肿瘤生物治疗进展培训讲义课件.ppt
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- 肿瘤 生物 治疗 进展 培训 讲义 课件
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1、肿瘤生物治疗进展优选肿瘤生物治疗进展1894,William B.Coley,1894,William B.Coley,纽约外科医生纽约外科医生一位广泛扩散的肉瘤患者,其一位广泛扩散的肉瘤患者,其肿瘤部位发生链球菌感染肿瘤部位发生链球菌感染肿瘤完全消退肿瘤完全消退是否是由于链是否是由于链球菌感染而导球菌感染而导致肿瘤消退呢?致肿瘤消退呢?January 12,1862 April 16,1936A storyColey Coley 采取了大胆的行动采取了大胆的行动!注射活的链球菌注射活的链球菌治疗没有治愈希望的、不能手术的肉瘤患者治疗没有治愈希望的、不能手术的肉瘤患者肿瘤完全消退肿瘤完全消退!
2、灭活的链球菌和变形杆菌的混合物(灭活的链球菌和变形杆菌的混合物(ColeyColey毒素)毒素)对对 1000 1000 患者治疗,约患者治疗,约40%40%的到明显的治疗效果的到明显的治疗效果Coley Coley 与他的女儿与他的女儿 Dr.Helen Coley NautsDr.Helen Coley Nauts 利用细菌成分活化免疫系统,可以诱导部分晚期肿瘤患者的持续缓解!ColeyColey是肿瘤生物治疗的鼻祖是肿瘤生物治疗的鼻祖 现代肿瘤生物治疗起始于1986年美国食品药品监督管理局(FDA)批准干扰素上市。抗病毒抗肿瘤 肿瘤的发生 癌基因突变/抑癌基因缺失或基因表达调控失常,肿瘤
3、细胞的信号通路与正常细胞的信号通路存在一定的差异。生物治疗生物治疗借助肿瘤细胞与正常细胞之间的差异,以核酸、蛋白、细胞和小分子化合物为治疗介质,以肿瘤特异性信号通路为主要作用靶点,发展肿瘤选择性强、毒副反应低、高治疗指数的治疗技术和药物。有足够的临床证据表明,生物治疗不仅能治疗临床可见的肿瘤,而且能延长肿瘤患者的生存期,改善预后。这种治疗水平保障了生物治疗成为继手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗策略。5105/ml)25ml/bag发挥免疫应答的成员?活化的M与肿瘤细胞结合后通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞;抽取外周血分离目的细胞:NK、T预防复发和转移,根治肿瘤;将培养好的细胞回输给患者11
4、07/bioreactorCulture medium泛指在肿瘤发生、发展过程中新出现或过度表达的抗原物质。我们生存在一个充满复杂感染源的、敌对的世界里,我们的机体可以利用许多机制来防御外来微生物的侵袭,保护机体健康,这种防御能力被称为免疫。TLR激动剂直接用作抗肿瘤药物是一把“双刃剑”TLRs与肿瘤免疫治疗1986年,Rosenberg 及其同事应用TIL在小鼠模型中证明,联合自体TIL和环磷酰胺可以缓解肿瘤转移。CpG-ODN 活化天然免疫和获得性免疫通过免疫磁珠的方法纯健康供体NK细胞,这些NK细胞具有正常的细胞表面标志、胞内细胞因子、穿孔素和颗粒酶B。癌变前的光线性角化病治疗。TIL增
5、殖:粘附的肿瘤细胞死亡或被淋巴细胞杀死而消失细胞毒性T 细胞(CTL)Starting cell number现代肿瘤生物治疗起始于1986年美国食品药品监督管理局(FDA)批准干扰素上市。二、生物治疗技术和药物分类二、生物治疗技术和药物分类 目前已用于临床的生物治疗技术和药物主要包括 细胞因子 单克隆抗体 免疫效应细胞 免疫刺激剂 基因药物和免疫毒素 作用于特定分子靶点的非细胞毒性小分子药物三、免疫系统在抗肿瘤中的作用三、免疫系统在抗肿瘤中的作用结核菌葡萄球菌流感脊髓灰质炎寄生虫:绦虫疟原虫蠕虫攻击攻击防御防御免疫系统人体的防御体系 清除细菌、病毒、外来异物;消除体内衰老细胞以及发生突变的细
6、胞(有的突变细胞会变成癌细胞)。对于健康的人来说,其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。作用于特定分子靶点的非细胞毒性小分子药物免疫器官骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等;我们生存在一个充满复杂感染源的、敌对的世界里,我们的机体可以利用许多机制来防御外来微生物的侵袭,保护机体健康,这种防御能力被称为免疫。对恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、白血病淋巴瘤等都具有高效的杀伤活性。(C9H14N3O8P)x细胞因子,包括 GMCSF,IFNa,IL18和IL21肾细胞癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、皮肤性 T淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤。EX-Vivo 10 serum-free me
7、dia+生物治疗借助肿瘤细胞与正常细胞之间的差异,以核酸、蛋白、细胞和小分子化合物为治疗介质,以肿瘤特异性信号通路为主要作用靶点,发展肿瘤选择性强、毒副反应低、高治疗指数的治疗技术和药物。Table 2 Clinical trials using strategies to modulate NK cell functions(continued)通过细胞因子刺激,肿瘤患者的本身的NK细胞难于有效回复抗肿瘤功能清除淋巴细胞,减少与 TIL竞争细胞因子,如IL-7和IL-15;筛选分离不同细胞进行培养挑选应答最强的细胞克隆CpGA,NK细胞强刺激剂,诱导pDCs产生;过继性免疫效应细胞治疗(Ad
8、optive cellular immunotherapy,ACI)是转输体外培养、修饰的效应细胞,如淋巴细胞和其它免疫细胞,治疗疾病。直径大于2cm的活检肿瘤组织,剪碎,培养基中免疫细胞如何发挥抗肿瘤作用?筛选分离不同细胞进行培养LAK细胞表现出较好的耐受性,以一定的间隔时间重复输注,以保持一定数量的新鲜的LAK细胞。CIK是通过培养外周血淋巴细胞(PBL),培养第一天在培养基中加入IFN-1000 u/ml,24小时后加入抗CD3抗体 50ng/ml和IL-2 300IU/ml。是否是由于链球菌感染而导致肿瘤消退呢?快速扩增:抗CD3 抗体,IL-2 和灭活的同种异体PBMCs饲养细胞,2
9、周机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。清除期平衡期逃逸期 对于癌症病人来说,普遍存在免疫系统低下,不能有效地识别、杀灭癌症细胞;另一方面,癌症细胞的大量增殖会进一步抑患者的免疫功能,而且癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤。1.1.什么是免疫?什么是免疫?我们生存在一个充满复杂感染源的、敌对的世界里,我们的机体可以利用许多机制来防御外来微生物的侵袭,保护机体健康,这种防御能力被称为免疫免疫。免疫的类型 天然免疫反应先天就具备的对某种病原体天然免疫反应先天就具备的对某种病原体的免疫力的免疫力,具有遗传性,是机体抵御病原体具有遗传性,是机体抵御病原体侵袭的第一道防线;侵
10、袭的第一道防线;获得性免疫反应后天获得、具有针对性、获得性免疫反应后天获得、具有针对性、具有免疫记忆性。具有免疫记忆性。2.2.免疫系统的组成免疫系统的组成 免疫器官骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、免疫器官骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等;小肠集合淋巴结、阑尾等;免疫组织消化道、免疫组织消化道、呼吸道粘膜内存在的许多无被呼吸道粘膜内存在的许多无被膜的淋巴组织;膜的淋巴组织;免疫细胞淋巴细胞、单核吞噬细胞等免疫细胞淋巴细胞、单核吞噬细胞等 免疫分子补体、免疫球蛋白、细胞因子等免疫分子补体、免疫球蛋白、细胞因子等 3.3.免疫系统分布免疫系统分布免疫系统功能免疫系统功能功
11、能功能生理性生理性(有利有利)病理性病理性(不利不利)免疫防御免疫防御防御病原微生物侵害防御病原微生物侵害超敏反应超敏反应/免疫缺陷免疫缺陷免疫自稳免疫自稳清除损伤或衰老的细胞清除损伤或衰老的细胞自身免疫病自身免疫病免疫监视免疫监视 清除复制错误清除复制错误/突变细胞突变细胞 细胞癌变细胞癌变/持续感染持续感染4.发挥免疫应答的成员?免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子 天然免疫系统 肥大细胞、单核/巨噬细胞、中性/嗜碱性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞;特异性免疫细胞 T细胞、B细胞对细胞残片及病原体进行噬菌(即吞噬以及消化),并激活淋巴细胞或其它免疫细胞,令其对病原体作出反应。在抗肿瘤免疫中,
12、巨噬细胞具有抗原递呈功能,参与调节T细胞的特异性免疫应答。作为清道夫细胞清除机体死亡细胞和细胞碎片。巨噬细胞巨噬细胞(M)在不同组织中其名称不同细胞名称细胞名称位置位置肺泡巨噬细胞肺泡组织细胞组织细胞结缔组织结缔组织库佛氏细胞肝肝神经胶质细胞神经组织上皮样细胞上皮样细胞肉芽肿肉芽肿蚀骨细胞蚀骨细胞骨骨窦内皮细胞窦内皮细胞脾脾系膜细胞系膜细胞肾粒细胞粒细胞:中性粒细胞-吞噬并杀灭病原微生物;嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞-抵抗寄生虫,与过敏反应有关。颗粒中含有多种酶和毒颗粒中含有多种酶和毒性蛋白,在细胞活化时性蛋白,在细胞活化时释放并杀灭病原体。释放并杀灭病原体。DCDC细胞摄取病原体后变为成熟的细
13、胞摄取病原体后变为成熟的DCDC细胞细胞初始初始T T细胞细胞活化的活化的T T细胞细胞 DCDC是天然免疫和获得性免疫应答之间的桥梁是天然免疫和获得性免疫应答之间的桥梁 树突状细胞树突状细胞 (DC)(DC)天然免疫获得性免疫DCDCDC是天然免疫和获得性免疫应答之间的桥梁是天然免疫和获得性免疫应答之间的桥梁 淋巴细胞:T B NK获得性免疫天然免疫红细胞红细胞淋巴细胞淋巴细胞:小小,无特征无特征HE 染色染色 电镜观察电镜观察无功能活性无功能活性-初始淋巴细胞初始淋巴细胞 遇到抗原后,成为活化的淋巴细胞,并进一步分化为全功能的淋巴细胞,即效应淋巴细胞。B B淋巴细胞淋巴细胞(B(B细胞细胞
14、)T)T淋巴细胞淋巴细胞(T(T细胞细胞)B-B-细胞受体细胞受体(BCR)(BCR)抗体抗体-免疫球蛋白免疫球蛋白膜型免疫球蛋白膜型免疫球蛋白T-T-细胞受体细胞受体(TCR)(TCR)杀伤杀伤活化活化调节调节获得性免疫细胞获得性免疫细胞记忆性T细胞记忆性B细胞活化杀伤病毒或胞内病原体感染的细胞-CD8+T细胞辅助性T细胞为其它细胞的活化和功能提供必须的信号-CD4+T细胞调节性T细胞抑制其它淋巴细胞的活性并协助控制免疫应答效应性T细胞调节杀伤自然杀伤细胞自然杀伤细胞(Natural killer cellsNatural killer cells,NKNK)形态比形态比T T、B B 细胞
15、大,胞质中有特殊的颗粒,细胞大,胞质中有特殊的颗粒,含有毒性蛋白含有毒性蛋白,不需要特异性免疫刺激,即能不需要特异性免疫刺激,即能够在体外杀伤某些肿瘤细胞系。够在体外杀伤某些肿瘤细胞系。是天然免疫的重要成员是天然免疫的重要成员,在获得性免疫应答在获得性免疫应答之前对控制病毒感染非常重要;之前对控制病毒感染非常重要;在外周血单个核细胞中占在外周血单个核细胞中占10%15%10%15%,淋巴结和,淋巴结和组织中较少。组织中较少。不表达抗原特异性受体,也不形成免疫记忆。NK细胞是机体早期抗病毒的重要成员四、抗肿瘤免疫机制四、抗肿瘤免疫机制免疫细胞如何发挥抗肿瘤作用?免疫系统识别“自我”与“非我”肿瘤
16、细胞表达肿瘤抗原1.1.什么是肿瘤抗原?什么是肿瘤抗原?肿瘤特异性抗原(TSA):仅在肿瘤细胞上表达;肿瘤相关性抗原(TAA):在某些肿瘤细胞上表达,也在某些正常细胞上表达。泛指在肿瘤发生、发展过程中新出现或过度表达的抗原物质。机体产生肿瘤抗原的可能机制为 基因突变;细胞癌变过程中使原本不表达的基因被激活;抗原合成过程的某些环节发生异常(如糖基化异常导致蛋白质特殊降解产物的产生);胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达;某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达;外源性基因(如病毒基因)的表达。1 1感应阶段:感应阶段:1 1)抗原递呈细胞()抗原递呈细胞(APCAPC)对外源性抗原的加工、对外
17、源性抗原的加工、处理、递呈处理、递呈2 2)T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别2.2.反应阶段反应阶段3.3.效应阶段效应阶段2.获得性细胞免疫应答的基本过程获得性细胞免疫应答的基本过程APC感应阶段感应阶段反应阶段反应阶段效应阶段效应阶段抗原递呈细胞CD8+T 抗原递呈功能 MHC限制性APCAPCB B细胞细胞浆细胞浆细胞(产生抗体)(产生抗体)T T细胞细胞细胞毒性细胞毒性T T 细胞(细胞(CTLCTL)辅助性辅助性T T细胞细胞 (Th)(Th)感染部位感染部位滞留在淋巴组织滞留在淋巴组织中活化中活化B B细胞细胞骨髓骨髓产生抗体释放产生抗体释放到血液中到血液中效应细胞效应细胞
18、CTL细胞介导的免疫应答可直接杀伤肿瘤细胞;Th细胞可以活化免疫系统的其它成分,在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中起重要的作用。(1 1)CTLCTL杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制靶细胞CTL循环凋亡凋亡解离CTL胞外分泌颗粒CTL与靶细胞结合CTL细胞质重排(2)体液免疫 体液免疫为B细胞介导的免疫,B细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化,形成浆细胞并分泌抗体,由于主要是血清或血浆中的抗体发挥免疫效应,故称为体液免疫。CIK是通过培养外周血淋巴细胞(PBL),培养第一天在培养基中加入IFN-1000 u/ml,24小时后加入抗CD3抗体 50ng/ml和IL-2 300IU/ml。PolyI:
19、C(多聚肌苷酸胞苷酸),合成的病毒dsRNA类似物T细胞在抗肿瘤的免疫应答中细胞免疫起着主要作用,特别是CTL,它是抗肿瘤免疫的主要效应细胞,故也应是用于过继免疫治疗的最佳细胞。anti-CD20 MAb;对于癌症病人来说,普遍存在免疫系统低下,不能有效地识别、杀灭癌症细胞;另一方面,癌症细胞的大量增殖会进一步抑患者的免疫功能,而且癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤。1)抗原递呈细胞(APC)对外源性抗原的加工、处理、递呈Table 2 Clinical trials using strategies to modulate NK cell functions(continued)分
20、子式:(C10H13N4O8P)x.通过产生各种免疫抑制因子抑制免疫应答,促进细胞增殖和肿瘤血管形成,诱导产生细胞保护和抗凋亡因子。TLR 激动剂刺激免疫细胞一项来自中国的报道,用CIK辅助治疗急性白血病,19例接受14个疗程自体CIK细胞输注联合化疗的患者中,73.快速扩增:抗CD3 抗体,IL-2 和灭活的同种异体PBMCs饲养细胞,2周许多肿瘤细胞也表达,并利用TLRs利用多种策略促进自身的增殖与生存:释放毒性颗粒:NK细胞含有毒性酶,穿孔蛋白-穿孔素,穿透细胞膜并诱导细胞凋亡。TLR激动剂直接用作抗肿瘤药物是一把“双刃剑”细胞癌变过程中使原本不表达的基因被激活;临床研究证明,LAK细胞
21、对转移性肿瘤如肾细胞癌和黑色素瘤有一定疗效。NK-92 cell:CD56brightCD16-10%heat-inactivated human AB serum是一类模式识别受体,能够识别微生物的特异性成分和某些宿主分子,构成防御很多病原体的第一道防线,在天然免疫系统中起着决定性的作用。J Biomedicine and Biotechnology,2011Helen Coley Nauts抗体的抗肿瘤机制?A.激活补体系统溶解肿瘤细胞 跨膜孔道 B.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)C.抗体的调理作用 肿瘤细胞巨噬细胞抗体与肿瘤细胞表面的相应抗原结合溶酶体被调理的肿瘤细胞结合到M
22、的FcR上,并被M吞噬形成吞噬体吞噬溶酶体形成,杀伤肿瘤细胞抗体 D.抗体的封闭作用 细胞恶变后其表面可过表达某些受体,这些受体与其相应的配体结合后可刺激肿瘤细胞生长。针对这些受体的抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的受体阻碍其功能,从而抑制肿瘤细胞的增殖。Western countries(C9H14N3O8P)x通过产生各种免疫抑制因子抑制免疫应答,促进细胞增殖和肿瘤血管形成,诱导产生细胞保护和抗凋亡因子。活化的M与肿瘤细胞结合后通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞;在人类,TLR9 主要表达于B细胞和pDCs是联合治疗肿瘤的重要部分。筛选分离不同细胞进行培养Culture mediumB淋巴细胞(B细
23、胞)T淋巴细胞(T细胞)1010/bioreactor1986年,Rosenberg 及其同事应用TIL在小鼠模型中证明,联合自体TIL和环磷酰胺可以缓解肿瘤转移。将培养好的细胞回输给患者TIL增殖:粘附的肿瘤细胞死亡或被淋巴细胞杀死而消失Tolllike receptor,Toll样受体。Coley,纽约外科医生细胞癌变过程中使原本不表达的基因被激活;LAK细胞表现出较好的耐受性,以一定的间隔时间重复输注,以保持一定数量的新鲜的LAK细胞。我们生存在一个充满复杂感染源的、敌对的世界里,我们的机体可以利用许多机制来防御外来微生物的侵袭,保护机体健康,这种防御能力被称为免疫。是否是由于链球菌感染
24、而导致肿瘤消退呢?培养后的LAK是异质性的,含有CD3CD56+,CD3+CD56+和 CD3+CD56细胞;快速扩增:抗CD3 抗体,IL-2 和灭活的同种异体PBMCs饲养细胞,2周 E.抗体改变肿瘤细胞的粘附特性 抗体与肿瘤细胞膜表面的抗原结合后,可干扰肿瘤细胞的粘附特性,阻止其克隆形成及与血管内皮的粘附,从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。抗肿瘤抗体虽然能够通过上述几种方式发挥作用,但一般认为,体液免疫在抗肿瘤免疫中只处于从属地位。细胞免疫在抗肿瘤免疫中发挥重要作用3.3.天然免疫应答天然免疫应答(1 1)自然杀伤细胞()自然杀伤细胞(NKNK)NK是机体重要的免疫细胞,对于抗肿瘤、抗
25、病毒感染非常重要。NKNK细胞抗肿瘤机制细胞抗肿瘤机制A.A.释放毒性颗粒释放毒性颗粒:NK细胞含有毒性酶,穿孔蛋白-穿孔素,穿透细胞膜并诱导细胞凋亡。NK靶细胞 B.B.细胞因子介导的肿瘤抑制作用细胞因子介导的肿瘤抑制作用:活化的活化的NKNK细胞释放大量细胞因子细胞释放大量细胞因子,如如IFNIFN,TNF,TNF/,GMCSF,IL12,GMCSF,IL12。干扰素干扰素(IFN(IFN)抑制细胞增生,引抑制细胞增生,引起多种肿瘤细胞凋亡起多种肿瘤细胞凋亡,抗肿瘤新生血抗肿瘤新生血管形成,抑制肿瘤转移,是巨噬细胞管形成,抑制肿瘤转移,是巨噬细胞主要的活化因子。主要的活化因子。C.C.抗体
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