(1)(1)按基质分按基质分 淀粉，聚乳酸等 2）非生物降解微球：聚丙烯酰胺，乙基纤维素 1）乳化微球：以微球为水相而制

3、得乳剂(2)(2)按性状分按性状分 2）磁性微球：3）毫微球粒 4）免疫微球 表面交联免疫球蛋白 包封.9（3 3）按给药途径分：）按给药途径分：口服，iv，im，皮下、腹腔、关节腔注射，动脉导入栓塞性微球，直肠导入微球等。.10.11.12（一）（一）乳化分散法：乳化分散法：药物药物+载体材料溶液载体材料溶液 混合混合 分散在不相混分散在不相混溶介质中形成乳剂溶介质中形成乳剂 高分子材料固化高分子材料固化 微球。微球。1加热固化法固化方法固化方法 2.化学交联法（交联剂固化）3溶剂蒸发法.13（二）（二）凝聚法：凝聚法：类似于微囊的相分离法（三）（三）聚合法聚合法：高分子单体在介质中发生聚合

4、 1乳化或增溶聚合法 聚合方法聚合方法 2.交联聚合法 3其他聚合法（辐射聚合法、界面聚合法）（四）（四）喷雾干燥法：喷雾干燥法：将药物溶解或分散在高分子材料溶液中经喷雾干燥而得（适合工业化生产方法）。.14三、磁性微球（三、磁性微球（magnetic microspheresmagnetic microspheres）定义：定义：将药物和铁磁性物质共包于或共分散于载将药物和铁磁性物质共包于或共分散于载 体中，应用于体内后，利用体外磁场的效体中，应用于体内后，利用体外磁场的效 应引导药物在体内定向移动和定位集中的应引导药物在体内定向移动和定位集中的 靶向给药制剂。靶向给药制剂。.15 作用特点

5、：作用特点：1 1降低用药剂量。降低用药剂量。2 2相对减少对机体正常组织副作用。相对减少对机体正常组织副作用。3 3加速产生药效，提高疗效。加速产生药效，提高疗效。4 4外加的恒定强度磁场使肿瘤病人的生物外加的恒定强度磁场使肿瘤病人的生物 电位趋于正常，抑制肿瘤细胞生长。电位趋于正常，抑制肿瘤细胞生长。磁性微囊磁性微囊:磁性物料存在于囊膜或囊心物中。.16含药微球含药微球10 4倍照片倍照片空白微球的空白微球的10 4倍照片倍照片.17含药微球的含药微球的10 40倍照片倍照片空白微球的空白微球的10 40倍照片倍照片.18 1 1氨基酸氨基酸聚合物磁性微球：聚合物磁性微球：白蛋白为骨架，用

6、加热固化、加交联剂固化。2 2多糖类磁性微球：多糖类磁性微球：骨架材料 淀粉、阿拉伯胶等。3 3其他聚合物磁性微球：其他聚合物磁性微球：聚丙烯酸酯、聚乙烯、硅酮（骨架材料）。.19.20.21磁性物质：磁性物质：铁酸盐胶体形式 1)磁性粒子、药物均匀分散在聚合物骨架中 方式方式 2)先制成磁性微球再吸附药物 3)先制成药物微球再吸附磁性物质于表面 （二）质量要求：（二）质量要求：1.载体 2.磁性铁 3.生物效应 4.含铁总量 5.其他 .22一、概述一、概述定义：定义：将药物包封于类脂质双分子层形成的簿膜将药物包封于类脂质双分子层形成的簿膜 中间所制成的超微型球状载体制剂。中间所制成的超微型

7、球状载体制剂。历史：历史：上世纪六十年代初，英国学者Bangham等发现磷脂分散在水中可形成多层囊，并证明每层均为双分子脂膜且被水相隔开，双分子层厚大约40。后称这种类似生物膜结构的囊为脂质体。七十年代初，研究将其作药物载体。.23 （一）脂质体的分类、组成与结构（一）脂质体的分类、组成与结构 1.1.单室脂质体单室脂质体：药物水液为一层类脂质双分子药物水液为一层类脂质双分子 层所包封。层所包封。单层脂质体（单层脂质体（SUVs）20100nm大单层脂质体（大单层脂质体（LUVs）100nm1000nm 2.2.多室脂质体：多室脂质体：几层类脂质双分子层被含药物水几层类脂质双分子层被含药物水

8、膜所隔开形成均匀聚集体。膜所隔开形成均匀聚集体。多层脂质体（多层脂质体（MLVs）球径球径5m5m 3.3.大多孔脂质体：大多孔脂质体：以含单室或多室脂质体为主及以含单室或多室脂质体为主及（现已不包括在内）少量的少量的O/WO/W或或W/O/WW/O/W乳剂共混悬乳剂共混悬 在水相。在水相。.24.25.26 胶 团 脂 质 体 分子组成 单分子层 双分子层 形成原因增溶剂 类脂质 （亲水基、亲油基）（亲水基、亲油基）外 观透明不透明 脂质体的组组 成：成：磷脂+附加剂.27（二）性质和特点（二）性质和特点 1、磷脂的性质（1）混合物：大豆磷脂、蛋黄卵磷脂（2）相变温度：胶晶态液晶态（3）电性

9、质（-）磷脂酸、磷脂酰丝氨酸（+）磷脂酰十八胺（0）磷脂酰胆碱（4）两亲性磷酸基/季铵基/长链烃.28 O O R，R：碳氢链，疏水基团 R-C-O X：极性基团，含一个-OH的含 -OPOX 氮化合物（胆碱，乙醇胺）R-C-O 00磷脂结构 附加剂：附加剂：具有亲水、亲油二种基团，亲油性亲水性 1.胆固醇 （调节双分子层流动性、通透性等）2.十八胺，磷脂酸 （改变脂质体表面电荷性质）.29.30.31.32.33 2、脂质体的性质、脂质体的性质（1）被动靶向性：与粒子大小及电性有关2.57m：肝脾巨噬细胞7m：肺0.20.4m：肝清除10nm骨髓100nm长循环、隐形脂质体正电荷脂质体：肺负

10、电荷脂质体：肝.34（2）主动靶向性）主动靶向性修饰脂质体：生物靶向：抗体、包复、特定配体等；物理靶向：磁性敏感、pH敏感、热敏感（3）缓释性：与药物蛋白质结合性质有关（4）细胞亲和性：与细胞膜融合（5）稳定性：刚性柔性聚结稳定性热稳定性.351.1.包封率：包封率：测定脂质体中所包含药物量。2.2.影响包封率因素影响包封率因素 1 1）类脂质膜材料的投料比：）类脂质膜材料的投料比：胆固醇含量，水相容积，水溶性药物包封率。2 2）脂质体电荷的影响：脂质体电荷的影响：3 3）脂质体粒子大小的影响：脂质体粒子大小的影响：4 4）药物溶解度影响药物溶解度影响 5 5）容器的影响容器的影响.36 1.

11、1.注入法：注入法：乙醚注入法，乙醇注入法（温度可稍高）有机溶剂 微型注射器恒速50 类脂质+脂溶性药 共溶 注入磁力搅拌 高压乳匀二次 磷酸盐缓冲液 除尽乙醚 大多孔脂质体 大部分单室脂质体 小部分多室脂质体12.37 2.2.薄膜分散法薄膜分散法:干膜法 共溶 减压旋转蒸发 脂溶性药物+磷脂质 有机溶剂 缓冲液，水性药 超声波 干膜 膜膨胀 多室脂质体 单室脂质体 3 3超声波分散法超声波分散法 4 4冷冻干燥法冷冻干燥法 5 5高压乳匀法高压乳匀法.38 6 6复乳复乳 7 7逆相蒸发法：逆相蒸发法：适用大分子生物物质制备脂质体（不耐热等）旋转蒸发仪 继续蒸发 W/O 去部分油相，得O/

12、W 凝 缓冲液胶样物 大单室脂质体.39（二）质量评价（二）质量评价 1、载药量：药脂比；2、包封率：制备效率或脂质体/溶液药量比；3、渗漏率：贮存后或应用前包封率下降量；4、粒子大小和均匀度：5、稳定性：化学稳定性和物理稳定性；6、靶向性：.40三、脂质体作用特点：三、脂质体作用特点：（一）淋巴系统定向性 （二）缓释作用 （三）增加药物稳定性 （四）使抗癌药物在靶区具滞留性 （五）其他用途：治疗网状内皮细胞疾病.41 作用特点：靶向性和淋巴定向性细胞亲和性和组织相容性降低药物毒性提高药物稳定性长效作用 质量评价指标：包封率、渗漏率和释放度。.42 脂质体作为药物载体的应用脂质体作为药物载体的

13、应用 1.抗肿瘤药物的载体抗肿瘤药物的载体脂质体作为抗癌药物载体具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加药物被癌细胞的摄取量、降低用药剂量、提高疗效和降低毒副作用的特点。2.抗寄生虫药物载体抗寄生虫药物载体由于脂质体的天然靶向性，静脉注射脂质体后，可迅速被网状内皮细胞摄取。利用这一特点，可以用含药脂质体治疗网状内皮系统疾病，例如利什曼氏病和疟疾是某种寄生虫侵入网状内皮细胞引起病变。.43 3.抗菌药物载体抗菌药物载体利用脂质体与生物细胞膜亲和力强的特性，将抗生素包裹在脂质体内可提高抗菌效果。4.激素类药物载体激素类药物载体 5.酶的载体酶的载体 6.作为解毒剂的载体作为解毒剂的载体 7.作

14、为免疫激活剂、抗肿瘤转移作为免疫激活剂、抗肿瘤转移 8.抗结核药物的载体抗结核药物的载体 9.脂质体在遗传工程中应用脂质体在遗传工程中应用 10.脂质体作为基因治疗药物的载体脂质体作为基因治疗药物的载体 11.其它方面。其它方面。.44.45.46.47 存在不足：存在不足：1 靶向分布特性不能令人满意，几乎不能离开循环系统而分布到网状内皮系统的组织中去；2 在体内（尤其胃肠道）转运、分布过程中不稳定，缺乏对血管的通透性；3 包封率低，贮存过程中稳定性欠佳。.48（一）最新发展（一）最新发展 1、品种：阿霉素、柔红霉素、庆大霉素、两性霉素、正定霉素 2、长循环及立体稳定脂质体 3、主动靶向 4

15、、在其它给药途径中的应用.49 1.1.长循环脂质体（长效脂质体长循环脂质体（长效脂质体,隐形脂质体隐形脂质体,立体稳定脂立体稳定脂 质体）质体）脂质体表面修饰 脂质体+PEG 水性屏障，保护脂质体 2 2前体脂质体：前体脂质体：可干固体状保存，临用前加入缓冲体 系再注射以提高稳定性。冷冻干燥 缓冲液 脂质体水液+冻干保护剂 固体粉末 水化 .50（二）（二）脂质体给药方式：脂质体给药方式：1 1眼部给药应用眼部给药应用 2 2肺部给药肺部给药 3 3皮肤给药皮肤给药 4 4注射给药：注射给药：iviv，imim，皮下，皮下 5 5口服给药口服给药 6 6鼻腔给药鼻腔给药.51 在紫杉醇、灯盏花素、银杏叶提取物、喜树碱、长春新碱等脂质体中得到应用。有将中药有效成分脂质体制成中药注射剂、透皮贴剂等研究，但水溶性药物包封率低、易泄漏、不稳定、注射用脂质体灭菌困难，产业化有待启动。.52基本要求：基本要求：、重点掌握靶向制剂的概念、分类；掌握靶向性的评价。、熟悉靶向作用机制，各功能基团对载体作用的影响。、了解靶向制剂的优化。重点：重点：靶向制剂的种类及作用机制难点：难点：靶向制剂的种类及作用机制