VHL基因与肾细胞癌课件.ppt

1、北京大学泌尿外科研究所北京大学泌尿外科研究所北京大学第一医院北京大学第一医院龚龚 侃侃VHL基因与肾细胞癌肾细胞癌(Renal Cell Carcinoma,RCC)-起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤-最常见的泌尿系统肿瘤之一最常见的泌尿系统肿瘤之一-占每年成人新发肿瘤的占每年成人新发肿瘤的（世界范围）（世界范围）-在我国，肾细胞癌的发病率呈现逐年上升趋势在我国，肾细胞癌的发病率呈现逐年上升趋势 (1986-2006的的20年间以年间以6%递增递增，20年内累计增长年内累计增长111.72%）-危险因素：遗传、吸烟、肥胖、高血压等危险因素：遗传、吸烟

2、、肥胖、高血压等Jemal A,Bray F,et al.CA Cancer J Clin.2011;61(2):69-90.宫再兴，王共先等.实用医学杂志.2014;30(5):834-837肾细胞癌(Renal Cell Carcinoma,RCC)-局限性肾癌的治疗局限性肾癌的治疗 手术切除为主手术切除为主-晚期转移性肾癌晚期转移性肾癌 Before 1980s1980s2000s姑息手术、姑息手术、放化疗放化疗细胞因子治疗细胞因子治疗（IFN-、IL-2）靶向治疗靶向治疗VHL基因与肾细胞癌晚期转移性肾癌 推荐靶向药物治疗VHL基因与肾细胞癌Lane BR,Rini BI,et al.

3、Urology.2007;69:3-10 多激酶抑制剂多激酶抑制剂(TKIs):Sunitinib 舒尼替尼Sorafenib 索拉菲尼 Axitinib 阿西替尼Bevacizumab 贝伐单抗贝伐单抗（联合干扰素）（联合干扰素）mTOR抑制剂：抑制剂：Temsirolimus 替西罗莫司 Everolimus依维莫司治疗肾细胞癌的靶向药物VHL基因与肾细胞癌VHL基因-与肾细胞癌关系最为密切的基因与肾细胞癌关系最为密切的基因-定位于染色体定位于染色体 3p25-26-抑癌基因抑癌基因-编码编码pVHL蛋白蛋白-在肾癌的发病机制中起重要作用在肾癌的发病机制中起重要作用3号染色体Yao M,L

4、atif F,et al.Hum Genet.1993;92:605-614.VHL基因与肾细胞癌Lane BR,Rini BI,et al.Urology.2007;69:3-10 多激酶抑制剂多激酶抑制剂(TKIs):Sunitinib 舒尼替尼Sorafenib 索拉菲尼 Axitinib 阿西替尼Bevacizumab 贝伐单抗贝伐单抗（联合干扰素）（联合干扰素）mTOR抑制剂：抑制剂：Temsirolimus 替西罗莫司 Everolimus依维莫司治疗肾细胞癌的靶向药物VHL基因与肾细胞癌VHL基因Yao M,Latif F,et al.Hum Genet.1993;92:605-

5、614.VHL基因在肾细胞癌中的突变率50%80%（突变+失活）100%（in VHL syndrome）VHL基因与肾细胞癌-与肾细胞癌关系最为密切的基因与肾细胞癌关系最为密切的基因-在肾癌的发病机制中起重要作用在肾癌的发病机制中起重要作用-晚期肾细胞癌的靶向治疗晚期肾细胞癌的靶向治疗任何伟大的发现都不是独立割裂的任何伟大的发现都不是独立割裂的 -某哲学家某哲学家VHL基因及下游通路与散发性肾癌VHL基因与遗传性肾癌（VHL综合征）-我国我国VHL综合征患者特点综合征患者特点-新的肾细胞癌潜在治疗靶点新的肾细胞癌潜在治疗靶点VHL基因与肾细胞癌VHL基因及下游通路与散发性肾癌VHL基因与遗传

6、性肾癌（VHL综合征）-我国我国VHL综合征患者特点综合征患者特点-新的肾细胞癌潜在治疗靶点新的肾细胞癌潜在治疗靶点VHL基因遗传性肾癌VHL综合征-Eugen von Hippel 德国眼科医生德国眼科医生 眼血管瘤眼血管瘤-Arvid Lindau 瑞典病理学家瑞典病理学家 脑和脊髓的血管瘤脑和脊髓的血管瘤VHL基因遗传性肾癌VHL综合征 VHL综合征 （von Hippel-Lindau Syndrome）VHL综合征 （von Hippel-Lindau Syndrome）VHL基因基因(3p25-26)突变导致的常染色体显性遗传病突变导致的常染色体显性遗传病 临床表现-中枢神经系统血

7、管瘤中枢神经系统血管瘤-视网膜血管瘤-肾癌、肾癌、肾囊肿-嗜铬细胞瘤-胰腺肿瘤或囊肿-内耳淋巴囊肿-附睾/卵巢肿瘤或囊肿等病变由由VHL基因突变导致的多器官肿瘤综合征基因突变导致的多器官肿瘤综合征VHL基因遗传性肾癌VHL综合征 -有明确家族史者（1N+1A）出现单发的视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤，出现单发的视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤，同时伴有同时伴有嗜铬细胞瘤，肾癌、胰腺等部位损害之一嗜铬细胞瘤，肾癌、胰腺等部位损害之一-无明确家族史者（2N or 1N+1A）至少出现两个视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤至少出现两个视网膜血管瘤或中枢神经系统血管母细胞瘤 或或一个

8、血管母细胞瘤伴内脏实质肿瘤一个血管母细胞瘤伴内脏实质肿瘤VHL综合征临床诊断标准VHL综合征基因诊断标准-检查发现检查发现VHL基因异常基因异常金标准金标准VHL基因遗传性肾癌VHL综合征测序图：测序图：VHL基因点基因点突变突变 PCR扩增测序扩增测序通用引物荧光定量通用引物荧光定量PCR 毛细管电泳图：大片段缺失毛细管电泳图：大片段缺失B:Exon 3缺失缺失A:正常人正常人其他可能：嵌合体？其他可能：嵌合体？第一步第二步第三步VHL综合征基因诊断流程+VHL基因遗传性肾癌VHL综合征家系家系 80个个患者患者 156例例中国唯一的遗传性肾癌诊疗中心（Clinical Care Cente

9、r）（截止（截止2014年年11月）月）VHL基因遗传性肾癌VHL综合征我国VHL综合征患者特点我国VHL综合征患者中无疾病家族史比例较高我国VHL综合征患者中新发突变较多发现并报道我国首例VHL突变嵌合体病例我国VHL综合征患者中存在遗传早现现象完成我国首例VHL综合征患者产前诊断VHL基因遗传性肾癌VHL综合征我国VHL综合征患者特点-这是迄今为止中国最大规模这是迄今为止中国最大规模 的的VHL家系研究家系研究VHL基因遗传性肾癌VHL综合征VHL综合征肾癌临床特点-发病年龄早发病年龄早 -双侧多发双侧多发 -进展缓慢进展缓慢 -转移较晚转移较晚 Duffey BG,Choyke PL,G

10、lenn G,et al.J Urol 2004;172:63-5.VHL基因遗传性肾癌VHL综合征-肿瘤直径肿瘤直径34cm时，射频或肿瘤剔除术时，射频或肿瘤剔除术 -药物治疗药物治疗（e.g.靶向）靶向）Duffey BG,Choyke PL,Glenn G,et al.J Urol 2004;172:63-5.VHL综合征肾癌的治疗Zhang J,Huang YR,et al.Fam Cancer.2011;11:209-14.Chawla SN,Crispen PL,et al.J Urol.2006;175:425-31.治疗原则与散发性肾癌不同！VHL基因遗传性肾癌VHL综合征临床

11、中靶向治疗药物存在的问题临床中靶向治疗药物存在的问题-有些患者疗效好，而有些患者疗效差有些患者疗效好，而有些患者疗效差-用药一段时间后出现耐药问题用药一段时间后出现耐药问题-进口专利药物价格昂贵进口专利药物价格昂贵VHL基因与肾细胞癌VHL基因及下游通路与散发性肾癌VHL基因与遗传性肾癌（VHL综合征）-我国我国VHL综合征患者特点综合征患者特点-新的肾细胞癌潜在治疗靶点新的肾细胞癌潜在治疗靶点VHL基因 散发性肾癌-散发性肾透明细胞癌中基因突变或失活率达散发性肾透明细胞癌中基因突变或失活率达50%80%-VHL基因突变基因突变/失活是肾细胞癌发生的失活是肾细胞癌发生的早期事件之一早期事件之一

12、VHL基因通路与散发性肾癌VHL基因 散发性肾癌-我国散发性肾透明细胞癌中我国散发性肾透明细胞癌中VHL 基因突变率为基因突变率为53%-利用利用2个个SNP（单核苷酸多态性）位点，发现肾细胞癌中存在由（单核苷酸多态性）位点，发现肾细胞癌中存在由 VHL 基因突变和基因突变和LOH（杂合性丢失）导致的（杂合性丢失）导致的VHL 双等位基因双等位基因 失活现象，进而导致肿瘤的发生失活现象，进而导致肿瘤的发生肿瘤发生二次打击学说肿瘤发生二次打击学说张宁张宁,龚侃等龚侃等.中华泌尿外科杂志中华泌尿外科杂志.2008;29:740-743.龚侃龚侃,张志文等张志文等.中华医学杂志中华医学杂志.2001

13、;81:142-145.LIU Ning，GONG Kan，et al.Chinese Medical Journal.2005;118:1291-1294.Gong K,Zhang N,et al.Int J Mol Med.2010;26:907-12.Shen C,Kaelin WG Jr.Semin Cancer Biol.2013;23(1):18-25.-经长期随访，非遗传性肾透明细胞癌中经长期随访，非遗传性肾透明细胞癌中VHL基因突变失活可能提基因突变失活可能提 示患者示患者预后更好预后更好，尤其对于高分期和高分级肿瘤患者，尤其对于高分期和高分级肿瘤患者张宁张宁,龚侃等龚侃等.中

14、华泌尿外科杂志中华泌尿外科杂志.2008;29:740-743.龚侃龚侃,张志文等张志文等.中华医学杂志中华医学杂志.2001;81:142-145.LIU Ning，GONG Kan，et al.Chinese Medical Journal.2005;118:1291-1294.VHL基因 散发性肾癌-在在VHL-HIF-下游因子通路中，下游因子通路中，HIF-2的作用比的作用比HIF-1更重要更重要 HIF-2升高是促进肿瘤发生的主要因素升高是促进肿瘤发生的主要因素Gong K,Zhang N,et al.Int J Mol Med.2010;26:907-12.VHL基因通路与散发性肾

15、癌Shen C,Kaelin WG Jr.Semin Cancer Biol.2013;23(1):18-25.-肾癌细胞肾癌细胞共表达共表达Epo/EpoR EPOEPOR-肾癌细胞可能存在肾癌细胞可能存在EPO“自分泌、旁分泌自分泌、旁分泌”机制机制VHL基因 散发性肾癌VHL-HIF-EPO通路siRNA阻断阻断EpoR通路后通路后-（体内）肿瘤生长速度变慢体内）肿瘤生长速度变慢-Epo/EpoR通路有可能成为治疗肾细胞癌的通路有可能成为治疗肾细胞癌的靶点靶点之一之一-（体外）细胞生长变慢，侵袭能力减弱，细胞凋亡增加（体外）细胞生长变慢，侵袭能力减弱，细胞凋亡增加HER-2（乳腺癌（乳腺

16、癌赫赛汀）赫赛汀）肾细胞癌治疗新靶点1EPO/EPOR通路VHL基因 散发性肾癌新的小分子药物新的小分子药物EPOR抗体抗体阻断阻断EPO/EPOR通路活性通路活性Epo/EpoR通路与靶向药物（舒尼替尼）治疗通路与靶向药物（舒尼替尼）治疗-阻断阻断Epo/EpoR通路与现有靶向通路与现有靶向药物药物可能有联合治疗肾癌的作用可能有联合治疗肾癌的作用 -Epo/EpoR通路的活化程度通路的活化程度 可能影响靶向药物的可能影响靶向药物的治疗效果治疗效果VHL基因 散发性肾癌肾细胞癌治疗新靶点1EPO/EPOR通路-VHL基因错义突变促进肾癌发生发展基因错义突变促进肾癌发生发展的机制可能是的机制可能

17、是突变蛋白降解加速突变蛋白降解加速 （而并非蛋白本身功能的缺失）（而并非蛋白本身功能的缺失）-抑制抑制VHL蛋白的降解蛋白的降解可能成为治疗可能成为治疗 肾细胞癌的新方向肾细胞癌的新方向VHL基因 散发性肾癌肾细胞癌治疗新靶点2VHL 蛋白发表文章发表文章-30余篇余篇VHL基因与肾细胞癌获得奖励获得奖励总结总结-VHL基因在肾细胞癌的发生发展中起重要作用，基因在肾细胞癌的发生发展中起重要作用，是目前为止肾癌靶向治疗的基础是目前为止肾癌靶向治疗的基础-VHL综合征是由于综合征是由于VHL基因突变导致的多肿瘤临床综合征，基因突变导致的多肿瘤临床综合征，VHL综合征肾癌的治疗原则不同于散发性肾癌综

18、合征肾癌的治疗原则不同于散发性肾癌-VHL基因通路下游的基因通路下游的Epo/EpoR通路及通路及VHL蛋白本身将来可能蛋白本身将来可能 成为成为治疗肾细胞癌的新靶点治疗肾细胞癌的新靶点VHL基因与肾细胞癌From Bedside to Bench From Bench to Bedside VHL病诊断困难 VHL病诊断体系的建立VHL基因诊断试剂盒已诊断筛查数千人VHL基因与肾细胞癌总结总结From Bedside to Bench From Bench to Bedside 肾癌靶向治疗耐药VHL基因通路的研究EPOR抗体制备VHL蛋白稳定剂新的靶向药物？VHL基因与肾细胞癌总结总结基因诊疗不再是科幻般的遥不可及，已经发生在我们身边！基因诊疗不再是科幻般的遥不可及，已经发生在我们身边！没有做不到，只有想不到，没有做不到，只有想不到，需要改变的是我们旧有的观念和思维需要改变的是我们旧有的观念和思维VHL基因与肾细胞癌