口服固体制剂仿制药国际化研发课件.pptx

1、11ConfidentialInformation口服固体制口服固体制剂仿制药的剂仿制药的国际化研发国际化研发东阳光研究东阳光研究院郭朕院郭朕9 January 20239 January 20239 January 20239 January 20239 January 20239 January 20239 January 20239 January 20239 January 20239 January 20239 January 20239 January 2023All information disclosed in this presentation belongs to HEC

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9、nd any and all applications,renewals,extensions and restorations thereof,now or hereafter in force and effect worldwide.Disclaimer and Confidentiality2Confidential InformationConfidential Information3Table of Contents东阳光药业国际化之路欧美仿制药研发概况及相关法规处方工艺研发的QbD思路制剂国际化质量控制方面要求Confidential Information4东阳光药业国际化之

10、路东阳光简介东阳光简介Confidential Information5铝业药业文化旅游上市公司东阳光铝罗氏许可抗甲流药:磷酸奥司他韦1500人研究院大环内酯原料药年产6000吨欧盟批准5个原料药5个制剂FDA批准4个原料药1个制剂五星级酒店、高尔夫、南岭国家森林公园集团公司拥有雄厚的经济实力和技术基础药业研究院介绍药业研究院介绍Confidential Information6博士和硕士:65%其它:2%本科:33%研究院共有1500 研发人员80%以上为药业研发人员50090012001500201020112012To date中国最大的药业研究院东东阳光药业研究阳光药业研究院，国际一流

11、的研发硬件条件院，国际一流的研发硬件条件Confidential Information7实验室面积40,000 部分仪器p400 MHz核磁 1 台p600 MHz核磁 1 台pXRD衍射仪1 台pHPLC200 台pGC-MS20 台pLC-MS12 台pLC-MS/MS8台仿制药研发大楼研发行政大楼研发条件专家团队注册能力临床平台专利平台国际化研发平台国际化研发平台从小试到中试放大，确保生产工艺重现从小试到中试放大，确保生产工艺重现Confidential Information8研发条件专家团队注册能力临床平台专利平台Agilent液相色谱实验室菲特压片机+PLCFitz-Mill干法

12、制粒机Sepha泡罩包装机Glatt湿法制粒机Thomas有孔包衣机Distek溶出实验室Binder稳定性实验室小试设备Distek溶出仪 38 台 菲特/Korsch压片机 5 台 Fitzpatrick干法制粒机 2 台高效有孔包衣机 5 台中试设备Glatt/Diaso湿法制粒机 7 台多功能流化床 9 台Binder稳定箱28 台 GEA喷雾干燥 2 台研发条件原料药生产基地(湖北宜都)p已通过美国、欧洲、WHO、日本GMP认证口服固体制剂生产基地(广东东莞)p已通过美国、欧洲、WHO、澳大利亚GMP认证p生产能力l30亿片/年l10亿粒胶囊l3000万袋干混悬剂p欧美代加工：氨氯地

13、平片、克拉霉素片、洛沙坦钾片p自主产品：齐多夫定片、阿奇霉素片、左氧氟沙星片、克拉霉素片、克拉霉素缓释片、盐酸环丙沙星片符合国际标准符合国际标准的产业化平台的产业化平台9Confidential Information具备国际化的生产能力广东东莞口服固体制剂生产基地湖北宜都原料药生产基地东阳光生产基地通过欧美东阳光生产基地通过欧美GMP认证记录认证记录Confidential Information10东阳光生产基地20次通过发达国家、地区及国际组织的GMP认证 2014年3月10日，东阳光药业松山湖制剂工厂“零缺陷”再次通过美国FDA cGMP现场检查国外官方/机构名称审计时间相关品种德国汉

14、堡官方（BSG）2007-06硫氰酸红霉素、红霉素、阿奇霉素2010-01硫氰酸红霉素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素2012-10硫氰酸红霉素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素德国下萨克森州官方2007-07布洛芬片200mg/400mg/600mg/800mg斯洛文尼亚官方（JAZMP）2009-09马来酸氨氯地平片5mg/10mg、洛沙坦钾片2012-11非无菌片剂、阿奇霉素片500mg,250mg美国官方（US FDA）2009-07红霉素、硫氰酸红霉素2011-04齐多夫定片300mg2011-05齐多夫定API2012-04硫氰酸红霉素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素英国KLBD（Kosher认

15、证）2012-01硫氰酸红霉素澳大利亚官方（TGA）2012-08非无菌片剂韩国官方（Korean FDA）2012-10克拉霉素、硫氰酸红霉素世界卫生组织（WHO）2013-03阿奇霉素片2013-03阿奇霉素日本官方（PMDA）2013-05阿奇霉素世界卫生组织（WHO）2014-01原料药及固体制剂工厂美国官方（US FDA）2014-03固体制剂工厂11Confidential Information欧美市场上市和在研产品欧美市场上市和在研产品l上市1个齐多夫定片l申报阶段13个l待申报9个l其它研发阶段39个l获批上市5个阿奇霉素片克拉霉素片克拉霉素缓释片左氧氟沙星片盐酸环丙沙星片l

16、申报阶段4个l待申报7个l其它研发阶段25东阳光制剂国际化进展东阳光制剂国际化进展Confidential Information12全系列、多剂型、全规格，已形成后续产品持续国际化能力以国际化的质量和标准为提升国内仿制药的水平贡献力量到2018年，美欧方向累计获批50个左右产品BE试验通过情况22413201920102011201220132014欧美制剂累计获批情况预计591421281410162520142015201620172018欧洲美国自主知识产权高端制剂，研发、注册中大环内酯类、沙坦类等：多品种、多剂型、全规格完整产品线研发、注册中齐多夫定片，11年(美)阿奇霉素片，12年

17、(欧)东阳光2012年代加工出口欧美制剂：2.5亿片东阳光国际化的特色与目标东阳光国际化的特色与目标Confidential Information13东阳光制剂国际化发展历程 原料药及代加工制剂出口单个品种自主注册全系列品种创新制剂打造欧美知名品牌Confidential Information14国外仿制药研发概况及相关法规15Confidential Information2017年之前将失去专利保护的重磅药物年之前将失去专利保护的重磅药物20102011201220132014201520162017AtrovastatinClopidogrelCandesartan Cilexeti

18、lDuloxetineAripiprazoleEpotin alfa(Procrit/Eprex)AdalimumabOseltamivirDocetaxelGoserelinEnoxaparinFilgrastimCelecoxibImatinib MesylateEzetimibe-DonepezilLatanoprostEpoetin betaInsulin LosproDarbepoetin alfaPregfilgrastimLopinavir with Ritonavir-Fluticasone Propionate with Salmeterol XinofoateLevoflo

19、xacinEscitalopram OxalateInterferon beta-1a(Avonex)Esmeprazole MagnesiumRituximabOlmesartan Medoxomil-GemcitabineOlanzapineEtanerceptInterferon beta-1a(Rebif)Glatiramer AcetateTrastuzumab-16Confidential Information美国专利到期品种销售额美国专利到期品种销售额美国至2019年将有940亿美元销售额的专利到期品种17Confidential Information仿制药在国际医药市场的份

20、额变化仿制药在国际医药市场的份额变化 2012仿制药份额 2017份额增长比率24.1%未来几年，仿制药的销售额将在大部分发达市场中将超过20%17.9%16.9%13.3%5.9%30.6%15.4%24.6%17.1%2017仿制药份额仿制药份额26-28%22-24%加拿大西班牙英国美国19-21%日本30-32%韩国意大利24-26%23-25%17-19%16-18%7-9%德国法国18Confidential Information欧美仿制药的研发和申报流程欧美仿制药的研发和申报流程原料药研发生产制剂处方工艺开发申报批生产（3批，每批至少10w制剂单位）BE试验申报评审注册资料现场

21、检查批准欧美仿制药均采用“一报一批”的申报流程美国从申报到批准的时间约3年，欧洲12年19Confidential Information美国美国ANDA的申报、审批流程的申报、审批流程目前欧美新药和仿制药的研发均要求遵循“质量源于设计”(QbD)的理念The pharmaceutical Quality by Design(QbD)is a systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and

22、process control,based on sound science and quality risk management.-ICH Q8Predefined Objective 设定研发目标Product and Process Understanding 对处方、工艺认知Risk Management 风险评估、更新、改进20Confidential Information质量源于设计质量源于设计(Quality by Design,QbD)Aug 2005 FDA仿制药办公室(OGD)提出仿制药将采用“基于问题的审核”(Question based Review,QbR)方式对

23、申报资料进行审核Jan 2006 建立QbR-QoS(Quality Overall Summary)模型In 2008 QbR-QoS正式实施Dec 2011 OGD发布缓释片QbD研发申报实例Jan 2013 FDA要求所有ANDA申报均要以QbD思路研发并且申报21Confidential InformationQbD发展历程发展历程Confidential Information22QbD概况与理念处方研发的QbD思路工艺研发的QbD思路研发过程中常见问题及解决方案处方工艺研发的QbD思路仿制药仿制药QbD研发思路的概略研发思路的概略23Confidential Information

24、目标设计与认知更新与改进药品说明书目标质量概况QTPP产品设计与认知工艺设计与认知控制策略不断改进Encouraged-Quality target product profile(QTPP),including CQA identification-Product design and understanding-Process design and understanding-Control strategy,including justificationOptional-Process Analytical Technology-Real time releaseOthers-Desig

25、n space-Risk assessment-Design of experiment and data analysis24Confidential InformationQbD的包含元素的包含元素目标质量概况目标质量概况(QTPP,Quality Target Product Profile)25Confidential Information关键质量属性关键质量属性(CQAs,Critical Quality Attributes)26Confidential Information关键质量属性关键质量属性(CQAs,Critical Quality Attributes)27Conf

26、idential Information28Confidential Information处方设计研究和认知的步骤处方设计研究和认知的步骤确定所有可能的原辅料性质确定所有可能的原辅料性质1确定高风险因素的水平和范围确定高风险因素的水平和范围3设计和进行试验，合理使用设计和进行试验，合理使用DoE4使用风险评估的手段确定潜在的高风险因素使用风险评估的手段确定潜在的高风险因素2分析实验结果分析实验结果5建立控制策略建立控制策略629Confidential Information处方开发的处方开发的QbD总体思路总体思路确定各处方组成对成品CQA的初始风险评级初始风险评估基于风险的研究更新风险评

27、估API确定各处方组成对成品CQA的更新风险评级初始风险评估基于风险的研究更新风险评估辅料1辅料 x.30Confidential Information处方因素对产品处方因素对产品CQA的风险评估的风险评估Reference:Generic Tablets USPReference:Example QbD IR Tablet 研究原则：研究方法：单因素考察，活用DoE研究内容：-API性质：粒径范围、晶型-辅料：辅料关键质量属性、原辅料相容性-处方组成：处方中各组分用量范围31Confidential Information处方研究处方研究 必须进行研究，确定处方用量范围风险评估高 通过理论

28、分析可以降低风险，则无需进行研究，否则进行研究风险评估中 无需进行研究，仅进行理论论述即可风险评估低32Confidential Information处方因素风险评估更新处方因素风险评估更新通过研究数据支持，在研究范围内初始的高和中风险均降低等级为低Drug ProductCQAFormulation VariablesDrug Substance PSDMCC/lactoseRatioCCSLevelTalcLevelMagnesium Stearate LevelAssayLowLowLow*Low*Low*Content UniformityLowLowLow*Low*Low*Diss

29、olutionLowLowLowLow*LowDegratation ProductLow*Low*Low*Low*Low33Confidential Information工艺研究和认知的步骤工艺研究和认知的步骤确定所有可能的原辅料性质和工艺参数确定所有可能的原辅料性质和工艺参数1确定高风险材料和工艺参数的水平和范围确定高风险材料和工艺参数的水平和范围3设计和进行试验，合理使用设计和进行试验，合理使用DoE4使用风险评估的手段确定潜在的高风险因素使用风险评估的手段确定潜在的高风险因素2分析实验结果分析实验结果5建立控制策略建立控制策略634Confidential Information工艺

30、研究的工艺研究的QbD总体思路总体思路CMA:Critical Material Attribute CPP:Critical Process Parameter35Confidential Information工艺研究的工艺研究的QbD总体思路总体思路36Confidential Information工艺研究的工艺研究的QbD总体思路总体思路确定各操作单元对成品CQA的初始风险评级总体初始风险评估总体更新风险评估 确定中间物料CQA工序初始风险评估基于风险的研究工序更新风险评估工序 1确定各操作单元对成品CQA的更新风险评级确定中间物料CQA工序初始风险评估基于风险的研究工序更新风险评估

31、工序 2工序 x.37Confidential Information生产工艺过程总体初始风险评估生产工艺过程总体初始风险评估Reference:Generic Tablets USPReference:Example QbD IR Tablet 研究原则：研究方法：单因素考察，活用DoE研究内容：-各工艺风险为“高”的工艺参数范围；-确定关键工艺参数-制定工艺参数控制策略38Confidential Information工艺研究工艺研究 必须进行研究，确定各个工艺步骤工艺参数范围风险评估高 通过理论分析可以降低风险，则无需进行研究，否则进行研究风险评估中 无需进行研究，仅进行理论论述即可风

32、险评估低39Confidential Information工艺因素风险评估更新工艺因素风险评估更新通过研究数据支持，在研究范围内初始的高和中风险均降低等级为低40Confidential Information建立控制策略建立控制策略FactorAttributes or ParametersRange StudiedActual Data for the Exhibit Batch(Lot#)Proposed Range for Commercial ScaleJustifi-cationRaw Material AttributesAPIPSDD(50)10.0mD(50)10.0mD(

33、50)10.0mXXXExcipientPSDXXXXXXXXXXXXWet Granulation and Wet-millingHigh-shear MixerImpeller speed100300 rpm80 rpm80 rpmXXXWet massing time24 min24 min24 minXXXFluidized Bed Drying and Dry-millingFluidized BedInlet air temp.XXXXXXXXXXXXInlet air volumeXXXXXXXXXXXXFluidized Bed Drying In-process Contro

34、lLODXXXBlendingBlenderRotation speed10 rpm10 rpm10 rpmXXXBlending time37 min5 min5 minXXX41Confidential Information建立控制策略建立控制策略FactorAttributes or ParametersRange StudiedActual Data for the Exhibit Batch(Lot#)Proposed Range for Commercial ScaleJustifi-cationBlending In-process ControlAppearanceXXXBU

35、XXXCompressionTablet pressRotor speed2060 rpm2060 rpm2060 rpmXXXFeeder speed1030 rpm1030 rpm1030 rpmXXXCompression In-process ControlAppearanceXXXHardness100140 NWVXXXFriability 1.0%CoatingCoating In-process ControlAppearanceXXXWeight gain2.04.0%42Confidential InformationFDA、EMA官方对处方工艺研发的关注点官方对处方工艺研

36、发的关注点风险评估 Risk Assessment常见问题：初始评估设计不合理，设计了过多的“高/中”风险因素，但是风险更新时完全没有数据支持，就将风险降低解决方案：加深对处方、工艺参数对CQA的理解，提前做好设计，降低风险必须要有充分的试验数据或理论支持43Confidential InformationFDA、EMA官方对处方工艺研发的关注点官方对处方工艺研发的关注点制粒工艺终点控制 Endpoint determination of granulation process常见问题：欧美官方非常关注制法制粒（高剪切制粒）终点的控制与监测，鼓励采用在线监测手段进行终点控制，如：搅拌桨力矩解决

37、方案：设备条件允许可以采用在线检测，如果无法实现，通过对制粒时间的详细研究进行相关论述44Confidential InformationFDA、EMA官方对处方工艺研发的关注点官方对处方工艺研发的关注点中间产品暂存效期考察Holding time of intermediate product常见问题：官方对于每一步制剂工艺产生的中间体（特别是总混颗粒、素片）的稳定性比较关注，要求进行相关研究解决方案：进行中间产品暂存期稳定性的研究，并承诺商业化生产过程中中间体暂存不超过一定时间45Confidential InformationFDA、EMA官方对处方工艺研发的关注点官方对处方工艺研发的关

38、注点粉碎工艺对API晶型、稳定性影响Effects of milling on the polymorphs and stability of API常见问题：官方要求论述粉碎工艺对API的各方面影响，特别是晶型方面更加关注解决方案：进行API粉碎前后晶型和稳定性的研究，同时关注成品稳定性实验过程中晶型的变化Confidential Information46质量标准研究的重点质量标准研究常见问题质量研究控制要点质量研究控制要点Confidential Information47ANDA一报一批的申报流程，迫使企业在开发过程中更加关注产品的生物等效问题，更加重视自研制剂与参比制剂的溶出相似等问

39、题。质量研究的要点质量研究的要点药学生物一致性CQACMACPPConfidential Information48定义：对影响产品质量的关键质量属性的控制，包括检测方法及参考标准，可接受限度等。控制对象：l原料l辅料l制剂成品/中间体l包材质量标准研究的重点质量标准研究的重点Confidential Information49质量标准研究的重点质量标准研究的重点原料药 杂质 晶型 粒径辅料 辅料功能性参数 填充剂 崩解剂 黏合剂 润滑剂 使用限度制剂成品 尺寸、硬度 晶型 有关物质 溶出 水分包装材料 可提取物 浸出物 性能试验Confidential Information50质量标准研究

40、重点质量标准研究重点-原料药原料药质量控制项目欧美官方关注点控制策略杂质杂质的来源、分类、传递、去除过程将杂质进行分类，并论述：有机杂质(工艺杂质、降解杂质)无机杂质 残留溶剂 基因毒性杂质粒径API粒径范围控制、粒径对稳定性的影响 粒径对难溶性药物溶出影响显著，必须要进行粒径控制 如果将原料药粉碎纳入制剂工艺，则需要对粉碎后API的稳定性进行考察 上市后标准的变更，通常需要10个月的审评时间及变更审评费用Confidential Information51晶型1.何时控制多晶现象？除非所有晶型的溶解度都符合BCS Class1，否则要加以控制。2.为原料药建立怎样的标准规范？原料药中多晶现象

41、不符合BCS class1，要建立标准规范。3.何时控制制剂中原料药的多晶现象？如果采用动力学最稳定或原研相同的晶型可豁免控制，制剂中的多晶型尤其是亚稳态晶型，要通过溶出等其他对制剂性能的检测来控制。指南：“ANDAS:Pharmaceutical solid polymorphism:Chemistry,Manufacturing,and Controls Information”原料药质量标准研究重点原料药质量标准研究重点-晶型晶型Confidential Information52原料药质量标准研究重点原料药质量标准研究重点-晶型晶型52晶型鉴定晶型稳定性晶型控制XRPD,DSC等与专利

42、或者文献比较文献或专利表明晶型稳定稳定性数据制剂生产工艺是否影响晶型常规的放行检测能鉴别晶型其他检测辅助论证（如水分）不同晶型对于BA是否有影响Confidential Information53辅料：填充剂（粒径，密度，比表面积，流动性，酸碱性）粘合剂（粒径，溶解度，粘度，取代度）崩解剂（粒径，吸水率）润滑剂（粒径，比表面积，水分，多晶型）USP Excipient Performance除了控制辅料理化性质之外，还需要对辅料的功能性指标进行控制。质量标准研究的重点质量标准研究的重点-辅料辅料Confidential Information54实例讲解：交联聚维酮/Crospovidone质

43、量标准研究的重点质量标准研究的重点-辅料辅料Confidential Information55辅料在IIG限度范围内如果要使用高于IIG限度的辅料量，必须满足以下任一条件：递交完整的药理学/毒理学研究数据；该辅料在CDER获批的药物中用到过，并且其用量大于或等于ANDA申请者的既定辅料用量，前提是相同的给药途径。在递交前，先咨询FDA，让其对该辅料用量的安全性进行评估。质量标准研究的重点质量标准研究的重点-辅料辅料Guidance for Industry ANDA Submissions-Refuse-to-Receive standardsConfidential Information

44、56质量标准研究的重点质量标准研究的重点-辅料辅料铁元素的日最大摄入量计算Confidential Information57外观质量标准研究的重点质量标准研究的重点-制剂成品制剂成品外观定性 描述形状与RLD类似，或易于患者吞服的形状。是否刻痕要与RLD保持一致尺寸保持和RLD相似1.Size,Shape,and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules 2.Guidance for Industry ANDA Submissions-Refuse-to-Receive StandardsConfidential In

45、formation58质量标准研究的重点质量标准研究的重点-制剂成品制剂成品项目欧盟美国尺寸硬度标准直接定入成品质量标准研发初期以及中间产品控制方面有明确要求自研制剂与参比制剂尺寸比较无明确要求需要完整吞服的仿制药片剂和胶囊，其尺寸应与参比制剂相似RLD最大尺寸处17mmRLD最大尺寸处17mm仿制药不应超出()RLD任何方向尺寸的20%，且17mm，体积不应超出()RLD的40%仿制药无论在尺寸或体积上都不应超过RLD建议片剂或胶囊的最大尺寸不超过22mm，同时胶囊不应超过标准00尺寸，尺寸不超过8mm的产品可以适当放宽上述要求RLD若为胶囊标准03号或更小RLD若为胶囊标准02号或更大自研

46、可以采用比RLD更大一号的胶囊自研采用更大尺寸需要论证,经过论证可以增大一个尺寸但是应小于尺寸00制剂尺寸、硬度：Size,Shape,and Other Physical Attributes of Generic Tablets and CapsulesConfidential Information59功能性刻痕评价项目：掰片过程的可分性（重量损失率）被分片的质量可控性（如：溶出，有关物质，含量均匀度，及稳定性）FDA：Tablet Scoring:Nomenclature,Labeling,and Data for Evaluation USP：Quality Attributes o

47、f Tablets Labeled as Having a Functional Score/Multiple Sections Dosage Forms 质量标准研究的重点质量标准研究的重点-制剂成品制剂成品Confidential Information60有关物质工艺杂质在原料药中进行控制控制在生产和推荐的储存条件下预期会出现的降解产物（包括原料药降解或者原料药和辅料相互作用降解）控制制剂中的对映异构体杂质，除非在制剂的生产和储存中已表明外消旋化微乎其微。质量标准研究的重点质量标准研究的重点-制剂成品制剂成品Confidential Information61拟定的杂质限度超过ICH限度

48、如何解决？质量标准研究的重点质量标准研究的重点-制剂成品制剂成品 u 如果参比制剂杂质含量超过ICH限度，可以据此论述自研制剂限度RLD无法获得时，可以采用相同给药途径相似特性的不同产品进行比较（片剂 vs.胶囊）同时要考虑到每日最大给药剂量和给药途径相同。u 杂质种类为动物和/或人体中的重要代谢产物或降解产物，可以适当提高杂质限度。u 有文献支持其安全性论证。u 毒理实验证明其安全性。Confidential Information62溶出：质量标准研究的重点质量标准研究的重点-制剂成品制剂成品欧美仿制药研发要点处方工艺开发：1.采用QbD理念，目标明确；2.科学设计，深入理解，详细论述；3.合理控制，降低风险。质量标准研究：1.确保自研制剂与参比制剂一致性；2.针对性强，标准制定合理；2.重点控制官方关注的质量标准。东阳光药业坚持走制剂国际化的研发路线，打造欧美知名的东阳光品牌，提高药品质量，使“东阳光药”成为“好药”的代名词。63Confidential Information总结总结好药！=