冷冻干燥教学课件.ppt

1、第五章第五章 制剂工程原理与设备制剂工程原理与设备制药工程原理与设备制药工程原理与设备Principle and Equipment of Pharmaceutical Engineering15.2 药品的冻干药品的冻干 定义：定义：冷冻干燥冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先预先冻结成冻结成固体固体，然后在低温低压低温低压条件下，利用冰的直直接升华接升华性，使物料低温脱水低温脱水而达到干燥成粉体的一种方法。应用泛围：应用泛围：常用来干燥对热不稳定、易氧化、易变质的热敏性物料热敏性物料、以及在水溶液中不稳定水溶液中不稳定和需需要保持生物活性要保持生物活性的物质。2优点：优点：避免药品因高温分解

2、变质；产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有特性；含水量低，一般在1%3%左右；干燥在真空中进行,不易氧化，有利于产品长期贮存；临床应用效果好，过敏现象，副作用少；产品剂量准确，外观优良。缺点：缺点：冷冻干燥设备较复杂；冷冻干燥时间长；耗能高；工艺控制要求高345.2.1 冷冻干燥原理冷冻干燥原理 OA线线是冰和水的平衡曲线；OB线线是水和水蒸气的平衡曲线；OC线线是冰和水蒸气的平衡曲线；O点点是冰、水、汽的平衡点，这个温度为0.01，压力为613.3Pa；此时对于冰来说，降压或升温都会打破汽固平衡。当压力低于当压力低于613.3Pa时，不管温度如何变化，时，不管温度如何变化，只有水的固态

3、和汽态存在，液态不存在。只有水的固态和汽态存在，液态不存在。固相（冰）受热时不经过液相直接变为汽相；而汽相遇冷时放热直接变为冰。50.01613.3Pa6v 共晶温度共晶温度：物料中的水分物料中的水分全部冻结全部冻结时物料的温时物料的温度，称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全度，称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。向固态的最高温度。7v 共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20。溶

4、液在冻结过程中，需过冷到冰点以下，形成超冷温度，其内部产生晶核晶核以后，自由水才开始以纯冰的形式结晶，同时放出结晶热结晶热，使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度增加，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就全部冻结，形成晶体结构。8v 共溶温度共溶温度:固态混合溶液固态混合溶液在升温融化过程中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态开始出现液态此温度称为溶液的共溶点共溶点，或称开始溶化温度。它是产品升温过程中从固态开始出现液态的最低温度。在一次干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点。同一物料的共熔点比共晶点稍高共熔点比共晶点稍高（2以上）。共晶点与共熔点与物料种类、组织结构、含水

5、率与密度等有关，而与物料温度、升/降温速度等无关。9v 共晶点共晶点/共熔点的测定共熔点的测定有电阻测定法、热差分析测定、低温显微镜直接观察、数字公式计算测定。溶液冻结过程中，由于离子的漂移率随温度的下降而逐步降低，电阻增大，只要有液体存在，电流就可流动，一旦全部冻结，带电离子不能移动，电阻会忽然增大电阻会忽然增大，根据这个原理，测出溶液的共晶点共晶点。10v用电极测物料在冻结过程的电阻变化，同时用温用电极测物料在冻结过程的电阻变化，同时用温度传感器测物料的温度。度传感器测物料的温度。11v 塌陷温度塌陷温度：冻干时，干燥层温度上升到一定数值时，物料中的冰晶消失冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间

6、成为空穴空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低刚性降低。当温度达到某一临界值临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷塌陷，原先蒸汽蒸汽扩散的通道被封闭扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。崩溃温度或塌陷温度。125.2.2 冷冻干燥过程冷冻干燥过程 冻干冻干是指液态药品冷冻成冰块后，在真空状态下不经液态直接从固态升华至气态固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。包括三个阶段：冷冻、一级干燥；升华、二级干燥；解吸附。包括三个阶段：冷冻、一级干燥；

7、升华、二级干燥；解吸附。13描述冷冻干燥过程的数学模型数学模型可分为两类：a.只考虑自由水脱除过程的干燥模型只考虑自由水脱除过程的干燥模型URIF模型模型：建立在升华界面温度和物料表面温度恒定，以及干燥层内水气分压不变的准稳态过程的假设基础上，描述较低干燥速率的加热模式下物料中自由水自由水的去除过程，未涉及物料中结合水的脱除。干燥时间长。b.同时考虑自由水和结合水自由水和结合水脱除过程的干燥模型吸附吸附升华模型升华模型：在干燥过程中，物料中冰的升华与水气的解吸可同时进行。14一、预冻一、预冻 在常压常压下使制品冻结，使之适于升华干燥的状态。在此过程中，药液成为冰晶和分散的 溶质。为了提高干燥效

8、率，应尽可能增大制品升华的表面积。预冻时，冷却速度冷却速度、制品的成分、含水量、液体粘度和不可结晶成分的存在等是影响晶体大小、形状和对升华阶段的主要因素。预冻温度应低于产品共熔点低于产品共熔点1020。在此温度下保持23，以保证冷冻完全。如果预冻温度不在低共熔点以下，抽真空时，则有少量液体“沸腾”而使制品表面凹凸不平。15预冻方法：预冻方法：速冻速冻制品每小时降温制品每小时降温1015：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，急速冷冻。适用于抗生素类产品，对酶类或活菌活病毒的保存有利。细胞损害小、冰晶小、升华慢、外观好、复水性好。慢冻慢冻每小时降温不超过每小时降温不超过

9、1。细胞损害大、冰晶大、升华快、外观差、复水性差。一般，冻干过程中每小时降温速度应控制在每小时降温速度应控制在。预冻不实，预冻温度不够低或保持时间不够长，药液未完全冻结，真空升华干燥时，液体沸腾，造成喷瓶喷瓶。16二、干燥阶段二、干燥阶段干燥分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。第一阶段，即升华干燥过程第一阶段，即升华干燥过程。（1）热量从搁板搁板通过玻璃瓶或托盘传送到冻结冰晶体内冻结冰晶体内，并传导至制品的表面表面；（2）冰晶体升华升华过程产生的水蒸气水蒸气通过制品枝状孔隙(干燥通道)跑到制品表面表面；（3）从制品表面出来的水蒸气进入真空冷凝器真空冷凝器(水分捕集器，即冷阱冷阱)；（4）水蒸气在真

10、空冷凝器中凝结成冰凝结成冰。1718晶体结构简单，冻结体晶形良好时，如物料厚度小于晶体结构简单，冻结体晶形良好时，如物料厚度小于10mm，其标准干燥时间一般在其标准干燥时间一般在1030 h之间，并可按以下经验公之间，并可按以下经验公式估算：式估算：tK1.5 t时间，时间，h；K物料厚度，物料厚度，mm。为了减少水蒸气扩散时的阻力，物料厚度一般控制在为了减少水蒸气扩散时的阻力，物料厚度一般控制在12mm。对大容量冻干药剂的生产，通常要经过预冻；预冻可在旋冻对大容量冻干药剂的生产，通常要经过预冻；预冻可在旋冻机或壳冻机上完成。机或壳冻机上完成。19旋冻机旋冻机20v 在一次干燥过程中，绝大部分

11、水分随着冰晶体的升华逐步排除。为了达到良好干燥状态，应进行解吸干燥，即第二解吸干燥，即第二干燥阶段干燥阶段除去结晶水以及固体吸附的水除去结晶水以及固体吸附的水。v 二次干燥二次干燥所需的时间由制品中水分的残留量决定。在制品共熔点/崩解温度一下，应尽量提高产品的温度以克服水的吸附力。降低干燥体的压力降低干燥体的压力以提供较大的压力梯度，从而缩短二次干燥的时间。v 第二阶段干燥必须避免制品过分干燥。当残余水分达到要求后，干燥过程结束。一般要求药品水分含量以低于或接近于2(质量分数)较为理想，一般制品的水分都不应超过3。21干燥结束判断方法干燥结束判断方法v干燥层和冻结层交界面到达瓶底并消失。v产品

12、温度上升到接近搁板温度。v冻干箱的压力下降到和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变。22搁板温度与制品温度控制变化过程曲线搁板温度与制品温度控制变化过程曲线冻干曲线冻干曲线23v 冻干过程是主要受温度和压力的影响，它可以通过控制单位时间内的热交换量和抽气量来调控，因此，冻干过程还取决于冻干设备。v 通常采用的制冷技术装备有电压缩制冷系统电压缩制冷系统和液氮气化制冷液氮气化制冷系统系统，电压缩制冷系统提供的制冷能力可以使冻干机的搁板工作温度达55，冷凝器盘管的温度达75；而液氮气化制冷方式，可以使冻干机的搁板工作温度达90，冷凝器盘管的温度达120，甚至更低。24冷冻速率对产品的影响（慢冻）

13、冷冻速率对产品的影响（慢冻）冷冻速率对产品的影响（快冻）冷冻速率对产品的影响（快冻）25 干燥产品要有均匀的结构，一致的颜色，如果冷冻得不好，就会干燥产品要有均匀的结构，一致的颜色，如果冷冻得不好，就会出现有的产品粗糙，有的产品细致，有的产品颜色一致，有的产品出现有的产品粗糙，有的产品细致，有的产品颜色一致，有的产品有颜色深浅不一的花纹等现象。通常应把所有的产品冷冻到某一低有颜色深浅不一的花纹等现象。通常应把所有的产品冷冻到某一低温，一般是温，一般是5，并在此温度维持一段时间，确保全部产品达到同，并在此温度维持一段时间，确保全部产品达到同一温度后再一起降温，使所有产品的冷冻工艺完全相同。因此预

14、冻一温度后再一起降温，使所有产品的冷冻工艺完全相同。因此预冻可以保证全部产品获得相同的细微结构。可以保证全部产品获得相同的细微结构。26冷冻干燥机结构冷冻干燥机结构制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统27接触传热方式接触传热方式最简单加热方法最简单加热方法干燥室设置可加热多层搁板，上面放置干燥盘干燥室设置可加热多层搁板，上面放置干燥盘利用干燥盘与搁板接触传导加热利用干燥盘与搁板接触传导加热优点：构造简单，可充分利用空间优点：构造简单，可充分利用空间缺点：干燥时间较其它方法长缺点：干燥时间较其它方法长复式加热方式复式加热方式被干燥的样品两面都与加热板接触被

15、干燥的样品两面都与加热板接触将被干燥样品以金属网状铝板夹住，以打开升华时水蒸汽的通将被干燥样品以金属网状铝板夹住，以打开升华时水蒸汽的通道并减少其阻力，然后用液压加上搁板，使之与网状铝板接触道并减少其阻力，然后用液压加上搁板，使之与网状铝板接触优点：可缩短干燥时间优点：可缩短干燥时间缺点：构造复杂，干燥室利用率低，设备费用高昂缺点：构造复杂，干燥室利用率低，设备费用高昂 非平面不定形样品不能充分发挥效果非平面不定形样品不能充分发挥效果28有钉板加热方式有钉板加热方式 复式加热方式的变形复式加热方式的变形利用装有多枚钉子的加热板将被干燥样品夹在中间以进行加热利用装有多枚钉子的加热板将被干燥样品夹

16、在中间以进行加热优点：干燥时间可大幅度缩短优点：干燥时间可大幅度缩短缺点：干燥前与干燥后的操作繁杂，需要人力与时间缺点：干燥前与干燥后的操作繁杂，需要人力与时间 涉及卫生的问题，实用规模装置上几乎都不采用。涉及卫生的问题，实用规模装置上几乎都不采用。辐射加热方式辐射加热方式将被加热干燥样品置于干燥盘或干燥网上，然后插入两片加热将被加热干燥样品置于干燥盘或干燥网上，然后插入两片加热板之间，使之不与加热板接触，由加热板辐射来供给热量板之间，使之不与加热板接触，由加热板辐射来供给热量优点：干燥时间短，可用于不定形样品。操作简单，易于放大优点：干燥时间短，可用于不定形样品。操作简单，易于放大及连续生产

17、，该加热方式已演变成冻干食品设备的基本形式。及连续生产，该加热方式已演变成冻干食品设备的基本形式。29微波加热方式微波加热方式优点：可使不同形状的样品内外都得到加热优点：可使不同形状的样品内外都得到加热大大缩短干燥时间（约大大缩短干燥时间（约10%20%），干燥室的利用率也较高。），干燥室的利用率也较高。缺点：产生微波能量昂贵，其费用为蒸汽费用的缺点：产生微波能量昂贵，其费用为蒸汽费用的1020倍，微倍，微波加热过程难控制，如果供热量有余，会导致升华界面有少量波加热过程难控制，如果供热量有余，会导致升华界面有少量冰融化，而水的介电常数比冰的介电常数大得多，水将吸收更冰融化，而水的介电常数比冰的

18、介电常数大得多，水将吸收更多的热量使温度升高而使更多的冰融化，最终导致干燥失败。多的热量使温度升高而使更多的冰融化，最终导致干燥失败。红外线加热红外线加热 在干燥室安装红外线发生器产生红外线辐射。但由于其维持在干燥室安装红外线发生器产生红外线辐射。但由于其维持费用相当高，故很少应用于冷冻干燥食品方面。费用相当高，故很少应用于冷冻干燥食品方面。30综上所述，各种加热方法各有其特点。人们在不综上所述，各种加热方法各有其特点。人们在不断认识冻干过程本质的基础上，探索出了多种加热、断认识冻干过程本质的基础上，探索出了多种加热、辐射的组合，如传导辐射的组合，如传导-辐射加热法、传导辐射加热法、传导-微波

19、加热法、微波加热法、辐射辐射-微波加热法等。其目的都是期望能在保证产品微波加热法等。其目的都是期望能在保证产品质量的前提下，提高干燥速率，降低能耗。质量的前提下，提高干燥速率，降低能耗。31试验型冷冻干燥装置试验型冷冻干燥装置 实验室的小型冷冻干实验室的小型冷冻干燥装置，满足小型实验需要燥装置，满足小型实验需要，或要是用来摸索新物料冷，或要是用来摸索新物料冷冻干燥的过程工艺参数。冻干燥的过程工艺参数。32 真空泵干燥室制冷机冷阱Labconco公司的公司的FreeZone 2.5型冷冻干燥机型冷冻干燥机 FreeZone 2.5 型冻干机及其改造型冻干机及其改造双级复叠式蒸汽压缩式制冷循环 冷

20、阱温度可达-84极限真空度为0.1Pa 干燥室为透明钟罩式，特殊设计的不锈钢样品架，样品盘间距可调。有可手动压盖机构，可对干燥室内的物料瓶进行压盖密封。有二层加热搁板，采用电加热，可稳定控温。干燥室底部有特殊设计的放水阀，安全方便。操作控制面板上有LCD数字显示屏，可显示冷阱温度、真空度、报警；并提供计算机通讯接口3334中间试验型冷冻干燥装置中间试验型冷冻干燥装置 中试型冻干机主要应用于各种医药和食品的研究中试型冻干机主要应用于各种医药和食品的研究机构机构,用于产品大批量生产前的工艺摸索。用于产品大批量生产前的工艺摸索。一般说来一般说来，在中试型冻干机上摸索得到的工艺曲线，将直接运，在中试型

21、冻干机上摸索得到的工艺曲线，将直接运用生产型冻干机上，用生产型冻干机上，因此对于工艺直接放大的要求较因此对于工艺直接放大的要求较高。中试型冻干机，除尺寸与生产用的大中型冻干机高。中试型冻干机，除尺寸与生产用的大中型冻干机有所区别外有所区别外,其它结构及工艺原理都与大型机一样。其它结构及工艺原理都与大型机一样。35药物生产型冷冻干燥装置药物生产型冷冻干燥装置 药品生产型的冷冻干燥药品生产型的冷冻干燥系统，不仅具有干燥箱、水系统，不仅具有干燥箱、水汽捕集器（凝结器）、制冷汽捕集器（凝结器）、制冷系统、真空系统、控制系统系统、真空系统、控制系统等，而且还有等，而且还有液压系统液压系统、CIP系统（系

22、统（Cleaning in place,在线清洗系统在线清洗系统）、）、SIP系统（系统（Sterilization in place,在线灭菌系统在线灭菌系统）和和安全连锁装置等安全连锁装置等。36干燥箱体干燥箱体待干燥的食品物料托盘，用装料台车，经导轨，装入各搁板的中间；然后通过上下的搁板进行加热。装料台车架装料台车架 干燥仓干燥仓37 干燥室内有可以间接加热和制冷的搁板，共七层，均由干燥室内有可以间接加热和制冷的搁板，共七层，均由AISI316L 不锈钢制成。不锈钢制成。搁板组通过支架、滑轨，安装在冻干箱内，并可由液压活搁板组通过支架、滑轨，安装在冻干箱内，并可由液压活塞带动作上下运动。

23、塞带动作上下运动。板层厚度为板层厚度为20mm；在板层内部，有导热流体（低；在板层内部，有导热流体（低粘度硅油）循环通道；板层温度均匀，温差在粘度硅油）循环通道；板层温度均匀，温差在1 以内。以内。38加载样品加载样品39预冻预冻40初级干燥初级干燥41二次干燥二次干燥42封瓶封瓶43除霜除霜44原位清洗原位清洗(CIP)45 在线清洗又称原位清洗（cleaning in place），通常程序是先用反渗透水，清洗5min；再用注射用水清洗5min。在线清洗后，其清洁效果应符合GMP的要求。为了实现在线清洗和在线灭菌，在冻干室和冷阱上在冻干室和冷阱上装有喷射杆和高压喷头。清洗水的压力装有喷射杆

24、和高压喷头。清洗水的压力0.3MPa，通，通过喷头作雾状喷射过喷头作雾状喷射；同时板层作上下移动，这样可以消除箱内的死角和板层的死角。在位清洗后，其他阀门都在关闭的情况下，用水环真空泵进行抽空排水，再对排水进行彻底的消毒。46原位消毒原位消毒(SIP)高温纯蒸汽，以直接进汽方式进行消毒，工艺条件为高温纯蒸汽，以直接进汽方式进行消毒，工艺条件为121 和和30min4748冻干机组成示意图冻干机组成示意图49带在位清洗和在位灭菌系统的冻干机带在位清洗和在位灭菌系统的冻干机50本章小结本章小结1 药剂学、药物剂型药剂学、药物剂型、药物制剂的概念；、药物制剂的概念；2 药物制剂过程的关键单元操作与六个尺度；药物制剂过程的关键单元操作与六个尺度；3 粉体混合的三个阶段粉体混合的三个阶段；4 粉体混合常见设备；粉体混合常见设备；5 描述粉体流动性的参数描述粉体流动性的参数(休止角休止角，流速，流速)6 粉体颗粒化机理；粉体颗粒化机理；7层流与湍流的区别层流与湍流的区别8冷冻干燥概念和原理冷冻干燥概念和原理517 粉体颗粒化方法与设备；粉体颗粒化方法与设备；8 冷冻干燥原理冷冻干燥原理；9 冷冻干燥过程冷冻干燥过程(预预冻；一级干燥；二级干燥；冻；一级干燥；二级干燥；)10 冻干设备。冻干设备。52