药物化学课件-第七章-抗肿瘤药-.ppt

1、第七章第七章 抗肿瘤药抗肿瘤药(Antineoplastic Agents)n肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。增生，形成包块。n临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类大类n肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原体）因素真菌、病毒等病原体）因素n肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗（化疗）化学治疗（化

2、疗）n抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述概述 抗肿瘤药物的分类：抗肿瘤药物的分类：按作用原理（作用靶的）分：按作用原理（作用靶的）分：1 1、以、以DNADNA为作用靶的的药物为作用靶的的药物 直接作用于直接作用于DNADNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂如烷化剂 干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 如抗代谢物如抗代谢物 2 2、以有丝分裂过程为作用靶的药物、以有丝分裂过程为作用靶的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分如某些天然成分 按化学结构或来源

3、分：按化学结构或来源分：生物烷化剂生物烷化剂抗代谢物抗代谢物 天然抗肿瘤药物天然抗肿瘤药物金属络合物金属络合物第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂（Bioalkylating agents）发展n烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNADNA，破，破坏其结构和功能的药物坏其结构和功能的药物 。n该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气n生

4、物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电荷生物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电荷的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的亲的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的亲电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸基、电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使细胞发生变异，导致死亡。价键使细胞发生变异，导致死亡。n由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，所以又称细胞毒类药物，选择性不高。用，所以又称细胞毒类药物，选择性不高。n该

5、类药物是细胞周期非特异性药物该类药物是细胞周期非特异性药物生物烷化剂包括生物烷化剂包括：n氮芥类氮芥类n乙撑亚胺类乙撑亚胺类n磺酸酯类及多元醇衍生物磺酸酯类及多元醇衍生物n亚硝基脲类亚硝基脲类 一、氮芥类一、氮芥类NCH2CH2ClCH2CH2ClR脂肪氮芥脂肪氮芥芳香氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥杂环氮芥甾类氮芥甾类氮芥SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气X X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClRCl-RNCH2CH2Cl+X-RNCH2CH2XCH2CH2Cl+NRCl-CH2CH2XRNCH2CH2YCH2CH2X

6、Y-快慢1 1、脂肪氮芥、脂肪氮芥 特点特点n由于氯原子容易脱下，所以易和生物体由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效用，水解而失效n抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3O.HCl.HCl盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥盐酸氧氮芥2 2、芳香氮芥、芳香氮芥苯氮芥苯氮芥NCH2CH2ClCH2CH2ClX X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClCl-NCH2CH2C

7、l+X-NCH2CH2XCH2CH2ClNCl-CH2CH2XNCH2CH2YCH2CH2XY-ArArCH2CH2ArArArCH2CH2+慢快 芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上的取代基有关的取代基有关R活性NCH2CH2ClCH2CH2ClRNH2HCl很强 强 无活性 无活性2，4 二硝基NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2CH2HOOC苯丁酸氮芥（瘤可宁）芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关侧链的碳原子数有关n=33 3、氨基酸氮芥、氨基酸氮芥 由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋

8、白质和过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸类氮芥作为载体，常见苯丙氨酸类氮芥HOOCCHCHNRCH2CH2ClCH2CH2ClR1R2化合物R1R2R溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素N（氮甲）NH2NHCHOHHHH甲氧芳芥NH2HOCH3HHNH2异溶肉瘤素苯丙氨酸类氮芥N-甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素1 1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对为机体对L-L-苯丙氨酸是主动吸收的苯丙氨酸是主动吸收的2 2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，、对睾丸精原细胞癌疗效特

9、别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低毒性较溶肉瘤素低NHCHOC CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2CH2NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CHCOOHNH2抗瘤新芥CH2NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CHCOOHNH2O2N消瘤芥4 4、杂环氮芥、杂环氮芥 嘧啶是核酸的重要组成部分，嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体体N NN NN N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2H HH HO

10、OO ON NN NO OH HO OH HN N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2C CH H3 3N NN NO OH HO OH HC CH H3 3N N C CH H2 2C CH H2 2F FC CH H2 2C CH H2 2C Cl l乌拉莫司汀乌拉莫司汀多潘多潘氟多潘氟多潘6嘧啶苯芥嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸嘧啶芥N NN NO OH HO OH HON N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2N NN NO OH HO OH HC CH H2 2N N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2胸腺嘧啶运用潜效化设计化合物

11、环状的双环状的双-（-氯乙基）氯乙基）磷酰胺脂类药物磷酰胺脂类药物(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PN NH HO O(C CH H2 2)n nO On潜效化：是指将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。是前药的同义词。环磷酰胺环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺氯环磷酰胺(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PN NH HO O(C CH H2 2)n nO OO OO ON

12、NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO OO OC Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NH HN NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lN NO OO OP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N N酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式环磷酰胺的作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性4123(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO OO ON NH HN NH HO OH HO OO OP PN N(C

13、 Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NH HO OO OO OP PN N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2O OP PN N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NH H2 2O OC CH HO OC CO OO OH HO ON NH H2 2(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO ON NH H2 2(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO OO OH HC CH H2 2=C CH HC CH HO OHN(CH2CH2Cl)24-酮基环磷酰胺磷酰氮

14、芥O OO ON NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NO OO ON NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N N思考：思考：与环磷酰胺相比，以下与环磷酰胺相比，以下2个化合物的活性如何？个化合物的活性如何？5 5、甾类氮芥、甾类氮芥 甾体激素本身对某些肿瘤具有甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择激素作为载体的氮芥有更好的选择性。性。磷雌醇芥磷雌醇芥泼尼莫司汀泼尼莫司汀(C Cl

15、lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NC CO OOO OP PO OO OH HO OH HO OC CC CH H2 2O OC C(C CH H2 2)3 3O ON N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2O OO OH H二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类 氮芥类由于转变为乙撑氮芥类由于转变为乙撑亚胺发挥作用，因此合成了亚胺发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。一系列乙撑亚胺衍生物。三乙撑亚胺三乙撑亚胺六甲嘧胺六甲嘧胺替哌替哌（主要用于治疗（主要用于治疗白血病）白血病）噻替哌噻替哌（认为是治疗实体（认为是治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌）肿瘤的首选药物

16、，如膀胱癌）N NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NN NP PN NN NN NO ON NN NN NP PS S亚胺醌亚胺醌三亚胺醌三亚胺醌卡波醌卡波醌N NN NO OO OR RR R1 1R RR R1 1O OC CH H2 2C CH H2 2O OC CH H3 3O OC CH H2 2C CH H2 2O OC CH H3 3H HN NC CH H3 3C CH HC CH H2 2O OC CO ON NH H2 2O OC CH H3 3苯醌类化合物苯醌类化合物该类药物毒性较低，可能是由该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，于苯醌

17、吸电子作用影响，N N上的上的电子云密度降低所致。电子云密度降低所致。在体内转化为氢醌后产生活性在体内转化为氢醌后产生活性丝裂霉素丝裂霉素CSee P.228三、磺酸酯类及多元三、磺酸酯类及多元 醇衍生物醇衍生物白消安白消安C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3甲磺酸酯基是良好的离去基团，甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与生成碳正离子，与DNA的重要的重要组分产生交联，起细胞毒作用组分产生交联，起细胞毒作用作用机制SOOOOSOO+RNH2SOOOOSOO.NH2RS

18、OOONHR.NRO可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物通过环合可以起相似作用化合物通过环合可以起相似作用二溴甘露醇二溴甘露醇二溴卫茅醇二溴卫茅醇双脱水卫茅醇双脱水卫茅醇（代谢产物，强（代谢产物，强3 3倍）倍）C CO OH HH HC CC CH HC CO OH HH HC CH H2 2B Br rO OH HO OH HH HB Br rC CH H2 2B Br rC CH H2 2H HO OH H O OH HC CH H2 2B Br rH HO OH HC CC CH HC C

19、H HO OH HC CO OH HO OH HC CH H2 2C CO OC CH HC CC CH HC CH H2 2O OH HH H四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类 甲基亚硝脲甲基亚硝脲 （性质不稳定，仅苏联临（性质不稳定，仅苏联临 床使用，疗效一般）床使用，疗效一般）N NO OC CH H3 3N NC CO ON NH H2 2卡莫司汀卡莫司汀洛莫司汀洛莫司汀甲环亚硝脲甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀雷莫司汀（毒性较小）（毒性较小）C Cl lC CH H2 2C CH H2 2N N C CO O N N H H R RN N O OR RC CH H2 2C CH H2

20、 2C Cl lC CH H3 3N NN NC CH H3 3N N H H2 2C CH H2 2C CH H2 2O O H HO O H HO O C CH H3 3O OO O H H 这些药物因为有较大的这些药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏障，脂溶性，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物瘤的治疗优于其他类型药物链托佐星链托佐星（对骨髓较少（对骨髓较少毒性）毒性）氯脲霉素氯脲霉素（对骨髓（对骨髓较少毒性）较少毒性）O OH HO OC CH H2 2O OH HO OH HO OH HN NH HC CO ON NR RN

21、NO OR R=C CH H3 3R R=C CH H2 2C CH H2 2C Cl l为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又发现一些新化合物的毒性，又发现一些新化合物作用机制ClNNOHNHRNNOOClHO-Cl+蛋白质或核酸DNA与DNA形成交联产物蛋白质的烷基化作用O C N R蛋白质ProteinONHRH2CCOHOHNCC6H5OH2CCOHONCC6H5OH(CH3CO)2ONOOC6H5RCHONOOC6H5RCH马尿酸恶唑酮马尿酸恶唑酮第二节第二节 抗代谢物抗代谢物（Antimetabolite agents）亦称为干扰亦称为干

22、扰DNA合成的药物合成的药物 概述概述n抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰一般是干扰DNADNA的合成，导致细胞死亡。的合成，导致细胞死亡。n抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，可以导致酶的抗代谢物也是酶抑制剂，可以导致酶的“致死致死

23、合成合成”。n该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于S S期。期。抗代谢物包括抗代谢物包括：n嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物抗代谢物 n嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物n叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物 DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶 、胸腺嘧啶胸腺嘧啶 RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶 、尿嘧啶、尿嘧啶NNNH2HO123456HNNOOHHNNOOCH3H胞嘧啶 尿嘧啶 胸腺嘧啶 NNNNNH2H123456789腺嘌呤NNNNOHH2NH13456789鸟嘌呤嘧啶类抗代谢物嘧啶类

24、抗代谢物 1 1、尿嘧啶类抗代谢物、尿嘧啶类抗代谢物 试验提示：尿嘧啶渗入肿瘤组织试验提示：尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧啶入手，用电子等排的概念，用卤素啶入手，用电子等排的概念，用卤素代替代替H H原子合成了一系列化合物，其原子合成了一系列化合物，其中以中以5-5-氟尿嘧啶的作用最好氟尿嘧啶的作用最好6 65 54 43 32 21 1H HH HO ON NN NO OF F氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）N NN NO OO OH HH H1 12 23 34 45 56 6尿嘧啶尿嘧啶对NaHSO3不稳定HNNHOOF+HSO3

25、-HNNHOHSO3-FHO-F-HNNHOOSO3H-OOHFHSO3-NHONH2SO3H-OONHONH2F-OOOHF脱脲氟丙醛酸6 65 54 43 32 21 1H HH HO ON NN NO OF F关于氟尿嘧啶关于氟尿嘧啶1 1、分子水平的、分子水平的“致死合成致死合成”2 2、抗瘤谱比较广，对绒毛、抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效有效HNNHOFOHNNOOFdRP+Nu-EnzTS（胸腺嘧啶合成酶）HNNOFOdRNuP-Enz-NN

26、NNH2NOHHNOGlu5，10-次甲基四氢叶酸HHNNOOdRNuPFNNNNH2NOHHNOGluEnzNuEnz作用机制R1=H R2=OOR1=R2=呋氟尿嘧啶（喃氟啶）双呋氟尿嘧啶531ONNOFR1R2 5-FU的衍生物研究很多，的衍生物研究很多，常见的常见的1，3取代物取代物毒性低，治疗指数大毒性低，治疗指数大体内持续时间长体内持续时间长卡莫氟卡莫氟抗瘤谱广，特别对结肠癌、抗瘤谱广，特别对结肠癌、直肠癌的疗效好直肠癌的疗效好6 65 54 42 21 1H HO ON NN NO OF FC CO ON NH HC C6 6H H5 53去氧氟尿苷去氧氟尿苷N NN NO OF

27、 FO OH H1 12 23 34 45 56 6O OH HC CH H3 3O OOH在体内经酶作用转化成在体内经酶作用转化成5-FU5-FU起起 效，肿瘤组织中含有丰富的该效，肿瘤组织中含有丰富的该酶，故肿瘤组织内酶，故肿瘤组织内5-FU5-FU浓度高浓度高 作用特点作用特点n这些化合物大多进入体内后转变为氟尿这些化合物大多进入体内后转变为氟尿嘧啶后起效：嘧啶后起效：2 2、胞嘧啶类抗代谢物、胞嘧啶类抗代谢物特点：特点：1 1、以胞苷形式参与抗代谢、以胞苷形式参与抗代谢 2 2、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖胞嘧啶胞嘧啶HCl盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷H HO

28、 ON NN NN NH H2 2O OO OH HO ON NN NN NH H2 2H HO OH HO OH H2 2C C1 12 23 34 45 5环胞苷环胞苷5 54 43 32 21 1N NN NO OH HHOH2CO ON NH HO O阿扎胞苷阿扎胞苷5 54 43 32 21 1H HO OH H2 2C CN NN NN NO OO OH HO OH HO ONH2 嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物 腺嘌呤、鸟嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤是DNADNA、RNARNA的重要组分，次黄嘌呤是的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中间体间体腺嘌呤腺嘌

29、呤鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤乐疾宁（乐疾宁（6-MP6-MP）溶癌呤溶癌呤抑制腺酰琥珀酸合成酶 肌苷酸脱氢酶N NN NN NN NN NH H2 2H HH HN NN NN NN NH H2 2N NO OH HH HN NN NN NN NO OH H2 23 34 45 56 67 78 89 9H HN NN NN NN NS SH HH HN NN NN NN NS SS SO O3 3N Na a硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 8-8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤S SH HN NN NN NN NH HH H2 2N NH H2 2N NH HN NN NN NN NN NO OH Hn叶酸是机体

30、细胞生长的必须物质叶酸是机体细胞生长的必须物质n叶酸本身无活性，但被还原成二氢叶酸，叶酸本身无活性，但被还原成二氢叶酸，再被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，再被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，在在DNA的合成和复制中起重要作用的合成和复制中起重要作用n叶酸类抗代谢物主要是二氢叶酸还原酶叶酸类抗代谢物主要是二氢叶酸还原酶抑制剂抑制剂 叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物2-氨基氨基-4-羟喋啶羟喋啶 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 L（+）麸氨酸）麸氨酸 叶酸叶酸N NN NN NN NH H2 2N NO OH HC CH H2 2N NH HC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH

31、H2 2C CO OO OH HC CO OO OH H氨基喋呤（白血宁）氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTXMTX）C CO OO OH HC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HH H2 2N NN NN NN NN NR RC CH H2 2N NR R1 1R R=N NH H2 2R R1 1=H H=R R1 1N NH H2 2=R RC CH H3 3二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂N NN NN NN NNH2CH2CHEtH H2 2N NC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH

32、H2 2C CO OO OH HC CO OO OH H依达曲沙H H2 2N NC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HC CO OO OH HHNN NN NCH2CH2OC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HC CO OO OH HHNN NH3CCH2NOCH3S洛美曲索Tomudex第三节第三节 金属络合物金属络合物和生物烷化剂均属于直接作用于和生物烷化剂均属于直接作用于DNA的药物的药物 顺铂顺铂（为治疗睾丸癌和卵巢癌的（为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，但严重肾毒性）一

33、线药物，但严重肾毒性）碳铂碳铂异丙铂异丙铂P Pt tC Cl lC Cl lN NH H3 3N NH H3 3N NH H3 3N NH H3 3O OP Pt tO OC CC CO OO OC Cl lC Cl lP Pt tC C3 3H H7 7N NH H2 2i ii iC C3 3H H7 7N NH H2 2O OH HO OH H第四节第四节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素属于直接作用于属于直接作用于DNA的药物的药物一、博来霉素类由左边的氨基酸、糖、嘧啶环、咪唑及右边的两个噻唑环组成。结构见P227二、放线菌素D阿霉素柔红霉素表柔比星三、阿霉素类三、阿霉素类O OH HO O

34、O OO OR R1 1O OH HO OH HO OC CH H3 3O OO OR R2 2N NH H2 2R R3 3C CH H3 3A AB BC CD DR R1 1R R2 2R R3 3O OH HO OH HH HH HH HH HO OH HO OH HO OH H佐柔比星佐柔比星D DC CB BA AC CH H3 3N NH H2 2O OO OO OH HO OH HO OO OO OH HC C=N NN NH HC CC CH H3 3O OO OH HOON3A6A8A三角形构想三角形构想米托蒽醌米托蒽醌N NH HN NH HO OH HO OH HN N

35、H HO OH HN NH HO OH HO OO O以三角形构想设计合成药物以三角形构想设计合成药物第五节第五节 抗有丝分裂的药物抗有丝分裂的药物喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱甲氧基喜树碱甲氧基喜树碱N NN NO OO OO OO OH HR RA AB BC CD DE ER RH HO OH HO OC CH H3 3C C2 2H H5 5特点：毒性大，特点：毒性大，水溶性小水溶性小长春碱长春碱长春新碱长春新碱去乙酰长春酰胺去乙酰长春酰胺N NN NC C2 2H H5 5H HO OH HC CO OO OC C2 2H H5 5H HN NN NC CH H3 3O OR R1

36、 1H HO OH HH HO OR R3 3C CO OR R2 2C C2 2H H5 5R R1 1R R2 2R R3 3C CH H3 3O OC CH H3 3O OC CH H3 3C CH HO OO OC CH H3 3O OC CH H3 3C CH H3 3N NH H2 2H H紫杉醇紫杉醇C CO ON NH HC CH HC CH HC CO OO OH HOC CH H3 3O OO OO OH HO OC CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3C CO OO OO OH HH HC CO OO OH HC CO OC CH H3 3

37、 关于紫杉醇关于紫杉醇n从太平洋紫杉属树木短叶紫杉中分离得到的一从太平洋紫杉属树木短叶紫杉中分离得到的一种二萜醇种二萜醇n由于树皮中含量低（由于树皮中含量低（0.02%0.02%），故提取困难，），故提取困难，早期的价格在早期的价格在3838万美元万美元/公斤公斤n短叶紫杉剥皮后不能再生，树木死亡，故于资短叶紫杉剥皮后不能再生，树木死亡，故于资源保护不利。以后采取从浆果紫杉的针叶提取源保护不利。以后采取从浆果紫杉的针叶提取紫杉醇前体紫杉醇前体10-10-脱乙酰浆果赤霉素，进一步半脱乙酰浆果赤霉素，进一步半合成制备紫杉醇合成制备紫杉醇n用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞

38、肺癌合成n氮芥类药物nN-甲酰溶肉瘤素n环磷酰胺n卡莫司汀n6-巯嘌呤的合成n氟尿嘧啶氮芥类药物合成通法氮芥类药物合成通法1 1R RN NH H2 2+O OR R N NC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lN NR RS SO O2 2C Cl l2 2R RX X+H HN NC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2

39、2C CH H2 2O OH HN NR RS SO O2 2C Cl lR R N NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lN-N-甲酰溶肉瘤素（了解）甲酰溶肉瘤素（了解）N NH H2 2O OH HA Ac cN NC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HP PO OC Cl l3 3 D DMMF FN NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lO OH HC CC C6 6H H5 5C CN NH HC CH H2

40、 2C CO OO OH HO O(C CH H3 3C CO O)2 2O ON NC CH HC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C CC CN NO OC C6 6H H5 5O OH H+C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NC C6 6H H5 5C CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NH HC CO OH HC Cl lZ Zn n,H HA Ac cN NH H2 2C CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl l

41、C CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2H HC CO OO OH H(C CH H3 3C CO O)2 2O OC CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NH HC CH HO ON NH HH HO OC CH H2 2C CH H2 2H HO OC CH H2 2C CH H2 2P PO OC Cl l3 3P Py yP P O ON NC Cl lC Cl l(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2H

42、 H2 2N NC CH H2 2C CH H2 2C CH H2 2O OH HE Et t3 3N N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO OO ON NH HH H2 2O ON NH HO OO OP PN N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2H H2 2O O.环磷酰胺环磷酰胺卡莫司汀的合成HONH2+H2NONH2NHOOHONH2HONHONHOHSOCl2ClNHONHClHCOOH，NaNO2ClNONHClNO巯嘌呤的合成NH2SNH2+NOOC2H5ONaC2H5OHNNOHHSNH2NaNO2,HClNNOHH

43、SNH2NONa2S2O4,NaOHNNOHHSNH2NH2Na2CO3,NiNNOHNH2NH2HCOOHNNOHNHNPS5NNSHNHNI2NNSNHNNNSNHNNa2SO3H2ONNSNNNaSO3Na.2H2O+NNSHNHN氟尿嘧啶的合成氟尿嘧啶的合成C Cl lC CH H2 2C CO OO OC C2 2H H5 5K KF FC CH H3 3C CO ON NH H2 2F FC CH H2 2C CO OO OC C2 2H H5 5H HC CO OO OC C2 2H H5 5C CH H3 3O ON Na a O OH HC CC CH HF FC CO OO

44、 OC C2 2H H5 5 C CH H3 3O ON Na aC C=C CF FC CO OO OC C2 2H H5 5H HN Na aO OC CH H3 3O OC CN NH H2 2N NH HC CH H3 3O OH HN NN NF FO OH HC CH H3 3O OH HC Cl lN NN NF FO OO OH HH Hn1.化学结构为的药物属于哪一类n A烷化剂 B.抗肿瘤天然产物 C.抗肿瘤金属配合物 D.抗代谢物n2.化学结构为 的药物名称是n A.甲氧芳芥 B.美法仑 C.氮甲 D.塞替派HNNHOOF1.NClCH2CH2ClCH2CH2CH2CHC

45、OHNH2n3.环磷酰胺经体内代谢活化，在肿瘤组织中生成具有烷化剂作用的是n A.4-羟基环磷酰胺 B.4-酮基环磷酰胺 C.羧基磷酰胺n D.磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥n4.以下哪些与环磷酰胺相符n A.可溶于水，水溶液稳定，受热不分解n B.水溶液不稳定，易被水解，遇热更易水解n C.体外无活性，进入体内经肝代谢活化n D.抗瘤谱较广，毒性较小n5.下列哪些叙述与氮芥类抗肿瘤药相符n A.分子中有烷基化部分和载体部分n B.选择性差，毒性大n C.改变载体部分，可以提高药物选择性n D.在体内转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用n6.下列哪些与顺铂相符n A.化学名为（Z）-二胺二氯铂n

46、 B.室温条件下对光和空气稳定n C.属抗代谢抗肿瘤药n D.水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3.HClN NN NN N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2H HH HO OO OO OO ON NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NN NN NN NP PS SC CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3H HH HO ON NN NO OF FO OO OH HO ON NN NN NH H2 2H HO OH HO OH H2 2C CP Pt tC Cl lC Cl lN NH H3 3N NH H3 3N NH H3 3N NH H3 3O OP Pt tO OC CC CO OO O