重型病毒性肝炎的诊断与治疗课件.ppt

1、重型病毒性肝炎的诊断与治疗临床主要表现是急剧发展的重症临床主要表现是急剧发展的重症黄疸，除肝炎症状极重外，还伴黄疸，除肝炎症状极重外，还伴有出血、水肿及肝性脑病等肝功有出血、水肿及肝性脑病等肝功能衰竭表现。本病进展急剧、病能衰竭表现。本病进展急剧、病情凶险复杂，缺乏非常有效治疗情凶险复杂，缺乏非常有效治疗措施，治疗十分困难，病死率高措施，治疗十分困难，病死率高达达70%90%70%90%。故其治疗仍为临床。故其治疗仍为临床上急待解决的问题。上急待解决的问题。重肝的治疗问题得到了国家重肝的治疗问题得到了国家的重视，而曾被列为国家攻的重视，而曾被列为国家攻关课题，经过多年的努力，关课题，经过多年的

2、努力，已摸索出一个综合治疗方法，已摸索出一个综合治疗方法，使病死率有所下降，但疗效使病死率有所下降，但疗效未突破尚须继续努力，进一未突破尚须继续努力，进一步提高存活率。步提高存活率。一一.分型重型肝炎又称暴发分型重型肝炎又称暴发型肝炎及肝衰竭。型肝炎及肝衰竭。1943 1943年年发生流行，病死率为发生流行，病死率为73%73%（94/17894/178），死于），死于1010日内。日内。19441944年年LuckeLucke首次提出致死首次提出致死性流行性肝炎，性流行性肝炎，2 2年后进一年后进一步分为急性暴发性（指大块步分为急性暴发性（指大块肝坏死）和亚急性（亚大块肝坏死）和亚急性（亚大

3、块坏死），。坏死），。欧美国家仍沿用欧美国家仍沿用19711971年年国际肝炎国际肝炎 会议的诊断标准，日会议的诊断标准，日本本19811981年第年第1212次犬山会议亦制订次犬山会议亦制订类似标准。类似标准。1993 1993年年GradyGrady提出，提出，黄疸在出现肝性脑病黄疸在出现肝性脑病0 07 7日为超日为超急性，急性，8 82828日为急性，日为急性，2929日日1212周为亚急性。并有的提出周为亚急性。并有的提出8 82424周内出现脑病者为后起病的肝周内出现脑病者为后起病的肝衰竭衰竭(Last of hepatic Last of hepatic FailureFailu

4、re，LOHF)LOHF)。我国我国 1978 1978年杭州全国病毒性肝年杭州全国病毒性肝炎会议上制定标准将重型肝炎分炎会议上制定标准将重型肝炎分为急性、亚急性及慢性，此后对为急性、亚急性及慢性，此后对此标准不断修改完善，此标准不断修改完善，19841984南宁南宁会议、会议、19901990年上海、年上海、19951995年北京年北京会议，目前则按会议，目前则按20002000年西安第十年西安第十次全国肝炎肝病学术会议修订的次全国肝炎肝病学术会议修订的标准，仍分为急性，亚急性及慢标准，仍分为急性，亚急性及慢性重型肝炎，具体内容后述。性重型肝炎，具体内容后述。二、病原二、病原 发病机理及发病

5、机理及 病理变化病理变化（一）（一）病原病原 1.1.目前已确定的病毒性肝炎的病原有目前已确定的病毒性肝炎的病原有 A A、B B、C C、D D、E 5 E 5 型，型，5 5型均可引起型均可引起 重型肝炎，其中重型肝炎，其中A A、C C型引起重型肝炎较少，型引起重型肝炎较少，B B型较多，据国内重型肝型较多，据国内重型肝炎协作组曾二次报告，第一次报告炎协作组曾二次报告，第一次报告121121例重型肝例重型肝炎中，炎中，B B型占型占81.52%81.52%。另报告。另报告207207例重型肝炎中例重型肝炎中 B B型型69.56%69.56%。上海瑞金医院报告。上海瑞金医院报告16616

6、6例重肝，乙型例重肝，乙型占占63.25%63.25%，A A型或型或B BC C型占型占4.82%,B4.82%,BE E型占型占3.01%,3.01%,未分型者占未分型者占12.6%12.6%。二型或二型以上混合感染引。二型或二型以上混合感染引起重型肝炎较多，尤其是起重型肝炎较多，尤其是B B型和型和D D型，型，B B和和E E型混合型混合感染，甚至三型（感染，甚至三型（B B、D D、E E或或A A、B B、C C）或四型混）或四型混合感染。合感染。体外试验有抗病毒作用。（1）肾小球滤过率降低，肾灌注不良 （2）RAAS激活重肝病人血浆肾素及血管紧张素II活性显著升高，此可有强的收缩

7、肾血管作用，并激活醛固酮系统，加重肾血管收缩及水钠贮留。9%，且病例数明显增加，其中ALSS起重要作用。故认为重肝发生与机体高免疫应答反应有关。ALSS治疗疗效与治疗早晚密切相关。迅速出现度以上（按度划分）肝性脑病，4凝血酶元活动度低于40%，并排除其他原因者，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深。法莫西丁抑酸作用更强，且应用方便、副作用小。（3）重肝时多有内毒素血症，内毒素亦有强的肾血管收缩作用，并可导致肾小球肾小管周围纤素沉着而引起肾损害，甚至可引起急性肾小管坏死，而发生肾衰。PGE1有如下作用（）肝细胞膜上有PGE1受体，可与PGE1结合，PGE1通过降低肝细胞内 CAMP浓度而减少肝糖原分

8、解及肝细胞的分解代谢。用于重肝治疗，进一步提高成活率为37.1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后进一步分为急性暴发性（指大块肝坏死）和亚急性（亚大块坏死），。壁细胞H/KATP酶抑制剂洛赛克，是最强的胃酸抑制剂，防治胃出血疗效最佳。黄疸迅速加深，每天血清胆红素上升大于17.3、内毒素血症 内毒素是革兰阴性细菌细胞壁上的类脂多糖成份，位于细胞壁 外表，菌体裂解或自溶时可释出而形成内毒素血症，正常情况下肠道细菌产生的内毒素可经肠壁吸收进入门静脉，肝的吞噬细胞如枯否细胞可清除内毒素而阻止其进入体循环，肝病尤其重型肝炎时肝降解内毒素功能明显降低而形成内毒素血症，据报导重型肝炎发生内毒素

9、血症70100%。其类型有非生物型、生物型、中间型及混合型。IV意识完全丧失，对痛觉尚有反应。同时其亦与肾功能衰竭、出血、休克及DIC的发生有关。国外报告例暴肝治疗次，治疗后血ALT TbiL NH3及颅压均下降，PTA上升，均行肝移植出院。2.2.不同型病毒引起者不同型病毒引起者 可有不同特点可有不同特点(1)(1)HAVHAV引起的随着年龄的增加而升高，引起的随着年龄的增加而升高，4040岁的岁的A A型肝炎易发生重肝。型肝炎易发生重肝。(2)(2)自从献血员筛查后，乙肝及其引起重肝的自从献血员筛查后，乙肝及其引起重肝的发病率，均有所减少，但在许多国家和地区，发病率，均有所减少，但在许多国

10、家和地区，HBVHBV感染仍是重肝发生的重要病因，多由感染仍是重肝发生的重要病因，多由HBV HBV 变变异株引起，如前异株引起，如前C C区区G1896AG1896A变异或引起变异或引起HbsAgHbsAg阴性阴性的的S S区变异，在有的国家地区是发生重肝的重要区变异，在有的国家地区是发生重肝的重要原因。慢乙肝重叠感染其他因子如原因。慢乙肝重叠感染其他因子如HDVHDV或或HEVHEV等，等，亦易发生重肝。亦易发生重肝。(3)HCV(3)HCV感染发生暴肝者少，感染发生暴肝者少，一般一般0.5%1.5%0.5%1.5%，其发生较晚，其发生较晚，多呈亚临床经过，年龄轻，多呈亚临床经过，年龄轻，

11、发生脑水肿者多见。发生脑水肿者多见。（4 4）HDVHDV感染动物实验及临床研究均证明感染动物实验及临床研究均证明HDVHDV感染感染是发生重型肝炎的重要因素，是发生重型肝炎的重要因素，HDVHDV有高度致细胞病有高度致细胞病变作用，变作用，HBVHBV与与HDVHDV混合感染二者损害肝细胞的累混合感染二者损害肝细胞的累积后果极易导致重型肝炎。积后果极易导致重型肝炎。HDVHDV感染是乙型肝炎发感染是乙型肝炎发生重型肝炎的重要原因。但不同国家地区发生情生重型肝炎的重要原因。但不同国家地区发生情况有所不同，多与况有所不同，多与HBVHBV感染高低一致，如美国、意感染高低一致，如美国、意大利、埃及

12、及爱尔兰等国的急乙肝病人，大利、埃及及爱尔兰等国的急乙肝病人，HDVHDV混合混合感染率高（感染率高（22%22%28%28%），暴肝发生率西班牙），暴肝发生率西班牙70%70%，英国英国16%16%。有的地区混合感染引起暴肝的病死率低。有的地区混合感染引起暴肝的病死率低于单纯乙肝的暴肝，分别为于单纯乙肝的暴肝，分别为52.6%52.6%和和73.3%73.3%。但在。但在东非、南非等地区，东非、南非等地区，HBVHBV感染率高，但感染率高，但HDVHDV感染率感染率并不高。并不高。我国我国HDVHDV感染率各地不一，呈地感染率各地不一，呈地方性发病倾向，少数民族地区和方性发病倾向，少数民族地

13、区和四川发病率高，但在华北、华东、四川发病率高，但在华北、华东、东北、西北、西南及中南东北、西北、西南及中南6 6大区检大区检测，无明显差异，在测，无明显差异，在HbsAgHbsAg阳性者阳性者中，平均中，平均HDAgHDAg的阳性率为的阳性率为162/1764162/1764（9.13%9.13%）。）。(5)HEV(5)HEV感染儿童为亚临床型，感染儿童为亚临床型，发病以中老年高，孕妇病死率发病以中老年高，孕妇病死率可高可高10%20%10%20%。3.3.引起重肝的病原除上述肝炎引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，还有许多其他病原，病毒外，还有许多其他病原，如疱疹病毒、如疱疹病毒、CMVCM

14、V、EBVEBV、汉坦汉坦病毒及登革热病毒等，钩端螺病毒及登革热病毒等，钩端螺旋体及多种药物如扑热息痛、旋体及多种药物如扑热息痛、抗结核药及镇静药等。抗结核药及镇静药等。引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，还有许多其他病原，如疱疹病毒、CMV、EBV、汉坦病毒及登革热病毒等，钩端螺旋体及多种药物如扑热息痛、抗结核药及镇静药等。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后进一步分为急性暴发性（指大块肝坏死）和亚急性（亚大块坏死），。7肝移植手术前后应用ALSS可提高存活率。（3）重肝时多有内毒素血症，内毒素亦有强的肾血管收缩作用，并可导致肾小球肾小管周围纤素沉着而引起肾损害，甚至可引起急性肾

15、小管坏死，而发生肾衰。上海瑞金医院报告166例重肝，乙型占63.9%，且病例数明显增加，其中ALSS起重要作用。（2）维生素K 等止血药的应用，其可增加凝血因子的合成。1、早期 符合重型肝炎的基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素正常10倍,凝血酶原活动度30%40%，或经病理学证实，但未发生明显的脑病，亦未出现腹水。影响预后因素1、性别年龄认为男性病人预后更差；重肝因病情危重，大多认为虽然经抢救成活，但远期预后差，极易形成坏死后肝硬变，但据报告 22例急重肝成活病人远期随访，预后良好，并未发展成肝硬化。临床表现同亚急性重肝。组织缺血缺氧，无氧代谢致乳酸盐增加，细胞膜破坏，

16、其上之KNaATP酶活性下降，水入细胞内。慢性乙型或丙型肝炎或慢性HbsAg携带者，重叠甲型、戊型或其他肝炎病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。用于重肝治疗，进一步提高成活率为37.3%，类似于加用pHGF的疗效。(3)氨基丁酸（GABA）学说抑制性氨基酸神经递质介导的神经传导增强，抑制性的减弱。肌动蛋白与肌动蛋白结合蛋白（golsolim,G）解聚形成肌动蛋白，与Gc高亲合结合成GcG肌动蛋白复合物，从微循环中清除肌动蛋白。用于重肝治疗，进一步提高成活率为37.脑灌注压（cranial perfusion pressure,CPP）与病情密切相关

17、，CPP=平均动脉压ICP。1、白蛋白及新鲜血浆补充白蛋白，有利于防治水种、肝性脑病及维持血容量。（二）发病机理（二）发病机理 1 1、肝炎病毒及其引起机体的免、肝炎病毒及其引起机体的免疫功能紊乱；疫功能紊乱；（1 1）在）在HAVHAV引起的急性重型肝炎引起的急性重型肝炎的的 肝组织中有大量的肝组织中有大量的HAVHAV，含有含有HAVHAV的肝细胞可做为免疫反应的靶的肝细胞可做为免疫反应的靶细胞而造成肝细胞损害，故认为细胞而造成肝细胞损害，故认为HAVHAV本身及其引起的机体免疫反应本身及其引起的机体免疫反应均参与发病；均参与发病；（2 2）HDVHDV则被认为其本身就有则被认为其本身就有

18、严重的致细胞病变作用；严重的致细胞病变作用；（3 3）HBVHBV感染感染HBVHBV本身无细胞致病性，本身无细胞致病性，HBV HBV 在肝在肝细胞内生存及复制过程中不伴有肝细胞的病理改细胞内生存及复制过程中不伴有肝细胞的病理改变，其组织损伤是由于宿主对变，其组织损伤是由于宿主对HBVHBV异常剧烈的免异常剧烈的免疫答应反应引起。认为体液免疫反应是诱发重疫答应反应引起。认为体液免疫反应是诱发重型肝炎的重要因素，型肝炎的重要因素，体液免疫过强造成的免疫体液免疫过强造成的免疫损伤是其发生的病理基础，此反应可使损伤是其发生的病理基础，此反应可使HBsAgHBsAg迅迅速清除，重型肝炎发病后，速清除

19、，重型肝炎发病后，HBsAgHBsAg效价可明显降效价可明显降低到原水平的低到原水平的1/21/2以下，且其抗原血症持续时间以下，且其抗原血症持续时间明显缩短，一般肝炎为明显缩短，一般肝炎为6767天，而重型肝炎仅天，而重型肝炎仅5252天，天，这是因为抗这是因为抗HBsHBs早期出现高效价，报告认为暴肝早期出现高效价，报告认为暴肝时，淋巴细胞合成抗时，淋巴细胞合成抗HBsHBs能力最强，类似疫苗接能力最强，类似疫苗接种后的高应答反应。故认为重肝发生与机体高免种后的高应答反应。故认为重肝发生与机体高免疫应答反应有关。疫应答反应有关。DudleyDudley亦提出亦提出 HBV HBV 在肝细胞

20、内增殖时并不引在肝细胞内增殖时并不引起肝细胞损伤，当释入血流后则致敏淋巴细胞与起肝细胞损伤，当释入血流后则致敏淋巴细胞与靶细胞的抗原产生反应，并释放可溶因子如传递靶细胞的抗原产生反应，并释放可溶因子如传递因子、细胞趋化因子、淋巴因子如因子、细胞趋化因子、淋巴因子如IL1IL1、TNFTNF及及巨细胞移动抑制因子等而导致靶细胞的坏死，提巨细胞移动抑制因子等而导致靶细胞的坏死，提示细胞免疫亦参与此作用。除肝细胞坏死外，亦示细胞免疫亦参与此作用。除肝细胞坏死外，亦可发生肝细胞凋亡可发生肝细胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)，凋亡是细胞程，凋亡是细胞程序化死亡，一方面（生理）维持正常肝

21、细胞体积，序化死亡，一方面（生理）维持正常肝细胞体积，另一方面（病理）亦可引起肝细胞大量死亡发生另一方面（病理）亦可引起肝细胞大量死亡发生暴肝。暴肝。HBVHBV诱导诱导TcTc表达表达FasLigandFasLigand，HBVAgHBVAg在肝细胞面大量表达，在肝细胞面大量表达，同时亦引起同时亦引起FasFas及及FasLFasL大量表大量表达，二者结合引起肝细胞凋亡。达，二者结合引起肝细胞凋亡。亦发现重型肝炎的病人干亦发现重型肝炎的病人干扰素产生低下，其原因扰素产生低下，其原因A.A.淋巴淋巴细胞发生不可逆的损害致干扰细胞发生不可逆的损害致干扰素产生减少，素产生减少，B.B.病人血清存在

22、病人血清存在抑制因子。抑制因子。亦发现肿瘤坏死因子（亦发现肿瘤坏死因子（TNFTNF）在肝坏在肝坏死的发生中亦起重要作用，发现重型死的发生中亦起重要作用，发现重型肝炎患者血清及末梢血单个核细胞上肝炎患者血清及末梢血单个核细胞上清液中清液中TNFTNF活性明显高于一般急性肝炎活性明显高于一般急性肝炎及正常对照组，重型肝炎病人中死亡及正常对照组，重型肝炎病人中死亡病例之病例之TNFTNF活性亦明显高于存活病例；活性亦明显高于存活病例；动物实验亦证实动物实验亦证实TNFTNF可引起及加重实验可引起及加重实验性肝坏死。性肝坏死。此外非特异性免疫如吞噬系统此外非特异性免疫如吞噬系统补体系统等亦发生相应变

23、化，补体系统等亦发生相应变化，因而认为肝炎病毒侵入是发病因而认为肝炎病毒侵入是发病的一个重要因素，但是否发病的一个重要因素，但是否发病及感染后病理损害的程度则主及感染后病理损害的程度则主要取决于机体的免疫反应，是要取决于机体的免疫反应，是诱发重型肝炎的重要因素。诱发重型肝炎的重要因素。2 2、肝细胞发生大片坏死时，亦可引起物质代谢、肝细胞发生大片坏死时，亦可引起物质代谢紊乱及生理调节机制功能下降。紊乱及生理调节机制功能下降。（1 1）氨基酸比例失调，血浆氨基酸谱发生变化。）氨基酸比例失调，血浆氨基酸谱发生变化。肝脏是许多氨基酸代谢的重要场所，肝坏死时一肝脏是许多氨基酸代谢的重要场所，肝坏死时一

24、些必须在肝内代谢的氨基酸如芳香族氨基酸些必须在肝内代谢的氨基酸如芳香族氨基酸（AAAAAA）肝内不能降解，故血中）肝内不能降解，故血中AAAAAA急剧升高，支急剧升高，支链氨基酸链氨基酸(BCAA)(BCAA)可正常或可正常或 BCAA BCAA下降，故血下降，故血BCAA/AAABCAA/AAA之比值下降，正常是之比值下降，正常是3 33.5,3.5,下降时可下降时可低至低至0.60.61.21.2。二者竞争性透过血脑屏障而使。二者竞争性透过血脑屏障而使AAAAAA更多进入脑内，更多进入脑内，AAAAAA为神经传导介质胺的前身，为神经传导介质胺的前身，可导致可导致 羟苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆章

25、胺等抑羟苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆章胺等抑制性假神经介质形成从而干扰脑功能而诱发肝性制性假神经介质形成从而干扰脑功能而诱发肝性脑病。认为此疗法仅对肝硬化的肝性脑病有效。脑病。认为此疗法仅对肝硬化的肝性脑病有效。(2)(2)有人认为重型肝炎时多为非氨性脑有人认为重型肝炎时多为非氨性脑病，是数种因子协同作用的结果。病，是数种因子协同作用的结果。BertheletBerthelet等实验证明，硫醇、氨盐及等实验证明，硫醇、氨盐及脂肪酸均有促进肝昏迷的作用，硫醇脂肪酸均有促进肝昏迷的作用，硫醇系肠内细菌作用于甲硫氨酸而生成，系肠内细菌作用于甲硫氨酸而生成，正常情况下门静脉内硫醇可在肝内清正常情况下门静脉内

26、硫醇可在肝内清除，而重型肝炎患者血液中此三成份除，而重型肝炎患者血液中此三成份均高于正常，仅只一种不足以促成昏均高于正常，仅只一种不足以促成昏迷，三者协同作用可导致昏迷。迷，三者协同作用可导致昏迷。(3)氨基丁酸（GABA）学说抑制性氨基酸神经递质介导的神经传导增强，抑制性的减弱。（4）内源性苯二氮卓类物质增加，其受体是GABA超分子受体复合物的一部分。（5）其他肝硬化患者脑苍白球有锰沉积、脑内内腓肽或血浆阿片类物质水平升高等。1、早期 符合重型肝炎的基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素正常10倍,凝血酶原活动度30%40%，或经病理学证实，但未发生明显的脑病，亦未出现腹

27、水。同时凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度低于40%并排除其他原因者。早期治愈率90%，中期68%，晚期19.故认为重肝发生与机体高免疫应答反应有关。上述血制品、支链氨基酸及胸腺肽治疗为重肝病人基础综合治疗的主 要内容。3%，类似于加用pHGF的疗效。（三）病理变化1急性重型肝炎肝细胞呈一次性坏死，坏死面积肝实质的2/3，或亚大块坏死或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性。（2）血脑屏障破坏动物实验电镜观察发现，重肝时神经原及血管周围细胞明显肿胀；壁细胞H/KATP酶抑制剂洛赛克，是最强的胃酸抑制剂，防治胃出血疗效最佳。三、重型肝炎的诊断重型肝炎的诊断和其他型病毒性肝炎一样，亦应包括临床 诊断病

28、原诊断如有条件亦须做病理诊断，目前仍按2000年西安第十次全国病毒性肝炎肝病学术会议上修订诊断标准如下黄疸迅速加深，每天血清胆红素上升大于17.其中消化道出血常见，据报道占5070%，尸检发现72%病人胃肠道有病变，其中胃粘膜糜烂占60%，溃疡占40%，粘膜下出血17%，出血原因是多方面的，包括凝血机制异常，内毒素血症，胃酸过多等均有关。肌动蛋白与肌动蛋白结合蛋白（golsolim,G）解聚形成肌动蛋白，与Gc高亲合结合成GcG肌动蛋白复合物，从微循环中清除肌动蛋白。2）重肝时由于对骨髓造血系统的抑制，使巨核细胞及血小板合成因子亦减少，血小板及纤维蛋白形成减少。其发生机理尚不十分清楚。2、维持

29、水、电解质及酸碱 平衡。脑灰质星形胶质细胞是血脑屏障的重要组成部分，亦隆起肿胀，表面塌陷，细胞内线粒体肿大，内质网增宽，其内有电子密度高的颗粒。3、内毒素血症 内毒素是革兰阴性细菌细胞壁上的类脂多糖成份，位于细胞壁 外表，菌体裂解或自溶时可释出而形成内毒素血症，正常情况下肠道细菌产生的内毒素可经肠壁吸收进入门静脉，肝的吞噬细胞如枯否细胞可清除内毒素而阻止其进入体循环，肝病尤其重型肝炎时肝降解内毒素功能明显降低而形成内毒素血症，据报导重型肝炎发生内毒素血症70100%。每例16次（平均3次）。3 3、内毒素血症、内毒素血症 内毒素是革兰阴性细菌细胞壁内毒素是革兰阴性细菌细胞壁上的类脂多糖成份，位

30、于细胞壁上的类脂多糖成份，位于细胞壁 外表，菌体裂外表，菌体裂解或自溶时可释出而形成内毒素血症，正常情况解或自溶时可释出而形成内毒素血症，正常情况下肠道细菌产生的内毒素可经肠壁吸收进入门静下肠道细菌产生的内毒素可经肠壁吸收进入门静脉，肝的吞噬细胞如枯否细胞可清除内毒素而阻脉，肝的吞噬细胞如枯否细胞可清除内毒素而阻止其进入体循环，肝病尤其重型肝炎时肝降解内止其进入体循环，肝病尤其重型肝炎时肝降解内毒素功能明显降低而形成内毒素血症，据报导重毒素功能明显降低而形成内毒素血症，据报导重型肝炎发生内毒素血症型肝炎发生内毒素血症7070100%100%。已证实内毒素。已证实内毒素血症可加重肝损害甚至导致肝

31、功能衰竭，故内毒血症可加重肝损害甚至导致肝功能衰竭，故内毒素血症亦是重型肝炎发生的重要原因之一。同时素血症亦是重型肝炎发生的重要原因之一。同时其亦与肾功能衰竭、出血、休克及其亦与肾功能衰竭、出血、休克及DICDIC的发生有的发生有关。内毒素可刺激单核巨噬细胞系统活跃，分泌关。内毒素可刺激单核巨噬细胞系统活跃，分泌IL1IL1、IL6IL6及及TNFTNF等炎性介质，参与各种免疫病理等炎性介质，参与各种免疫病理过程。过程。重肝发病示意图见下表重肝发病示意图见下表 表表 重肝发病示意图重肝发病示意图 肝炎病毒肝炎病毒 病毒变异病毒变异 病毒量与毒力病毒量与毒力 机体免疫反应异常机体免疫反应异常病毒

32、重叠感染病毒重叠感染 宿主宿主 CIC增加增加 IFN降低降低 重型肝炎重型肝炎 水钠贮留水钠贮留 电解质紊乱电解质紊乱 肝衰竭肝衰竭 感染感染 内毒素血症内毒素血症 血氨、假血氨、假N递质递质 凝血障碍凝血障碍 中分子物质中分子物质 血小板异常血小板异常 氨基酸紊乱氨基酸紊乱 血管壁损伤血管壁损伤 DIC 纤溶纤溶 脑水肿脑水肿 脑脑 疝疝 肝昏迷肝昏迷 出血出血 肝肾综合症肝肾综合症 痊愈或死亡痊愈或死亡脑水肿颅压升高是致死原因。动物实验亦证实TNF可引起及加重实验性肝坏死。（一）一般治疗1、饮食限制蛋白摄入，每日0.迅速出现度以上（按度划分）肝性脑病，4凝血酶元活动度低于40%，并排除其

33、他原因者，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深。但在重肝时Vit K在肝脏利用降低而疗效差。表血清总胆红素及PTA 与预后的关系 死亡组 存活组 P值 TBiL 312.2、维持水、电解质及酸碱 平衡。同时其亦与肾功能衰竭、出血、休克及DIC的发生有关。内毒素可刺激单核巨噬细胞系统活跃，分泌IL1、IL6及TNF等炎性介质，参与各种免疫病理过程。重型病毒性肝炎的诊断与治疗（二）综合治疗为国家“六五”攻关重肝课题组研究制定的治疗措施。其发病基础有慢性肝炎或肝硬化病史；3、病原及病型我国重肝主要有HBV感染引起，病死率亦高，但肝炎病毒混合感染（HBV 与HAV、HDV、HEV或HCV，可二型、三型甚至

34、四型）者病情更重、病死率更高，与单纯HBV感染比较，肝炎病毒混合感染者，PTA下降更明显，血清总胆红素升高亦更明显，二者引起重肝的病死率分别为44.(2)有人认为重型肝炎时多为非氨性脑病，是数种因子协同作用的结果。Sherlock报告大于30岁组病死率91.三、重型肝炎的诊断重型肝炎的诊断和其他型病毒性肝炎一样，亦应包括临床 诊断病原诊断如有条件亦须做病理诊断，目前仍按2000年西安第十次全国病毒性肝炎肝病学术会议上修订诊断标准如下疗效急性、亚急性治愈率80%（对照12.2、黄疸及凝血酶原活动度（PTA）黄疸程度与肝坏死程度成正比，黄疸越高预后越差。凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度明显下降。8

35、、BCAA/AAA:外科发现如其比值，能耐受大型肝切除，如为1.实验证实对原代培养肝细胞有促进存活及分裂作用。4、其他HBV变异等（三）病理变化（三）病理变化1 1急性重型肝炎肝细胞呈一次性坏死，坏急性重型肝炎肝细胞呈一次性坏死，坏死面积死面积肝实质的肝实质的2/32/3，或亚大块坏死或桥，或亚大块坏死或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性。坏死接坏死，伴存活肝细胞的重度变性。坏死面积面积2/32/3肝实质者，多不能存活；反之。肝实质者，多不能存活；反之。肝细胞保留肝细胞保留50%50%以上，肝细胞虽有变性及功以上，肝细胞虽有变性及功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速，能障碍，渡过急性阶段，肝细

36、胞再生迅速，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性，预后往往较差。预后往往较差。2 2亚急性重型肝炎可见肝组织亚急性重型肝炎可见肝组织新旧不一的亚大块坏死，较陈新旧不一的亚大块坏死，较陈旧的坏死区网状支架旧的坏死区网状支架 塌陷，并塌陷，并可有胶原纤维沉积；残留肝细可有胶原纤维沉积；残留肝细胞增生成团；可见大量小胆管胞增生成团；可见大量小胆管增生及淤胆。增生及淤胆。3 3慢性重型肝炎在慢性肝病（慢慢性重型肝炎在慢性肝病（慢性肝炎或肝硬化）的病变背景上，性肝炎或肝硬化）的病变背景上，出现又有大块性（全小叶性）或出现又有大块性（全小叶性）或亚大块新鲜的亚大块新鲜

37、的 肝细胞坏死。肝细胞坏死。三、重型肝炎的诊断重型肝炎三、重型肝炎的诊断重型肝炎的诊断和其他型病毒性肝炎一的诊断和其他型病毒性肝炎一样，亦应包括临床样，亦应包括临床 诊断病原诊诊断病原诊断如有条件亦须做病理诊断，断如有条件亦须做病理诊断，目前仍按目前仍按20002000年西安第十次全年西安第十次全国病毒性肝炎肝病学术会议上国病毒性肝炎肝病学术会议上修订诊断标准如下修订诊断标准如下（一）急性重型肝炎（又称暴发型肝（一）急性重型肝炎（又称暴发型肝炎）炎）1.1.以急性黄疸型肝炎起病，以急性黄疸型肝炎起病，2.22.2周周内出现极度乏力，明显消化道症状，内出现极度乏力，明显消化道症状，3.3.迅速出

38、现迅速出现度以上（按度以上（按度划分）肝度划分）肝性脑病，性脑病，4 4凝血酶元活动度低于凝血酶元活动度低于40%40%，并排除其他原因者，肝浊音界进行性并排除其他原因者，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深。缩小，黄疸急剧加深。5.5.或黄疸很浅，或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者均应考虑本病。均应考虑本病。（二）亚急性重型肝炎（亦称亚急性肝坏（二）亚急性重型肝炎（亦称亚急性肝坏死）死）1.1.急性黄疸型肝炎起病，急性黄疸型肝炎起病，2.152.15天至天至2424周出现极度乏力，明显消化道症状，周出现极度乏力，明显消化道症状，3.3.同同时凝血酶原时间

39、明显延长，凝血酶原活动时凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度低于度低于40%40%并排除其他原因者。并排除其他原因者。4.4.出现出现IIII度度以上肝性脑病症状；以上肝性脑病症状；5.5.黄疸迅速加深，每黄疸迅速加深，每天血清胆红素上升大于天血清胆红素上升大于17.1umol/L17.1umol/L或大于或大于正常值正常值1010倍。倍。6.6.首先出现首先出现度以上肝性脑度以上肝性脑病者，称脑病型（包括脑水肿，脑疝等；病者，称脑病型（包括脑水肿，脑疝等；首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等）首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等）者，称为腹水型。者，称为腹水型。（三）慢性重型肝炎（三）慢性重

40、型肝炎1.1.其发病基础有慢其发病基础有慢性肝炎或肝硬化病史；慢性乙性肝炎或肝硬化病史；慢性乙 型肝炎病型肝炎病毒携带史；毒携带史；2.2.无肝病史及无肝病史及HbsAgHbsAg携带史，但携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等）、有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像学改变（如脾脏增厚等）及生化检测影像学改变（如脾脏增厚等）及生化检测改变者（如丙种球蛋白升高、白改变者（如丙种球蛋白升高、白/球蛋白比球蛋白比值下降或倒置）；肝穿刺病理学检查支持值下降或倒置）；肝穿刺病理学检查支持慢性肝炎；慢性肝炎；3.3.慢性乙型或丙型肝炎或慢性慢性乙型或丙型肝炎或慢性HbsAgHbsAg携带者，重叠甲

41、型、戊型或其他肝炎携带者，重叠甲型、戊型或其他肝炎病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亚急性戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。重型肝炎。4.4.临床表现同亚急性重肝。临床表现同亚急性重肝。慢性重型肝炎起病时的临床表慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准（凝血酶原活动度低诊断标准（凝血酶原活动度低于于40%40%，血清总胆红素大于正常，血清总胆红素大于正常1010倍）。倍）。为便于判定疗效及预后估计，亚急性为便于判定疗效

42、及预后估计，亚急性和慢性重型肝炎可根据其临床表现，和慢性重型肝炎可根据其临床表现，分为早分为早 、中、晚三期。、中、晚三期。1 1、早期、早期 符合重型肝炎的基本条件，符合重型肝炎的基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素正常加深，血清胆红素正常1010倍倍,凝血酶原凝血酶原活动度活动度30%30%40%40%，或经病理学证实，或经病理学证实，但未发生明显的脑病，亦未出现腹水。但未发生明显的脑病，亦未出现腹水。40%40%2 2、中期、中期 有有IIII度肝性脑病或明显腹水、度肝性脑病或明显腹水、出血倾向出血倾向(出血点或淤斑出血点或淤斑)，凝

43、血酶原，凝血酶原活动活动 30%30%20%20%。3 3、晚期、晚期 有难治性并发症如肝肾综合有难治性并发症如肝肾综合征、消化道大出血、严重出血倾向征、消化道大出血、严重出血倾向（如注射部位瘀斑）、严重感染、难（如注射部位瘀斑）、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或以纠正的电解质紊乱或IIII度以上肝性度以上肝性脑病、脑水肿。凝血酶原活动度脑病、脑水肿。凝血酶原活动度20%20%。重型肝炎的病原诊断同普通型各型重型肝炎的病原诊断同普通型各型肝炎。肝炎。2、肝细胞发生大片坏死时，亦可引起物质代谢紊乱及生理调节机制功能下降。纠正肝细胞坏死导致的危及生命 的病理生理改变，维持生命，积极防治并发症，为肝

44、细胞再生恢复创造有利条件。抑制肠道内碱性腐败菌如大肠杆菌、变形杆菌及伤寒杆菌等革兰阴性细菌的生长，减少内毒素的产生。重型病毒性肝炎的诊断与治疗3%，类似于加用pHGF的疗效。5、N乙醯半胱氨酸（Nacetylcystein，NAC）是细胞内谷光甘肽的前体，氧自由基的清除物，抑制自由基及炎性细胞因子如白三烯、的产生，从而减少其对肝细胞及神经细胞的损伤，改善脑水肿，提高存活率。Sherlock报告大于30岁组病死率91.为便于判定疗效及预后估计，亚急性和慢性重型肝炎可根据其临床表现，分为早、中、晚三期。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后进一步分为急性暴发性（指大块肝坏死）和亚急性

45、（亚大块坏死），。6%，30%者为7.（1）肾小球滤过率降低，肾灌注不良 （2）RAAS激活重肝病人血浆肾素及血管紧张素II活性显著升高，此可有强的收缩肾血管作用，并激活醛固酮系统，加重肾血管收缩及水钠贮留。磷甲酸钠（PFA，商品名可耐）为一种非核苷焦磷酸盐类似物，主要抑制病毒聚合酶而抑制HBV复制，且可抑制细胞免疫、改善肝功能及促进其恢复。（4）HDV感染动物实验及临床研究均证明HDV感染是发生重型肝炎的重要因素，HDV有高度致细胞病变作用，HBV与HDV混合感染二者损害肝细胞的累积后果极易导致重型肝炎。同时其亦与肾功能衰竭、出血、休克及DIC的发生有关。2、中期 有II度肝性脑病或明显腹水

46、、出血倾向(出血点或淤斑)，凝血酶原活动 30%20%。0Kpa时，则出现临床症状。氨与谷氨酸结合形成谷氨醯胺，在钠泵作用下，随钠离子进入神经细胞内，造成脑水肿及颅压增高。无肝病史及HbsAg携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像学改变（如脾脏增厚等）及生化检测改变者（如丙种球蛋白升高、白/球蛋白比值下降或倒置）；四、并发症及预后四、并发症及预后 （一）（一）并发症并发症 重型肝炎重型肝炎病人可发生多种严重并发症且病人可发生多种严重并发症且经常是其死亡直接原经常是其死亡直接原,GazzardGazzard报告尸检报告尸检9696例重型肝例重型肝炎病人，其中炎病人，其中74%74%死

47、亡于并发症。死亡于并发症。1 1、出血是最重要的并发症，亦是、出血是最重要的并发症，亦是死亡的重要原因，重肝病人出血的死亡的重要原因，重肝病人出血的发生率和发生率和 病死率国外报告是病死率国外报告是414175%75%和和101065%65%，国内报告是，国内报告是50%50%和和30%30%。出血可有皮肤粘膜及消化道出。出血可有皮肤粘膜及消化道出血甚至颅内出血（血甚至颅内出血（1.72%1.72%）。其中消）。其中消化道出血常见，据报道占化道出血常见，据报道占505070%70%，尸检发现尸检发现72%72%病人胃肠道有病变，其病人胃肠道有病变，其中胃粘膜糜烂占中胃粘膜糜烂占60%60%，溃

48、疡占，溃疡占40%40%，粘膜下出血粘膜下出血17%17%，出血原因是多方面，出血原因是多方面的，包括凝血机制异常，内毒素血的，包括凝血机制异常，内毒素血症，胃酸过多等均有关。症，胃酸过多等均有关。（1 1）凝血机制异常包括凝血因子合成）凝血机制异常包括凝血因子合成减少，消耗增加、减少，消耗增加、DICDIC及继发性纤溶等。及继发性纤溶等。1 1）凝血因子合成减少合成能力大大下）凝血因子合成减少合成能力大大下降。肝内抗凝血酶降。肝内抗凝血酶合成减少，肝对合成减少，肝对纤维蛋白溶酶原激活剂的清除作用减纤维蛋白溶酶原激活剂的清除作用减少，纤维蛋白溶解增加致血纤维蛋白少，纤维蛋白溶解增加致血纤维蛋白

49、减少。同时凝血因子消耗亦增加。凝减少。同时凝血因子消耗亦增加。凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度明血酶原时间延长，凝血酶原活动度明显下降。显下降。2 2）重肝时由于对骨髓造血系统）重肝时由于对骨髓造血系统的抑制，使巨核细胞及血小板的抑制，使巨核细胞及血小板合成因子亦减少，血小板及纤合成因子亦减少，血小板及纤维蛋白形成减少。病人血循环维蛋白形成减少。病人血循环中有血小板毒性因子及花生四中有血小板毒性因子及花生四烯酸下降，致血小板代谢障碍烯酸下降，致血小板代谢障碍及功能异常。及功能异常。3 3）DICDIC及继发性纤溶而消耗大量及继发性纤溶而消耗大量凝血因子。凝血因子。4 4）消化道黏膜损伤消化道粘

50、膜微）消化道黏膜损伤消化道粘膜微循环亦发生障碍而造成粘膜病变，循环亦发生障碍而造成粘膜病变，尸检证实有粘膜糜烂、溃疡。另尸检证实有粘膜糜烂、溃疡。另外由于严重肝损害时，对外由于严重肝损害时，对5 5羟色胺羟色胺及组织胺等物质灭活能力减低，及组织胺等物质灭活能力减低，致胃酸分泌增加亦是造成粘膜病致胃酸分泌增加亦是造成粘膜病变的重要原因。变的重要原因。2 2、脑水肿亦是重要并发症，尤其急性重、脑水肿亦是重要并发症，尤其急性重型肝炎时发生率可达型肝炎时发生率可达80%80%，是造成肝，是造成肝 昏迷昏迷的主要原因。由于意识障碍而易发生继发的主要原因。由于意识障碍而易发生继发感染，更重要的是可发生脑疝