蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡课件.ppt

1、蛋白尿引起肾间质损伤的再认识蛋白尿是肾脏损伤的早期且敏感的标志物。蛋白尿是肾脏损伤的早期且敏感的标志物。（K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease）白蛋白尿是糖尿病，高血压和肾小球疾病引起白蛋白尿是糖尿病，高血压和肾小球疾病引起的的CKDCKD更为敏感的指标。更为敏感的指标。（K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease）肾小球蛋白尿是肾间质炎症的信号肾小球蛋白尿是肾间质炎症的信号。（Mauro Abbate，J Am Soc Ne

2、phrol 17:2974-2984,2006）蛋白尿量和持续时间与肾小管间质病变程度和蛋白尿量和持续时间与肾小管间质病变程度和肾功能恶化速度相关。肾功能恶化速度相关。持续蛋白尿是肾脏疾病预后不良（进入持续蛋白尿是肾脏疾病预后不良（进入ESKDESKD）的独立危险因素。的独立危险因素。（Trail：MDRD，REIN，RENAAL）蛋白尿对心血管疾病危险事件有预测价值。蛋白尿对心血管疾病危险事件有预测价值。(Trail：RENAAL.Irie F,Kidney Int 69:12641271,2006)蛋白尿的重要病理生理意义Urine protein-to-creatinine and al

3、bumin-to-creatinine ratios provide accurate estimates of the urinary protein and albumin excretion rate,and are not affected by hydration(R,C).K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease:Evaluation,Classification,and Stratification 蛋白尿/白蛋白尿定义慢性肾病肾小管间质损伤的新标志物脂肪酸结合蛋白 （fatty acid-bin

4、ding proteins，FABP）Hofstra JM，Nephrol Dial Transplant.2008 Apr 10 NGAL（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin）Ding H,He Y，Clin Immunol.2007 May;123(2):227-34（第三军医大学大坪医院肾科）尿肾脏损伤分子（kidney injury molecule-1 uKIM-1)Vaidya VS，Am J Physiol Renal Physiol.2006 Feb;290(2):F517-29 EGF/MCP-1.白蛋白白蛋白(修饰后修饰后)

5、如如:氧化白蛋白、糖基化白蛋白、脂肪酸白蛋白氧化白蛋白、糖基化白蛋白、脂肪酸白蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白补体成分补体成分 如：如：C3,C3a,C5b-9,C6脂蛋白脂蛋白转铁蛋白转铁蛋白细胞因子和生长因子细胞因子和生长因子 肾小管肾脏损伤分子肾小管肾脏损伤分子（Kim1）具有“肾毒性”的尿蛋白成分错向滤过错向滤过超负荷重吸收超负荷重吸收蛋白尿对肾脏的损伤作用滤过屏障受损滤过屏障受损蛋白尿蛋白尿肾小管间质炎症纤维化肾小管间质炎症纤维化内皮细胞足细胞系膜细胞细胞外基质肾小球硬化肾小球硬化免疫、非免疫免疫、非免疫因素因素终末期肾病终末期肾病细胞增殖 （e.g.Insulin-like growth

6、factor 1）细胞周期调控 （e.g.Cell division cycle 34）细胞分化 （e.g.bone morphogenetic protein 7）细胞凋亡基因 （e.g.BCL2-interacting killer）免疫反应基因 (e.g.Chemokine ligand 5)细胞内转运蛋白 （e.g.Aquaporin2，4）细胞代谢 （蛋白、糖、核酸和脂代谢）细胞黏附分子 （e.g.like BH-protocadherin）信号转导途径 (e.g.Wnt signalling)大量蛋白尿患者（FSGS，MCD，IgA肾病）,168条基因在转录水平发生变化蛋白尿对肾小

7、管间质的损害作用诱导肾间质炎症反应诱导肾间质炎症反应 诱导肾小管上皮细胞产生促纤维化因子诱导肾小管上皮细胞产生促纤维化因子诱导肾小管上皮细胞转分化诱导肾小管上皮细胞转分化 诱导肾小管上皮细胞凋亡诱导肾小管上皮细胞凋亡 错向滤过错向滤过滤过屏障受损滤过屏障受损超负荷重吸收超负荷重吸收白蛋白白蛋白转铁蛋白转铁蛋白免疫球蛋免疫球蛋白、轻、白、轻、重链等重链等补体补体脂蛋白脂蛋白。刷状缘侧刷状缘侧基底侧基底侧肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞蛋白尿促炎症效应促炎症效应 促纤维化效促纤维化效应应细胞转分化细胞转分化 细胞凋亡细胞凋亡 蛋白尿对肾小管间质的损害作用摘自：摘自：Wilhelm Kriz1.Kidn

8、ey Int.2005，67(2):404-19肾小球蛋白错向滤过与肾肾小球蛋白错向滤过与肾小管损伤小管损伤蛋白错向滤过途径蛋白错向滤过途径管球接合部管球接合部肾小管上皮基底膜扩散肾小管上皮基底膜扩散细胞新月体生长细胞新月体生长近端肾小管与新月体并接近端肾小管与新月体并接近端小管曲部近端小管曲部尿流受阻尿流受阻肾单位丧失肾单位丧失 肾小管萎缩肾小管萎缩蛋白超负荷相关性肾小管间质损伤途径蛋白超负荷相关性肾小管间质损伤途径尿蛋白尿蛋白成熟肾小成熟肾小管上皮细管上皮细胞胞上皮间充上皮间充质细胞转分质细胞转分化化间质成间质成纤维细纤维细胞胞肌成纤维细胞表肌成纤维细胞表型型肾小管上皮细胞基底膜结构破坏肾

9、小管上皮细胞基底膜结构破坏肾小管间质纤维化肾小管间质纤维化TGFFGF-2HGF、BMP-7蛋白错向滤过途径蛋白错向滤过途径蛋白超负荷相关性肾小管间质损伤途径蛋白超负荷相关性肾小管间质损伤途径IgG受体：Fc补体受体：C3aR，CR1CR3，CD88血浆来源IgG补体成分白蛋白、脂蛋白肾小管上皮细胞Cubilin/megalin？促炎症效应促炎症效应 促纤维化效促纤维化效应应细胞转分化细胞转分化 细胞凋亡细胞凋亡 转铁蛋白蛋白尿激活肾小管上皮细胞的可能途径刷状缘蛋白尿对肾小管间质的损害作用白蛋白IgG转铁蛋白补体成分p38PKC途径ROSNF-BERK1/ERK2Jak/STAT途径细胞因子（

10、IFN-诱导蛋白）ET-1IL-8MCP-1RANTESfractalkine蛋白尿肾间质炎症NADPH 氧化酶蛋白尿激活肾小管上皮细胞发生促炎效应的分子机制HO-1抑制抑制肾小管上皮细胞与炎细胞间的相互肾小管上皮细胞与炎细胞间的相互作用作用 肾小管上皮细胞与单个核细胞/T细胞共培养体系KN Lai，Kidney International(2007)71,526538.系统I：单个核细胞在肾小管上皮细胞基底侧，细胞无直接接触系统II：单个核细胞在肾小管上皮细胞基底侧，细胞间可直接接触蛋白尿激活肾小管上皮细胞发生促炎效应的分子机制白蛋白或转铁蛋白加在细胞基底侧趋化因子、黏附分子和IL-6表达无

11、明显变化白蛋白或转铁蛋白加在肾小管上皮细胞刷状缘侧诱导趋化因子、黏附分子和IL-6表达细胞极性对蛋白尿成分激活肾小管上皮细胞促炎效应的影响肾小管上皮细胞与单个核/T细胞无直接细胞接触，趋化因子、黏附分子和IL-6产生增加肾小管上皮细胞与炎细胞间的相互作用肾小管上皮细胞与炎细胞间的相互作用 蛋白尿激活肾小管上皮细胞发生促炎效应的分子机制肾小管上皮细胞与单个核/T细胞直接细胞接触趋化因子和黏附产生增加；IL-6产生增加仅发生在肾小管上皮细胞/CD4+和肾小管上皮细胞/单个核细胞体系中。蛋白尿激活肾小管上皮细胞发生促炎效应的分子机制白蛋白活化的肾小管上皮细胞培养上清增加单个核细胞/T细胞趋化活性蛋白

12、尿激活肾小管上皮细胞发生促炎效应的分子机制抗-CCL2 或抗-CCL5 抗体抑制单个核细胞/T细胞趋化活性蛋白尿激活肾小管上皮细胞发生促炎效应的分子机制白蛋白活化的肾小管上皮细胞培养上清诱导单个核细胞/T细胞趋化因子受体表达。蛋白尿激活肾小管上皮细胞发生促炎效应的分子机制Anti-CCL2Anti-CCL2Tubular lumenInte rstitiumPDTCHSAIIIsICAM-1 IL-6IICCL5 CCL2 CXCL8PDTCTNF-IL-CytokinesROSROSCytokines+TNF-IL-VAnti-CCL5+CCR5MonocytooCCP2&CCR5 CD4+

13、CCR2 CD8+T cellIIIColIVMadiatorsForm HASActivatedPTEC蛋白尿状态下，肾小管上皮细胞与T细胞/单个核细胞间通过旁分泌和直接细胞间作用促进肾间质炎症反应蛋白尿激活肾小管上皮细胞发生促炎效应的分子机制蛋白尿诱导肾小管上皮细胞促炎症与纤维化蛋白尿诱导肾小管上皮细胞促炎症与纤维化效应效应J Am Soc Nephrol 17:29742984,2006PDGF,ET-1,PA I-1Wohlfarth V,Kidney Int.2003,63(s84):103NIGEL J.BRUNSKILLJ.Am Soc Nephrol 15:504505,200

14、4肾小管上皮细胞对尿蛋白成分的吞饮在诱导促纤维化效应过程中具有重要意义蛋白尿诱导肾小管上皮细胞促炎症与纤维化蛋白尿诱导肾小管上皮细胞促炎症与纤维化效应效应TGF-/Smads信号通路P38MAPK信号通路Rho-ROCK信号通路P I-3K信号通路肾间质纤维化相关信号转导通路蛋白尿诱导肾小管上皮细胞促炎症与纤维化蛋白尿诱导肾小管上皮细胞促炎症与纤维化效应效应肾间质肌纤维母细胞部分来源于转分化的肾小管上皮细胞。蛋白负荷使肾小管上皮细胞黏附功能丧失，基底膜破坏，平滑肌肌动蛋白表达和肌动蛋白重新组合而向肌纤维母细胞转化（EMT）。生长因子、细胞因子、血管紧张素、Rho蛋白家族和细胞外基质等参与EMT

15、。TGF是其中最为主要刺激因子，启动并调节EMT全过程。肝细胞生长因子、骨形成蛋白7(BMP7)是EMT内源性抑制因子。Iwano M,et al.J.Clin.Invest.2002;110:341350.Yang J,et al.J.Clin.Invest.2002;110:15251538.蛋白尿诱导肾小管上皮细胞转分蛋白尿诱导肾小管上皮细胞转分化化 肾小管上皮细胞转分化过程转分化肾小管上皮细胞向肾间质迁徙和侵入肾小管上皮细胞极性消失和黏附力下降 SMA表达，肌动蛋白骨架重排肾小管基底膜毁损蛋白尿诱导肾小管上皮细胞转分蛋白尿诱导肾小管上皮细胞转分化化 蛋白尿（白蛋白）TGF/TGFII型

16、受体ILKHGFSnoNSmad7PINCH-1CH-ILKBPPaxillin整合素肌动蛋白Smad2Smad3BMP-7E-钙粘蛋白ZO-1MMP-2纤维粘接蛋白细胞极性消失，转分化骨架蛋白重排转分化细胞细胞外基质上皮去分化，黏附能力基底膜破坏肾间质纤维化迁徙蛋白尿诱导肾小管上皮细胞转分蛋白尿诱导肾小管上皮细胞转分化化 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞蛋白尿诱导肾小管上皮细胞转分化新转分化新途径途径 Id1(Inhibitor of differentiation-1),碱性双螺旋环转录因子的显性负拮抗因子Id1 与碱性双螺旋环转录因子HEB(Hela E-box binding factor)形

17、成复合物，阻遏HEB与E-盒结合，抑制E钙粘蛋白启动子反式激活。主要发现：Id1 不能诱导-SMA，MMP-2，纤维连接蛋白和ILK表达。ILK高表达或被抑制，对ID1表达无影响。TGF-/Smad/Id1和TGF-/Smad/Ilk是彼此独立的两条途径。TGF-1SmadId1ILKE钙粘蛋白间充质标志物间充质表型上皮去分化（-SMA,MMP-2，纤维连接蛋白）转分化ZO-1SnailYingjian Li，J Am Soc Nephrol 18:449 460,2007蛋白尿诱导肾小管上皮细胞蛋白尿诱导肾小管上皮细胞转分化新转分化新途径途径 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞蛋白尿诱导肾小管上皮细胞

18、凋亡凋亡尿蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡数量愈多，动物模型肾间质纤维化愈重。UUO模型，5/6肾切除模型，慢性环孢霉素肾病模型等。特发性局灶节段肾小球硬化症(FSGS)患者。近端和远端小管上皮细胞也存在凋亡细胞。蛋白尿与小管细胞凋亡数量之间存在显著的正相关。肾小管上皮细胞凋亡增加是FSGS进展为终末期肾衰的独立危险因素。肾小管上皮细胞凋亡是慢性肾病肾小管萎缩和间质纤维化的重要病理生理基础（1）死亡受体通路（FasFADDcaspase 8途径）（2）PPAR途径（3）NF-B途径（4）线粒体凋亡途径（5）内质网应激诱导的凋亡途径 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡的蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡的机制机制

19、 NFB通过诱导凋亡抑制基因如TRAF家族、IAPs家族、Bcl-2家族及FLIP基因、p53基因、COX-2基因的转录表达，发挥抗凋亡作用。小鼠肾小管上皮细胞暴露于牛血清白蛋白（BSA）数小时内，NF-B和AP-1先被激活随后活性降低，细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2)活性也降低，抗凋亡蛋白Bcl-xL 下调，细胞凋亡增加。NF-B途径蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡的蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡的机制机制 O Takase，Kidney International(2008)73,567577蛋白尿诱导肾小管上皮细胞

20、凋蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡亡Clusterin（簇蛋白）也叫载脂蛋白J，调节细胞凋亡的分泌性糖蛋白。在肾脏疾病中的重要作用l 抑制C5b-9介导的肾损伤，抗血管通透因子。簇蛋白基因缺失小鼠出现肾综表 现，伴有C5b-9在肾小球沉积以及肾小球硬化。l 损伤的肾小管上皮细胞合成簇蛋白，并从尿液中排泄。NF-B途径O Takase，Kidney International(2008)73,567577蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡亡NF-B途径Clusterin通过稳定IB抑制NF-B介导的抗凋亡作用O Takase，Kidney International(2008)7

21、3,567577细胞凋亡过程中许多重要事件与线粒体有关 半胱氨酸蛋白酶家族（Caspases激活因子）的释放(如细胞色素C)丧失电子转移功能并减少能量的产生 线粒体跨膜电位的消失 异常的细胞氧化还原反应 促进凋亡或抑制凋亡因子家族都定位于线粒体膜上，Bcl-2家族的蛋 白如BCL-2、BAX、BCL-XL等蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡亡线粒体凋亡途径线粒体凋亡途径线粒体凋亡途径MitochondriaCytochrome CSmac/DiabloproCaspase 9Apaf-1C y t cCaspase 9Pro-caspase 3Caspase 3apopto

22、sisBcl-2I A Ps 线粒体在凋亡中的重要作线粒体在凋亡中的重要作用用（1 1）细胞色素）细胞色素C C的释放的释放（2 2）Smac/Diablo Smac/Diablo 的释放的释放凋亡小体Apoptosome蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡亡线粒体途径线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点白蛋白使肾小管上皮细胞线粒体膜电位下降JC-1细胞色素C从线粒体向胞浆转位线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点白蛋白上调肾小管细胞Bax表达和转位（线粒体向胞浆转位）线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点白蛋白上调肾小管上皮细胞胞浆细胞色素C和Ba

23、X表达白蛋白降低肾小管上皮细胞线粒体细胞色素C水平，增加BaX水平线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点白蛋白激活肾小管细胞Caspase-9 和 caspase-3活性线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点Caspase-9 抑制剂和BIM-1抑制 Caspase-3 活性，ROS清除剂和抗氧化剂对Caspase-3 活性和细胞凋亡没有影响线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点不依赖ROS途径的线粒体凋亡途径介导诱导肾小管上皮细胞凋亡 白蛋白caspase-9，caspase-3细胞色素C从线粒体向胞浆转位线粒体膜电位下降Bcl-2和Bax表达增加，向胞浆转位肾小管上

24、皮细胞凋亡ROS线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点内质网凋亡途径内质网应激（内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）主要由内质网内错误折叠或未折叠蛋白质）主要由内质网内错误折叠或未折叠蛋白质的聚集以及钙稳态的失衡所致。的聚集以及钙稳态的失衡所致。适宜适宜ERS能激活细胞保护机制，例如增加分子伴激活细胞保护机制，例如增加分子伴侣表达侣表达,诱导未折叠蛋白反应诱导未折叠蛋白反应,表现为蛋白质合表现为蛋白质合成暂停成暂停,随着应激反应蛋白基因表达的增加随着应激反应蛋白基因表达的增加,可可改善细胞生理状态改善细胞生理状态,起到细胞保护作用。起到细胞保护

25、作用。应激原强度超过细胞自身处理能力时应激原强度超过细胞自身处理能力时,保护机制保护机制不能与损伤抗衡不能与损伤抗衡,可通过启动特有的内质网性细可通过启动特有的内质网性细胞凋亡途径。胞凋亡途径。蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡亡由由ERS引起的凋亡因而被称为内质网相关性死亡（引起的凋亡因而被称为内质网相关性死亡（ER-associated death）途径。）途径。PERK/Ire1 /CHOP途径途径 Ire1/TRAF2/Ask1/JNK途径途径 Caspase 12/BCL-2 途径（内途径（内质网应激特有）质网应激特有）内质网凋亡途径蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋蛋白

26、尿诱导肾小管上皮细胞凋亡亡内质网伴侣蛋白BiP突变体基因敲入小鼠，随增龄出现明显肾小管间质损伤。蛋白尿加重BiP突变体基因敲入小鼠肾间质小管损伤，并伴有caspase-12激活和肾小管细胞凋亡。白蛋白诱导肾小管细胞内质网应激和凋亡白蛋白上调肾小管细胞ERS标志蛋白ORP150 和 GRP78表达白蛋白诱导肾小管细胞内质网应激和凋亡ERS标志蛋白ORP150 和 GRP78上调表达GRP78，ORP150无表达GRP78ORP150正常大鼠PAN大鼠白蛋白诱导肾小管细胞内质网应激和凋亡白蛋白激活肾小管上皮细胞caspase-12活性caspase-3抑制剂减少白蛋白诱导的细胞凋亡肾小管上皮细胞活

27、性白蛋白诱导肾小管细胞内质网应激和凋亡蛋白尿诱导肾小管细胞内质网应激和细胞凋亡的作用和机制蛋白尿内质网应激caspase-12/caspase-3凋亡途径激活未折叠蛋白反应，ROS，胞浆Ca2+超载肾小管细胞凋亡 ORP150 GRP78 正常对照组肾综组 大量蛋白尿患者肾小管细胞内质网应激标志物表达上调，提示蛋白尿可以引起肾小管细胞内质网应激。第三军医大学大坪医院肾科未发表结果PERK/CHOP途径在蛋白尿诱导肾小管细胞凋亡中的作用CHOP 凋亡细胞正常对照组肾综组肾综患者肾小管细胞CHOP表达上调，细胞凋亡增加。第三军医大学大坪医院肾科未发表结果PERK/CHOP途径在蛋白尿诱导肾小管细胞

28、凋亡中的作用GRP150表达与白蛋白刺激具有时效和量效关系ActinGRP150 BSA 0 5 10 20（mg/ml）0 24 12 24 36（h）BSA 0 5 10 20（mg/ml）0 24 12 24 36（h）CHOP表达与白蛋白刺激具有时效和量效关系ActinCHOP第三军医大学大坪医院肾科未发表结果PERK/CHOP途径在蛋白尿诱导肾小管细胞凋亡中的作用 BSA 0 5 10 20（mg/ml）0 24 12 24 36（h）ActinPREKPERK表达和磷酸化与白蛋白刺激具有时效和量效关系ActinPREKP第三军医大学大坪医院肾科未发表结果PERK/CHOP途径在蛋白

29、尿诱导肾小管细胞凋亡中的作用CHOPCHOP基因沉默上调基因沉默上调PERKPERK表达及表达及PERKPERK磷酸化磷酸化ControlcontrolsiRNACHOPsiRNAHSA+CHOPsiRNAHSATubulinPERKPERK-PTubulin第三军医大学大坪医院肾科未发表结果PERK/CHOP途径在蛋白尿诱导肾小管细胞凋亡中的作用正常对照组controlsiRNA对照组CHOPsiRNA对照组HSA+CHOPsiRNA组HSA刺激组HSA+CHOPsiRNA组HSA刺激组CHOPsiRNA对照组controlsiRNA对照组正常对照组CHOPPERK基因沉默下调PERK磷酸化

30、，抑制CHOP表达第三军医大学大坪医院肾科未发表结果PERK/CHOP途径在蛋白尿诱导肾小管细胞凋亡中的作用Tubulin对照组controlsiRNAPERKsiRNAHSA+PERKsiRNA组组HSAPERK-PTubulincontrolsiRNA对照组对照组PERKsiRNAHSA+PERK siRNAHSAcontrolsiRNA对照组对照组PERKsiRNAHSA+PERK siRNAHSACHOP基因沉默抑制白蛋白诱导的HKC细胞凋亡。A：对照组：对照组B:Control siRNAC:CHOP siRNAD:HSA+CHOP siRNA组组E：HSA刺激组刺激组PERK/CH

31、OP途径在蛋白尿诱导肾小管细胞凋亡中的作用PERKPERK基因沉默基因沉默抑制白蛋白诱抑制白蛋白诱导的导的HKCHKC细胞细胞凋亡。凋亡。A:A:正常对照组正常对照组B:Control siRNAB:Control siRNAC:PERK siRNAC:PERK siRNA对照组对照组D:HSA+PERK siRNAD:HSA+PERK siRNA组组E:HSAE:HSA刺激组刺激组 *#*PERK/CHOP途径在蛋白尿诱导肾小管细胞凋亡中的作用胞浆胞浆凋亡凋亡PERK活化活化CHOPmRNA上调上调 CHOP靶基因、转录因子CHOP胞核胞核ERS（GRP,ORP表达）肾小管上皮细胞肾小管上皮

32、细胞PERK/CHOP途径在蛋白尿诱导肾小管细胞凋亡中的作用白蛋白白蛋白蛋白尿内质网应激PERK/CHOP凋亡途径激活caspase-12/caspase-3凋亡途径激活未折叠蛋白反应，ROS，胞浆Ca2+超载肾小管细胞凋亡肾小管萎缩PERK/CHOP途径在蛋白尿诱导肾小管细胞凋亡中的作用蛋白尿通过多种途径及复杂的机制激活肾小蛋白尿通过多种途径及复杂的机制激活肾小管上皮细胞促炎效应，诱导间质炎症反应；管上皮细胞促炎效应，诱导间质炎症反应；刺激肾小管上皮细胞产生促纤维化信号；诱刺激肾小管上皮细胞产生促纤维化信号；诱导肾小管上皮细胞转分化或凋亡，上述生物导肾小管上皮细胞转分化或凋亡，上述生物学事件的综合效应推进肾间质由早期炎症反学事件的综合效应推进肾间质由早期炎症反应向纤维化不良结局发展的进程。应向纤维化不良结局发展的进程。进一步揭示蛋白尿损伤肾小管间质的原因和进一步揭示蛋白尿损伤肾小管间质的原因和机制，寻找肾小管间质炎症和早期纤维化的机制，寻找肾小管间质炎症和早期纤维化的靶点和标志物，为防治肾间质纤维化提供新靶点和标志物，为防治肾间质纤维化提供新的方法和途径具有重要意义。的方法和途径具有重要意义。结结 语语