青岛雾化激素专家共识解读雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用教学课件.ppt
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1、青岛雾化激素专家共识解读雾化吸入糖皮质激素在儿科的青岛雾化激素专家共识解读雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用应用气道重塑气道重塑RemodellingRemodelling细胞增生细胞增生-平滑肌细胞平滑肌细胞-黏液腺黏液腺 基质蛋白沉积增加基质蛋白沉积增加 基膜增厚基膜增厚 血管新生血管新生哮喘病理生理哮喘病理生理上皮炎症反应连锁循环上皮炎症反应连锁循环0123456789正常正常哮喘哮喘COPD厚厚度度(M)Jeffery,1999 网状基底膜网状基底膜不同哮喘不同哮喘病程患者病程患者的基底膜厚的基底膜厚度度0246810121416哮喘哮喘病程病程(年年)基底膜厚基底膜厚度度(m)对照对照0
2、-12-56-1010Chanez et al,1990速效吸入型速效吸入型 2受体激动受体激动剂剂短效口服短效口服 2受体激动剂受体激动剂抗胆碱能药物抗胆碱能药物甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤全身性皮质激素全身性皮质激素口服口服长效长效 2激动剂激动剂抗白三烯药物抗白三烯药物甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤色甘酸钠色甘酸钠/尼多克罗米尼多克罗米全身激素减量疗法全身激素减量疗法哮喘的药物治疗哮喘的药物治疗快速缓解用药快速缓解用药长期控制用药长期控制用药常见吸入激素药物常见吸入激素药物 不同年龄儿童吸入装置的选择不同年龄儿童吸入装置的选择年龄年龄首选吸入装置首选吸入装置 其它选择其它选择6岁岁DPI、呼吸启呼吸启动动
3、 M D I 或或MDI+贮雾罐贮雾罐 雾化吸入雾化吸入雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用雾化吸入糖皮质激素在儿科的应用主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS ICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素影响雾化吸入取得良好疗效的三大因素 药物 须能很快进入局部细胞内;须有局 部强抗炎力 雾化装置 能产生足够量达下呼吸道35mm 颗粒 能吸入足够的通气量及呼吸模式药 物l 水溶性不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合水溶性不能进入局部细胞膜与皮质激素受
4、体结合l细胞膜脂质双层膜细胞膜脂质双层膜l皮质激素受体在胞浆内皮质激素受体在胞浆内l 脂溶性无法雾化,须既水溶又一定脂溶性脂溶性无法雾化,须既水溶又一定脂溶性布地奈德具有中度的亲脂性吸入药物在气道中的转运吸入药物在气道中的转运吸收吸收代谢代谢全身吸收全身吸收粘液纤毛转运粘液纤毛转运沉积沉积沉积沉积溶解溶解溶解溶解受体相互作用受体相互作用结合结合传统的雾化吸入治疗方法传统的雾化吸入治疗方法雾化吸入雾化吸入地塞米松地塞米松庆大霉素庆大霉素糜蛋白酶糜蛋白酶/氨溴索氨溴索o地塞米松是水溶性高,脂溶性小(全身性激素),雾化吸入气道后在气道局部滞留时间短,而气道上皮细胞中含丰富的11羟基类固醇脱氢酶,地塞
5、米松迅速失活.,肺组织摄取极少.地塞米松也可被超声波或加热破坏,结构发生改变,失去药理作用.故地塞米松局部吸入不起作用传统的雾化吸入治疗方法传统的雾化吸入治疗方法 庆大霉素(雾化吸入)气道上皮药物浓度过低,不能抗感染.细菌长期处于亚抑菌状态,产生耐药;刺激气道上皮炎症反应.n-糜蛋白酶没有雾化剂型.该药对视网膜毒性较强,雾化时容易接触眼睛造成损伤Ann Allergy Asthma Immunol.引起儿童上气道梗阻最常见原因RSV毛细支气管炎是婴幼儿期急性喘息的最常见原因5mg,bid,2m)糖皮质激素(普米克令舒)干粉剂普米克都保、舒利迭、信必可都保成人:一次 1-2mg,一天二次2008
6、;121(5):e1310-8.雾化吸入布地奈德快速控制哮喘急性发作ICS快速起效的分子生物学机制&逐渐减量(每13月调整一次治疗方案),寻找其最小有效剂量作为维持量,一般不小于布地奈德混悬液 0.成人:一次 1-2mg,一天二次Pediatrics.高气道选择性的吸入糖皮质激素Air entrainmentGRE糖皮质激素反应分子Yeh TF,et al.Air entrainmentDPI、呼吸启动MDI或MDI+贮雾罐PEF33%正常预计值现在的雾化药物现在的雾化药物 糖皮质激素(普米克令舒)2受体激动剂(如博利康尼,沙丁胺醇雾化溶液等)祛痰药糖皮质激素是治疗气道炎性疾病的基础用药!糖皮
7、质激素是治疗气道炎性疾病的基础用药!1糖皮质激素多途径多环节控制气道炎性疾病糖皮质激素多途径多环节控制气道炎性疾病普米克令舒普米克令舒是唯一获美国是唯一获美国FDA批准的雾化吸入性糖皮质激素批准的雾化吸入性糖皮质激素Szefler SJ,Lyzell E,Fitzpatrick S,et al.Safety profile of budesonide inhalation suspension in the pediatric population:worldwide experience.Ann Allergy Asthma Immunol.2004;93(1):83-90.FDA批准可用于
8、雾化吸入的糖皮质激素批准可用于雾化吸入的糖皮质激素布地奈德布地奈德(普米克普米克令舒令舒)二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松地塞米松地塞米松曲安奈德曲安奈德药物药物水溶性水溶性(mg/ml)相对亲脂性相对亲脂性log K(0)GSC受体亲和力受体亲和力皮肤变白作用皮肤变白作用大鼠大鼠人肺人肺全身用全身用氢化可的松氢化可的松2902.810.13强的松龙强的松龙2002.410.1地塞米松地塞米松1002.61*11局部用局部用BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450布地奈德布地奈德143.77.89.4980*以地塞米松的强度为以地塞米松的强度为1局部抗
9、炎强度为局部抗炎强度为地塞米松的地塞米松的980倍倍普米克令舒普米克令舒局部抗炎作用强局部抗炎作用强普米克令舒普米克令舒唯一孕期唯一孕期B B类吸入性糖皮质类吸入性糖皮质激素激素Department of Health and Human Services,FDA,CDER,CBER 2002.FDA孕期用药分类:孕期用药分类:B:动物生殖实验阴性,无充分的临床研究资料:动物生殖实验阴性,无充分的临床研究资料C:动物生殖实验阳性,无充分的临床研究资料,孕期妇女使用具有动物生殖实验阳性,无充分的临床研究资料,孕期妇女使用具有 潜在的风险潜在的风险FDAFDA批准的孕期批准的孕期B B类吸入性糖皮
10、质激素分类类吸入性糖皮质激素分类 布地奈德布地奈德B B 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松C C 糠酸莫米松糠酸莫米松C C 装置因素装置因素 主观人为因素(医生和病人)主观人为因素(医生和病人)影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素雾化吸入激素治疗哮喘及相关雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求喘息性疾病的要求雾滴颗粒大小:雾滴颗粒大小:2-52-5m m不能不能加热加热 压缩雾化的工作原理压缩雾化的工作原理气道毛细血管扩张,渗透性增加,气道毛细血管扩张,渗透性增加,腺体分泌增多,气道平滑肌痉挛腺体分泌增多,气道平滑肌痉挛装置因素装置因素主观人为因素(医生和病人)主观人为因素(医生
11、和病人)影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素吸入途径吸入途径:经鼻或口?经鼻或口?呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力儿童经鼻或口儿童经鼻或口吸入布地奈德的吸入布地奈德的体内体内沉积量沉积量Nikander,1994肺内实际沉积率肺内实际沉积率(%)经鼻经鼻5 years10 years15 years3020100经口经口 装置因素装置因素 主观人为因素(医生和病人)主观人为因素(医生和病人)影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素吸入途径吸入途径 经鼻或口?经鼻或口?呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力典型呼吸模式典型呼吸模式Collis e
12、t al,19906004002000200400600流量流量(ml/ml/秒秒)成人成人儿童儿童婴儿婴儿Air entrainment吸气吸气呼气呼气TiTtot每次吸气吸入部分每次吸气吸入部分每次呼吸雾化器产出部分每次呼吸雾化器产出部分婴儿和幼童的呼吸波形婴儿和幼童的呼吸波形Nikander,1997500-50300-30300-40Time(seconds)12 years2 years20 monthscryingsobbingFlow(l/min)ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德(1mg/剂)具有快速平喘作用,且与全身用激素协同作用Early intratrache
13、al instillation of budesonide using surfactant as a vehicle to prevent chronic lung disease in preterm infants:a pilot study.Croup:an 11-year study in a pediatric practice.雾化吸入布地奈德混悬液治疗BPD的用法*患儿有明显呼吸困难,氧饱和度90雾化吸入布地奈德治疗Croup的疗效ICS快速起效的分子生物学机制Am Rev Respir Dis 1990.雾化吸入疗法不能很好地普及Carballal G et al.雾化吸入疗
14、法在婴幼儿气管插管后的应用.一类无细胞壁、可独立生活的最小原核细胞微生物Szefler SJ,Lyzell E,Fitzpatrick S,et al.儿童:一次0.定 位 细胞浆 细胞膜Croup:an 11-year study in a pediatric practice.普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿.普米克令舒唯一孕期B类吸入性糖皮质激素影响雾化吸入疗效的主要因素除抗感染治疗外,糖皮质激素对症治疗是Croup患儿的主要治疗方法吸入药物肺部沉积模式吸入药物肺部沉积模式 0 02020404060608080进入到病人剂量的%成人成人儿童儿童肺肺口咽部口咽部 肺部沉积
15、率婴儿:1;儿童:56;成人:1015 装置因素装置因素 主观人为因素(医生和病人)主观人为因素(医生和病人)影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素吸入途径吸入途径 经鼻或口?经鼻或口?呼吸方式呼吸方式 气道口径和阻力气道口径和阻力Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with AsthmaLaube BL et al.Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.No obstruction FEV1 83%predicte
16、d Uniform distribution of radiolabelshowing well-defined lung margins,indicating small airway deposition Obstruction FEV1 36%predicted Uneven distribution of radiolabelwith predominant hot spots in largeairways主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用雾化吸入布地奈德
17、在儿科门诊的应用ICSICS作用途径作用途径基因(经典)途径基因(经典)途径非基因(非经典)途径非基因(非经典)途径ICSICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制糖皮质激素糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制的抗炎作用机制皮质激素受体皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白9090核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X 细胞因子细胞因子 诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶 环氧酶环氧酶2(2(COX-2)COX-2)磷脂酶磷脂酶 A A2 2 NKNK2 2-受体受体 内皮素内皮素-1-1 脂皮素脂皮素-1-1 -受体受体 内核酶内核酶 中性肽链内切酶中性肽链
18、内切酶GCSGREGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990.非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理Song IH,Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments.Mol Cell Endocrinol.2006;246(1-2):142-6Mendes ES,Pereira A,Dantal I,et al.Comparative bronchia
19、l vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids.Eur Respir J.2003;21(6):989-93“足量足量”的原因糖皮质激素膜受体的特点的原因糖皮质激素膜受体的特点l细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体,故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效Powell,et al,1999 Endocrine两种糖皮质激素受体特性比较分 布 成熟细胞 未成熟细胞定 位 细胞浆 细胞膜分子量 7097KD 97150KD 数 量 75%90%10%25%解离常数*19.5nM 239nM*S catchard分析,地
20、塞米松*解离常数(KD):最大效应一半时的剂量;1/KD:亲和力细胞浆激素受体 细胞膜激素受体主要内容主要内容 影响雾化吸入疗效的主要因素影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS ICS快速起效的分子生物学机制快速起效的分子生物学机制 雾化吸入布地奈德在儿科的应用雾化吸入布地奈德在儿科的应用布地奈德布地奈德高气道选择性的吸入糖皮质激素高气道选择性的吸入糖皮质激素特点:局部抗炎作用强,全身副作用小特点:局部抗炎作用强,全身副作用小全身生物利用度低:全身生物利用度低:11半衰期短:半衰期短:2.8小时小时肝脏首过代谢率高,药物在半小时内迅速灭活肝脏首过代谢率高,药物在半小时内迅速灭活对如何选择雾化设备存
21、在困扰&逐渐减量(每13月调整一次治疗方案),寻找其最小有效剂量作为维持量,一般不小于布地奈德混悬液 0.成人:一次 1-2mg,一天二次*解离常数(KD):最大效应一半时的剂量;1/KD:亲和力Circulating glucocorticoid bioactivity and serum cortisol concentrations in premature infants:the influence of exogenous glucocorticoids and clinical factors.Characterization and molecular analysis of m
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