《肿瘤流行病学》课件.ppt

1、 恶性肿瘤流行病学Epidemiology of Cancer武汉大学人民医院肿瘤中心 戈伟恶性肿瘤：医学领域的奥秘和难恶性肿瘤：医学领域的奥秘和难题题恶性肿瘤恶性肿瘤(Cancer)(Cancer)是一组严重威胁人类健是一组严重威胁人类健康的疾病，由康的疾病，由100100多种不同部位肿瘤组成。多种不同部位肿瘤组成。近年来，恶性肿瘤的总体发病情况在世界近年来，恶性肿瘤的总体发病情况在世界各国多呈上升趋势，但其中个别癌种在部各国多呈上升趋势，但其中个别癌种在部分国家和人群中有所下降。估计到分国家和人群中有所下降。估计到20152015年，年，全世界肿瘤死亡者可达全世界肿瘤死亡者可达900900

2、万，发病者可达万，发病者可达15001500万，其中三分之二将发生在发展中国万，其中三分之二将发生在发展中国家家恶性肿瘤：医学领域的奥秘和难恶性肿瘤：医学领域的奥秘和难题题其以细胞异常增殖及转移为特点的一大类其以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，其病因和发病机制蕴藏着人类生命疾病，其病因和发病机制蕴藏着人类生命活动中最深刻的科学奥秘及难题。癌症的活动中最深刻的科学奥秘及难题。癌症的发生及发展，因其涉足的因素复杂，阶段发生及发展，因其涉足的因素复杂，阶段多态、环境和遗传交互作用方式多样揭示多态、环境和遗传交互作用方式多样揭示其奥秘及其规律，给科学研究带来了重大其奥秘及其规律，给科学研究带来了

3、重大的科学难题的科学难题传统医学研究：流行病学、临床及基础研究传统医学研究：流行病学、临床及基础研究揭示人类癌症发生是环境危险因子与遗传因素交揭示人类癌症发生是环境危险因子与遗传因素交互作用的结果，纯遗传病因只占互作用的结果，纯遗传病因只占10%10%现代医学研究：人类基因组计划、环境基因组现代医学研究：人类基因组计划、环境基因组计划、功能基因组计划、蛋白组学计划及糖组计划、功能基因组计划、蛋白组学计划及糖组学计划实施、分子流行病学研究的进展学计划实施、分子流行病学研究的进展从基因及分子水平揭示癌症病因及机制从基因及分子水平揭示癌症病因及机制一肿瘤流行病学概念二肿瘤流行病学的研究对象、范畴与特

4、点三肿瘤流行病学研究方法与研究设计第一节 肿瘤流行病学概念是一门研究恶性肿瘤在人群(研究对象）中 发生、发展和分布流行规律、what 流行原因和条件、why 制定预防和控制的学科。HowWhat why how（研究范畴）恶性肿瘤恶性肿瘤流行病学研究面临的挑战流行病学研究面临的挑战（1 1）世界癌症流行趋势）世界癌症流行趋势20002000年世界癌症发病年世界癌症发病1 0061 006万人，死亡万人，死亡621621万人，现患万人，现患22412241万人。发病与死亡比万人。发病与死亡比1010年前增年前增长约长约22%22%。世界不同地区发病率明显不同，北美、。世界不同地区发病率明显不同，

5、北美、澳大利亚澳大利亚/新西兰及西欧最高，西非最低（见表）新西兰及西欧最高，西非最低（见表）地区地区年龄标化发病率（年龄标化发病率（1/101/10万）万）年龄标化死亡率（年龄标化死亡率（1/101/10万）万）男男女女男男女女东亚东亚219.4219.4136.8136.8161.8161.886.386.3东南亚东南亚130.4130.4120.9120.9102.5102.576.276.2西亚西亚149.5149.5125.7125.7108.7108.774.074.0东欧东欧257.7257.7175.1175.1197.2197.2101.9101.9北欧北欧283.1283.1

6、252.3252.3161.0161.0118.1118.1南欧南欧299.4299.4208.1208.1170.1170.192.292.2西欧西欧326.4326.4244.6244.6173.9173.9106.1106.1澳大利亚澳大利亚/新西兰新西兰349.7349.7280.3280.3149.1149.1103.4103.4发达国家发达国家314.1314.1228.0228.0169.6169.6102.5102.5发展中国家发展中国家158.7158.7128.8128.8119.2119.283.183.1全球全球209.6209.6161.5161.5137.7137.

7、792.192.1表表1 1 全球不同地区癌症发病率和死亡率全球不同地区癌症发病率和死亡率（Parkin et al Parkin et al 20052005）表表2 2 世界恶性肿瘤新发病例及死亡病例预测（万）世界恶性肿瘤新发病例及死亡病例预测（万）地区地区2000年年2010年年2020年年2050年年世界世界 621 770 9791600发达国家发达国家 265 302 350 407发展中国家发展中国家 356 468 6291193非洲非洲 40 51 67 167亚洲（日本）亚洲（日本）27 36 40 40亚洲（其他）亚洲（其他）271 358 479 860欧洲欧洲 171

8、 189 213 240南美南美 46 64 87 168北美北美 64 77 97 128大洋洲大洋洲 5 6 8 12世界各地区肿瘤发病率分布图世界各地区肿瘤发病率分布图澳洲地区东亚地区北美地区6565岁前全球平均患癌风险为岁前全球平均患癌风险为10%10%。WHOWHO专家预测，专家预测，20202020年全球人口年全球人口8080亿，亿，癌症发病达癌症发病达20002000万，死亡达万，死亡达12001200万，癌万，癌症将成为新世纪人类第一杀手症将成为新世纪人类第一杀手美国癌症流行美国癌症流行1992199219981998年报告，年报告，美国从美国从9090年代开始，癌症发病及死亡

9、率年代开始，癌症发病及死亡率均呈下降趋势，均呈下降趋势，20012001年开始美国癌症死年开始美国癌症死亡总例数亦开始下降亡总例数亦开始下降表表3 3 世界恶性肿瘤高低发区调整死亡率（世界恶性肿瘤高低发区调整死亡率（ASRsASRs）比值）比值肿瘤部位肿瘤部位性别性别高发区高发区低发区低发区ASRs 比值比值各部位各部位男男东欧东欧南非南非 2.8各部位各部位女女北欧北欧北非北非 2.2乳腺乳腺女女北欧北欧中国中国 6.2肠肠男男澳大利亚、新西澳大利亚、新西兰兰中非中非15.2肠肠女女澳大利亚、新西澳大利亚、新西兰兰中非中非 7.5肺肺男男东欧东欧西非西非33.5肺肺女女北美北美中非中非35.

10、4前列腺前列腺男男加勒比海加勒比海中国中国31.7肝肝男男中国中国北欧北欧13.3胃胃男男东亚东亚美拉尼西亚美拉尼西亚 8.9宫颈宫颈女女美拉尼西亚美拉尼西亚西亚西亚 8.9食管食管男男南非南非西非西非16.1口咽口咽男男美拉尼西亚美拉尼西亚美洲中部美洲中部 9.2表表4 4 不同国家的肝癌年发病率（不同国家的肝癌年发病率（1/101/10万）万）国家国家男男女女高危地区高危地区莫桑比克、津巴布韦、中国莫桑比克、津巴布韦、中国30-1209-30日本、南非、希腊日本、南非、希腊10-303-9中危地区中危地区南欧（西班牙、意大利、法国）南欧（西班牙、意大利、法国）瑞士、阿根廷瑞士、阿根廷5-1

11、02-5低危地区低危地区北欧、美国、加拿大、印度北欧、美国、加拿大、印度 5 5 350岁发病占全部发病80%以上，60岁癌症发病率超过1%，80岁达到高峰中国常见癌瘤分布食管癌河南河北山西肝癌东南沿海各省肺癌京津沪辽宁吉林河北大肠癌长江下游浙江胃癌甘肃青海宁夏江苏浙江宫颈癌山西陕西内蒙湖北江西NPC广东广西福建江西湖南湖北省2013年统计每年新发癌症病例按总人口6700万计算，约为16万，年死亡数约为11.5万。武汉市男性前五位癌种为肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、泌尿生殖系癌；女性前五为乳癌、肺癌、生殖系癌、肠癌、胃癌WHO预计，2025年，中国每年新增肺癌病例超过100万例。中国将成为世界第一肺

12、癌大国中国癌症发病率低于发达国家，死亡率却远超发达国家“发现癌症时已到中晚期”是中国癌症高死亡率的重要因素表表6 1991-20006 1991-2000年我国部分地区年我国部分地区*主要癌症主要癌症死亡率死亡率(1/10(1/105 5)变化变化癌症部位癌症部位城市城市农村农村19912000变化变化(%)19912000变化变化(%)全部全部鼻咽鼻咽食管食管胃胃结直肠结直肠肝肝肺肺乳腺乳腺宫颈宫颈膀胱膀胱白血病白血病123.922.178.9419.698.5319.6332.533.111.491.833.60146.612.149.0619.9411.1922.1942.084.321

13、.082.263.8218.31-1.381.341.2731.1813.0429.3838.91-27.5223.506.11101.391.7016.3222.555.1422.2514.291.512.310.893.31112.571.7815.2420.946.0426.0621.112.111.911.113.1811.034.71-6.62-7.1417.5117.2147.7339.73-17.3219.82-3.93（3 3）国内外癌谱变化）国内外癌谱变化北美地区前四位肿瘤北美地区前四位肿瘤发病：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌发病：前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌死亡：肺癌

14、、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌死亡：肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌国内死亡率顺位国内死亡率顺位7070年代：胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、宫年代：胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、宫颈癌颈癌9090年代：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、结年代：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、结直肠癌直肠癌 2012 2012年：肺癌、肝癌、胃癌、食管、结年：肺癌、肝癌、胃癌、食管、结直肠癌直肠癌20132013年美国年美国前前1010位恶性位恶性肿瘤发病率肿瘤发病率与死亡率统与死亡率统计图计图中国2012年前十位恶性肿瘤发病及死亡率2012中国肿瘤登记年报不同性别前十位恶性肿瘤死亡率2012中国肿瘤登记年报(4)(4)累积死亡率累积

15、死亡率(0(06464岁岁)全球平均累积死亡率全球平均累积死亡率为为10%10%中国大城市累积死亡率为中国大城市累积死亡率为20%,20%,高发区及农村高发区及农村25%25%50%50%(5)(5)中国癌症所致经济损失中国癌症所致经济损失世界银行测算世界银行测算:1990:1990年我国因癌症造成的失能调整生年我国因癌症造成的失能调整生命年占总失能调整生命年的命年占总失能调整生命年的9.2%9.2%，高于脑血管，高于脑血管6.3%6.3%、心血管心血管2.1%2.1%。全国因癌症损失的失能调整生命年为。全国因癌症损失的失能调整生命年为185.1185.1万人年，经济损失高达万人年，经济损失高

16、达1432.31432.3亿元。亿元。20002000年我国年我国死亡死亡140140万，发病万，发病180180万，每年用于癌症病人医疗费约万，每年用于癌症病人医疗费约800800亿元，占卫生总费用亿元，占卫生总费用20%20%，远高于其他慢性病的医，远高于其他慢性病的医疗药费疗药费二、肿瘤流行病学功能定位二、肿瘤流行病学功能定位流行病学研究有三条准则，一是基于人群流行病学研究有三条准则，一是基于人群为基础的研究；二是充分地对比；三是对为基础的研究；二是充分地对比；三是对比的标志是率。肿瘤流行病学在上述三准比的标志是率。肿瘤流行病学在上述三准则遵循条件下，可利用医学和非医学各种则遵循条件下，

17、可利用医学和非医学各种方法、手段实施研究方法、手段实施研究 (1)(1)提出病因假说提出病因假说:对病因尚不清楚的条件对病因尚不清楚的条件下通过肿瘤流行病学研究可提出研究方向、下通过肿瘤流行病学研究可提出研究方向、形成假说形成假说(如移民研究、出生群组研究如移民研究、出生群组研究)(2)(2)验证病因假说：从循环医学证据已验证病因假说：从循环医学证据已累积一定程度时可实施验证性研究，提供累积一定程度时可实施验证性研究，提供群体无偏估量群体无偏估量(即无偏倚的循证因果证据即无偏倚的循证因果证据)研究对象：群体，包括：临床显性肿瘤患者、隐性患者和癌前状态者研究方法：主要采用观察的研究方法研究内容：

18、宿主、病因与环境的直接、间接联系第二节第二节 肿瘤流行病学的研究对象、肿瘤流行病学的研究对象、范畴与特点范畴与特点肿瘤流行病的研究范畴1、肿瘤的发病情况和分布规律掌握肿瘤病情信息和变动规律的基本来源 发病和死亡登记报告 死亡回顾调查 患病调查 病理检查材料 临床病例统计肿瘤流行病的研究范畴2、肿瘤流行原因和条件主要由病因、环境和机体三方面的因素相互作用、相互制约所形成宿主宿主病因病因环境环境种子种子 土壤土壤 空气空气肿瘤流行病的研究范畴3、肿瘤预防措施一级预防鉴定环境中的致、促癌剂建立化学预防方法 改变不良生活方式合理营养膳食控制感染 二级预防 癌症的筛检 警惕癌症的早期“危险信号”三级预防

19、 对症治疗以改善生存质量或延长生存时间，包括 各种姑息治疗和对症治疗表表7 7 人群癌症筛检推荐方案人群癌症筛检推荐方案 检查方法检查方法性别性别年龄年龄频度频度宫颈涂片宫颈涂片妇科检查妇科检查 女女有性生活或有性生活或2020岁以上的妇女岁以上的妇女每年做每年做1 1次次,连续连续3 3次检查次检查正常后正常后,由医生酌情决定由医生酌情决定子宫内膜检子宫内膜检 女女停经后的高危妇女停经后的高危妇女停经时停经时1 1次次乳房自检乳房自检 女女2020岁岁每月每月1 1次次乳房体检乳房体检 女女20200 0岁，岁，40岁岁每每3 3年年1 1次，次，每年每年1次次乳腺摄片乳腺摄片 女女3535

20、岁岁3939岁岁基础基础1 1次次4040岁岁9 9岁岁每每1 12 2年年1 1次次5050岁岁每年每年1 1次次直肠指检直肠指检男、男、女女4040岁岁每年结合体检进行每年结合体检进行大便潜血大便潜血男男 女女4040岁岁每年结合体检进行每年结合体检进行乙状结肠镜乙状结肠镜男男 女女5050岁岁2 2次阴性后，次阴性后，3 35 5年年1 1次次警惕癌症的早期“危险信号”异常肿块:乳腺、颈部、皮肤和舌等身体表浅部位出现经久不消或逐渐增大的肿块异常感觉:吞咽食物时的哽噎感,胸骨后闷胀不适、疼痛和食管内异物感，当这些症状进行性加重时更应警惕持续性消化不良和食欲减退:食后上腹闷胀,并逐渐消瘦,贫

21、血等大便习惯改变:便秘、腹泻交替出现,大便变形、带血或粘液不明原因的进行性体重减轻第三节第三节 肿瘤流行病学研究方法肿瘤流行病学研究方法肿瘤流行病学主要寻求关联证据和因果证据。肿瘤流行病学主要寻求关联证据和因果证据。在循证医学证据在循证医学证据5 5级分类其研究内容，不同设计级分类其研究内容，不同设计功能定位不同，存在偏倚类型不同；统计分析方功能定位不同，存在偏倚类型不同；统计分析方法不同法不同类型：描述性、分析性、实验性、模型及类型：描述性、分析性、实验性、模型及分子流行病学分子流行病学一、描述性流行病学观察不同地区、不同人群中肿瘤的发病率、死亡率及其分布差异，以此描述肿瘤地理分布和人群分布

22、特点，并提出探索性的病因假设恶性肿瘤在人群中的时间、空间和人群间的分布是肿瘤研究的基础二、分析流行病学 根据描述流行病学所提出的假设，用分析流行病学方法进行检验，不论接受或拒绝原先假设，都可以重新提出假设或对原先假设做补充和修改分析流行病学方法1）病例对照研究（回顾性研究）2）队列研究 （前瞻性研究）病例对照研究 选择一组某种恶性肿瘤患者作为病例组，并寻找一组或几组未患该肿瘤的可比者作为对照组，然后比较两组暴露情况，计算病例组与暴露组的暴露优势，从而估计患病的优势比，用以推测一个或数个因素为该病的可能病因 由果到因，又称回顾性研究 病例组诊断必须明确，对照组与病例组选自同一人群队列研究 在研究

23、开始时，按人群是否暴露于某一危险因素或不同危险水平，将人群分为暴露组与非暴露组，对两组随访一定时间，观察、收集两组肿瘤发生情况，计算和比较两组发病和死亡率 由因到果，又称前瞻性研究三、实验和干预流行病学 研究的设计类似队列研究，它以随机分配原则，将研究人群分为实验组与对照组，人为地以某种因素或措施给实验组，另一组则不给该因素或措施为对照组，随访观察一定时间，比较两组肿瘤发病率或死亡率 用于验证疾病的病因，发病因素和评价各项干预措施效果 包括：临床试验、现场干预试验、社区干预试验四、分子流行病学 分子流行病学是阐明疾病和健康状态相关生物标志（或分子事件）在人群和生物群体中的分布及其影响因素，并研

24、究预防疾病、促进健康的策略与措施的科学 多应用先进的实验技术测量生物学标志，结合流行病学现场研究方法，从分子水平阐明疾病的病因及相关的致病过程流行病学研究设计类型流行病学研究设计类型一、基础设计（一、基础设计（Basic designsBasic designs）1 1、现况研究（、现况研究（Cross-scetional studyCross-scetional study）2 2、病例对照研究（、病例对照研究（Case-control Case-control studystudy）3 3、群组研究（、群组研究（Conort studyConort study）二、杂交设计（二、杂交设计（

25、Hybrid designsHybrid designs）1 1、双向研究（、双向研究（Ambidirectional studyAmbidirectional study）Case-contrclCase-contrcl Cohort Cohort结合结合2 2、其他杂交设计、其他杂交设计（1 1）选择性现况研究）选择性现况研究:Cohort+cross-:Cohort+cross-职业性研职业性研究，特殊病因研究究，特殊病因研究（2 2）后向现况研究）后向现况研究:多用于历史回顾法多用于历史回顾法（3 3）重复性情况）重复性情况:Cross+Cross:Cross+Cross：监测研究：监

26、测研究2 2、其他杂交设计、其他杂交设计（4 4）随访研究）随访研究:Cross+cohorte:Cross+cohorte某病人群某病人群转归转归（5 5）重复跟踪研究）重复跟踪研究:Cohort+cohort:Cohort+cohort 群组研究群组研究,在进行中发现开始因素没选准在进行中发现开始因素没选准,第二年可以采用新的因素第二年可以采用新的因素,二者重复跟踪二者重复跟踪（6 6）干预跟踪研究）干预跟踪研究:Cohort+et:Cohort+etCohortCohort研究在研究在进行一段时间以后进行一段时间以后(若干年若干年),),若看到某因素若看到某因素已经显示作用时已经显示作用

27、时,然后对该因素进行干预然后对该因素进行干预三、不完整设计三、不完整设计1 1、病因学研究（、病因学研究（Ecologle studyEcologle study）肿瘤病因学研究方面更多，十个地区观察相关肿瘤病因学研究方面更多，十个地区观察相关2 2、比例研究（、比例研究（proportional studyproportional study）因素的不同程度暴露，起不同的健康效应因素的不同程度暴露，起不同的健康效应3 3、地、时 聚 集 性 研 究（、地、时 聚 集 性 研 究（s p a c e/s i m e s p a c e/s i m e clustercluster）studys

28、tudy多用于环境毒物的研究多用于环境毒物的研究4 4、家庭集聚性研究（、家庭集聚性研究（Family cluster Family cluster studystudy）四、实验研究（四、实验研究（Experimental studyExperimental study）1 1、临床试验（、临床试验（Clinical trialClinical trial）病因因子试验：某药治膀胱癌病因因子试验：某药治膀胱癌该药可以引起其它癌（肾癌）该药可以引起其它癌（肾癌）应应用析因分析用析因分析危险因子处理试验：危险因子处理试验：冠心病：处理控制其危险因子冠心病：处理控制其危险因子观观察转归停止试验察转

29、归停止试验停止其某项危险因子，停止其某项危险因子，如吸烟，以观察试验结如吸烟，以观察试验结果果2 2、人群现场试验、人群现场试验(人群干预试验人群干预试验)Community experimentalCommunity experimental3 3、类实验（、类实验（Quasi-experimentalQuasi-experimental）不严格的实验流行病学不严格的实验流行病学,随机情况是不严格随机情况是不严格的的,而是根据自然形成的某种状况进行研究而是根据自然形成的某种状况进行研究流行病学研究中的偏倚类别及控制方法流行病学研究中的偏倚类别及控制方法一、选择偏倚（一、选择偏倚（Select

30、ion biasSelection bias）选择研究对象，入选与落选二者在某些方选择研究对象，入选与落选二者在某些方面存在明显差异造成不可避免的系统误差，现面存在明显差异造成不可避免的系统误差，现在只能确定方向，夸大或缩小暴露与疾病的关在只能确定方向，夸大或缩小暴露与疾病的关系程度，即歪曲真实效应的方向，以后是定量系程度，即歪曲真实效应的方向，以后是定量化问题化问题1 1、入院率偏倚（、入院率偏倚（Admission rate biasAdmission rate bias）PocasolPocasol偏倚选择病例对照不同而出现的偏倚，偏倚选择病例对照不同而出现的偏倚，由于入院率不同而引起的

31、。可能使得研究的因素分由于入院率不同而引起的。可能使得研究的因素分布有差异布有差异在地区选出的病例、对照、分布是随机的，就在地区选出的病例、对照、分布是随机的，就不存在该偏倚不存在该偏倚2 2、奈曼比偏倚（、奈曼比偏倚（Neyman biasNeyman bias）现患和新发病例之间存在偏倚现患和新发病例之间存在偏倚新发病人中急死存在新发病人中急死存在,这部分人应看不到这部分人应看不到,查查不到不到选择现患病例选择现患病例偏倚偏倚研究时点上的幸存者，其易患因素在改变。研究时点上的幸存者，其易患因素在改变。3 3、检出征候偏倚（、检出征候偏倚（detection signal biasdetec

32、tion signal bias）局外因素和内在因素引起的症候局外因素和内在因素引起的症候雌激素雌激素子宫内膜癌的征候出现子宫内膜癌的征候出现仔细检查仔细检查发现子宫内膜的雌激素引起出血。而并非子发现子宫内膜的雌激素引起出血。而并非子宫内膜癌的本身出血。宫内膜癌的本身出血。肿瘤病人肿瘤病人肿瘤科，该科发现病人多肿瘤科，该科发现病人多 普通内科普通内科而发现少而发现少4 4、易感性偏倚（、易感性偏倚（Susceptihilyty biasSusceptihilyty bias）暴露引起某病：研究结果出现相反情况，暴露引起某病：研究结果出现相反情况，在局外人的联系性更强，就存在与易感性偏倚，在局外

33、人的联系性更强，就存在与易感性偏倚，与素质有关健康工作效应与素质有关健康工作效应Non-respondent biasNon-respondent bias5 5、无答复偏倚：、无答复偏倚：Casc-oontrolCasc-oontrol和和Cchort Cchort 中出中出现。现。6 6、团体成员偏倚（、团体成员偏倚（Membership biasMembership bias）团体成员的构成上有差别、又无法标化而团体成员的构成上有差别、又无法标化而出现出现二、信息偏倚（二、信息偏倚（Lnformation biasLnformation bias）1 1、诊断怀疑偏倚（、诊断怀疑偏倚（O

34、liagnostic suspiciun Oliagnostic suspiciun biasbias）对怀疑或暴露人诊断倍加注意对怀疑或暴露人诊断倍加注意2 2、暴露怀疑偏倚（、暴露怀疑偏倚（Exposurt Suspiciun biasExposurt Suspiciun bias）调查员倾向性问题引起暴露的错分调查员倾向性问题引起暴露的错分3 3、回忆偏倚（、回忆偏倚（Recall biasRecall bias）在病例对照中存在在病例对照中存在4 4、家庭信息偏倚（、家庭信息偏倚（Family soformation biasFamily soformation bias）聚集性研究中

35、容易出现聚集性研究中容易出现患风湿性关节炎病人，是否有家庭聚集性患风湿性关节炎病人，是否有家庭聚集性往往出现该偏倚往往出现该偏倚 三、混杂偏倚（三、混杂偏倚（Confounding biasConfounding bias）研究中存在一些危险因子，其中一些是暴研究中存在一些危险因子，其中一些是暴露变量，还有些外部变量、疾病变量、以及潜露变量，还有些外部变量、疾病变量、以及潜在变量、混杂变量，可以分析主要暴露变量在变量、混杂变量，可以分析主要暴露变量另外的危险因子，在非暴露组而引起疾病另外的危险因子，在非暴露组而引起疾病吸烟吸烟肺癌肺癌非吸烟的其它因子引起肺癌非吸烟的其它因子引起肺癌这个外部变量

36、可以干预主要暴露与疾病的相关效这个外部变量可以干预主要暴露与疾病的相关效应，出现混杂效应、效应修正；前者是偏性，歪曲主应，出现混杂效应、效应修正；前者是偏性，歪曲主要暴露与疾病的程度，效应修正则是各因子之间的联要暴露与疾病的程度，效应修正则是各因子之间的联系效应问题，即增强或缩小主要暴露与疾病间的关联系效应问题，即增强或缩小主要暴露与疾病间的关联设计时控制混杂偏性：设计时控制混杂偏性：（1 1）限制法：研究对象在某些限制性变量上表）限制法：研究对象在某些限制性变量上表 现一致，以保持同质性现一致，以保持同质性（2 2）匹配法：这种方法（个体、数匹配）应用）匹配法：这种方法（个体、数匹配）应用

37、较多，自然匹配是双胞胎较多，自然匹配是双胞胎在分析时考虑控制混杂偏性在分析时考虑控制混杂偏性（1 1）分层分析法）分层分析法一个变量按向在特征、分层，将在分层内一个变量按向在特征、分层，将在分层内分析暴露变量与疾病的关系，层内保持同质性分析暴露变量与疾病的关系，层内保持同质性（2 2）logistielogistie回归方法回归方法流行病学研究方法中的分析方法流行病学研究方法中的分析方法多因素分析方法描述性研究多因素分析方法描述性研究1 1、回归、回归：（1 1）多元回归）多元回归（2 2）逐步回归，以逐步回归方法应用最多）逐步回归，以逐步回归方法应用最多（3 3）岭回归）岭回归2 2、判别分

38、析：精度、效率均高于回归分析、判别分析：精度、效率均高于回归分析方法方法Dvserimint analysisDvserimint analysis分子流行病学研究设计分子流行病学研究设计一、概念和特点一、概念和特点“分子流行病学研究是应用现代的分子生物学、分子流行病学研究是应用现代的分子生物学、分子免疫学、分子遗传学等实验检测技术，测量各分子免疫学、分子遗传学等实验检测技术，测量各种生物学标志物，同时采用流行病学研究设计，从种生物学标志物，同时采用流行病学研究设计，从分子基因水平阐明疾病和健康的分布规律及分布机分子基因水平阐明疾病和健康的分布规律及分布机理，确定其决定因素进而制定出可实施的预

39、防策略理，确定其决定因素进而制定出可实施的预防策略和措施，以防治疾病、增进健康和措施，以防治疾病、增进健康”流行病学研究设计的原理、方法、模式与现代流行病学研究设计的原理、方法、模式与现代生物学标志物涉足的诸学科原理、方法及应用模式，生物学标志物涉足的诸学科原理、方法及应用模式，科学有效地结合。使其在检验假说阐明发病机理上科学有效地结合。使其在检验假说阐明发病机理上具有双重功能具有双重功能特点：特点：1 1、研究假设；研究设计模式；生物学标志物；三、研究假设；研究设计模式；生物学标志物；三个基本要素构成了分子流行病学研究设计的核心。个基本要素构成了分子流行病学研究设计的核心。研究假设是否明确，

40、设计模式从循证医学估量上是研究假设是否明确，设计模式从循证医学估量上是否最有效；生物学标志物的选择科学性、可靠性、否最有效；生物学标志物的选择科学性、可靠性、可行性是否为最佳选择决定了研究成败可行性是否为最佳选择决定了研究成败 2 2、研究假设能否用分子流行病学研究概括、研究假设能否用分子流行病学研究概括和和 检验假设检验假设（1 1）传染病特异致病因子、宿主（遗传、免）传染病特异致病因子、宿主（遗传、免 疫）、环境相关的假说依据疫）、环境相关的假说依据（2 2）非传染病、先天性遗传易感性疾病；获得性）非传染病、先天性遗传易感性疾病；获得性 遗传易感性疾病、单基因、多基因类型遗传易感性疾病、单

41、基因、多基因类型（3 3）发病机理研究、致病过程及疾病自然史、环）发病机理研究、致病过程及疾病自然史、环 境与遗传易感性关系境与遗传易感性关系3 3、研究设计模式、研究设计模式所有流行病学研究的设计类型与生物学标志所有流行病学研究的设计类型与生物学标志（暴露标、效应标志、易感性标志科学、有效可行（暴露标、效应标志、易感性标志科学、有效可行的组合可具有多样性模式）的组合可具有多样性模式）二、分子流行病学研究设计模式二、分子流行病学研究设计模式1 1、研究设计模式选择需遵循的原则、研究设计模式选择需遵循的原则（1 1）研究背景、假设类别及因果证据）研究背景、假设类别及因果证据（2 2）本研究的假设

42、及研究目的）本研究的假设及研究目的（3 3）研究模式的选择）研究模式的选择（4 4）所选模式的研究方法）所选模式的研究方法（5 5）偏倚控制）偏倚控制（6 6）研究模式中宏、微观（标志物）结合点）研究模式中宏、微观（标志物）结合点（7 7）样本大小）样本大小（8 8）统计方法）统计方法（9 9）伦理学论证）伦理学论证（1010）结果解说）结果解说2 2、描述性研究概括假说获得暴露与疾病过程、描述性研究概括假说获得暴露与疾病过程 中相关性证据中相关性证据（1 1）横断面研究）横断面研究:不同人种等位基因频率、基不同人种等位基因频率、基因型。如因型。如:溃疡型结肠炎、宫颈癌、肺癌溃疡型结肠炎、宫颈

43、癌、肺癌（2 2）监测性研究：疾病自然史不同阶段、基）监测性研究：疾病自然史不同阶段、基因表达谱变化随时间变化规律因表达谱变化随时间变化规律（3 3）疾病筛检：不同年龄段基因或产物作为）疾病筛检：不同年龄段基因或产物作为筛检疾病的确立高危对象及可疑病例手筛检疾病的确立高危对象及可疑病例手段。例：美国遗传病、代谢病及可进行段。例：美国遗传病、代谢病及可进行筛检的重大疾病（三个筛检的重大疾病（三个suitabkesuitabke）用途用途A A、研究某大群中某些生物学标志的暴露及其决定、研究某大群中某些生物学标志的暴露及其决定因素因素B B、外、内暴露水平与效应标志间的剂量效应关系、外、内暴露水平

44、与效应标志间的剂量效应关系C C、影响剂量效应关系的的因素及混杂变量、影响剂量效应关系的的因素及混杂变量D D、人口学特征对标志物水平的影响、人口学特征对标志物水平的影响E E、潜在性的遗传易感标志的基因与的相关关系、潜在性的遗传易感标志的基因与的相关关系F F、获得有价值的筛检方法、获得有价值的筛检方法G G、人群中有害基因动态变化与疾病长期变化趋势、人群中有害基因动态变化与疾病长期变化趋势的关系的关系3 3、队列研究验证假说（多采用高危队列小样、队列研究验证假说（多采用高危队列小样 本研究）本研究）前瞻性队列（前瞻性队列（PSAPSA与前列腺癌、与前列腺癌、AFPAFP与肝癌、与肝癌、HB

45、VHBV、黄曲霉素与肝癌）、黄曲霉素与肝癌）回顾性队列（回顾性队列（HPHP与胃癌）与胃癌）4 4、病例对照概括及检验假设、病例对照概括及检验假设暴露疾病（亚临床、临床）急、慢性病时间暴露疾病（亚临床、临床）急、慢性病时间间隔、半衰期、峰值、累积效应不同多用于表型多间隔、半衰期、峰值、累积效应不同多用于表型多态化、基因型（态化、基因型（HLAHLA分型对宫颈癌糖尿病研究）分型对宫颈癌糖尿病研究）演化及杂交类型演化及杂交类型Nested case-conerol seudyNested case-conerol seudy case-cohort seudycase-cohort seudy5

46、5、干预研究验证假说、干预研究验证假说如：不饱和脂肪酸膳食对冠心病如：不饱和脂肪酸膳食对冠心病ApoBApoB、ApoAIIApoAII、ApoE ApoE 蛋白多态性影响蛋白多态性影响CoxIICoxII对肠化生的干预研究（过氧化及自由对肠化生的干预研究（过氧化及自由基基因多态性影响）基基因多态性影响）叶酸叶酸N N管畸形管畸形乙肝疫苗肝癌乙肝疫苗肝癌6 6、遗传疾病的遗传流行病学研究、遗传疾病的遗传流行病学研究单基因疾病家系单基因疾病家系多基因疾病同胞对、亲子对多基因疾病同胞对、亲子对外部外部接触接触内部内部剂量剂量生物生物学有学有效剂效剂量量早期早期生物生物学及学及遗传遗传学作学作用用形

47、态形态学、学、结构结构及功及功能改能改变变临床临床疾病疾病环境环境监测监测化学物化学物水平水平大分子大分子加合物加合物体细胞体细胞突变突变诊断诊断研究研究癌前癌前病变病变分子流行分子流行病示例病示例黄曲霉毒素黄曲霉毒素B B1 1示例图示例图饮食中黄饮食中黄曲霉毒素曲霉毒素B B1 1水平水平尿液中黄尿液中黄曲霉毒素曲霉毒素B B1 1水平水平血清黄曲霉血清黄曲霉毒素蛋白毒素蛋白质加合物质加合物P53 mutationalP53 mutationalLoadin non-tumorousLoadin non-tumoroustissuetissue-Fetoprotein-FetoproteinexcretionexcretionCAT ScanCAT ScanExposureExposureEffectEffect接触的生物标记物范围（从接触到产生作用）和类型的及其对癌症危险接触的生物标记物范围（从接触到产生作用）和类型的及其对癌症危险评价示意图，黄曲霉毒素评价示意图，黄曲霉毒素B B1 1作为生物标记物范围的示例作为生物标记物范围的示例 感谢下感谢下载载