肺癌的术后辅助治疗课件(同名45).ppt

1、2023-1-7.1肺癌的术后辅助治疗肺癌的术后辅助治疗2023-1-7.2适应人群A期及非高危B期患者不适合辅助治疗。高危B 肿瘤4cm 脏层胸膜受累 Nx（无法评价淋巴结形态）II期以上患者 2023-1-7.3非小细胞肺癌术后辅助治疗的依据I、II期患者术后5年内将有1/3和1/2的患者出现复发和转移。完整切除后的肿瘤负荷最小微小转移病灶对放疗和化疗抗拒的克隆最小当肿瘤检测不到时，其生长速度最快Giogio V,Seagliotti:ASCO 20042023-1-7.4围手术期治疗的策略：NSCLC术后辅助治疗依据 ASCO 2009 Abs 7532：DC与GC辅助化疗对手术完全切除

2、的NSCLC患者生活质量的影响 Randomized trial of adjuvant chemotherapy(Cx)with cisplatin plus gemcitabine(CG)versus cisplatin plus docetaxel(CD)in patients(pts)with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC)with quality of life(QoL)as the primary objective F.Barlesi et al.2023-1-7.5研究设计F.Barlesi,et a

3、l.ASCO 2009.Abstract 7532F.Barlesi,et al.ASCO 2009.Abstract 7532 中位年龄：中位年龄：57岁岁男性占男性占74%采用标准术式采用标准术式IB-III期手术完全切除期手术完全切除术后无主要并发症术后无主要并发症pTNM：32%IB 34%II 34%III组织分型：组织分型：55%ADA 23%SCCGC 组组（n=67）(吉西他滨吉西他滨 1 250 mg/m2,d1,8；顺铂顺铂75mg/m2,d1)DC 组组（n=69 ）（多西他赛（多西他赛 75mg/m2,d1；顺铂顺铂75mg/m2,d1）2023-1-7.6GCGC组组

4、生活质生活质量评分量评分值值(分分)DCDC组组P=0.8P=0.8F.Barlesi,et al.ASCO 2009.Abstract 7532F.Barlesi,et al.ASCO 2009.Abstract 7532研究结果：生活质量评分2023-1-7.7患患者者生生存存率率(%)(%)DCDC与与GCGC辅助化疗手术完全切除的辅助化疗手术完全切除的NSCLSNSCLS患者患者1 1年和年和2 2年生存率相似年生存率相似GCGCF.Barlesi,et al.ASCO 2009.Abstract 7532F.Barlesi,et al.ASCO 2009.Abstract 7532P

5、 P值均无统计学差异值均无统计学差异DCGC研究结果：1年和2年生存率2023-1-7.8研究结果安全性不不良良反反应应发发生生率率(%)(%)不论血液学毒性还是非血液学毒性，不论血液学毒性还是非血液学毒性，DCDC辅助化疗的不良反辅助化疗的不良反应发生率均低于应发生率均低于GCGC，但差异未达到统计学显著性，但差异未达到统计学显著性P=0.33P=0.33P=0.1P=0.11 1F.Barlesi,et al.ASCO 2009.Abstract 7532F.Barlesi,et al.ASCO 2009.Abstract 7532DCGC2023-1-7.9 结论DC与GC辅助化疗对手术

6、完全切除的 NSCLC患者生活质量的影响相似DC与GC辅助化疗的疗效、安全性和改善生活质量优于已报道的长春瑞滨+顺铂（VC）方案F.Barlesi,et al.ASCO 2009.Abstract 7532F.Barlesi,et al.ASCO 2009.Abstract 75322023-1-7.10Booth and Shepherd,2006CAP:Cyclophosphamide,阿霉素,Cisplatin;BCG:Bacillus Calmette et Guerin;RT:Radiotherapy;*Unpublished Lung Cancer Study Group data

7、;OBS:Observation1990年前的辅助化疗研究阴性结果居多1990年前的辅化研究2023-1-7.111990年代的辅助化疗研究仍显阴性结果Booth and Shepherd,2006Booth and Shepherd,20061990年代的二代长春碱类等辅助化疗研究2023-1-7.12WCLC 2009 Abs.PD 12.3.6WCLC 2009 Abs.PD 12.3.6IB-IIIAIB-IIIA期期NSCLCNSCLC患者手术完全切除后用或不用多西患者手术完全切除后用或不用多西他赛他赛+卡铂辅助化疗的比较：中国肺癌协会卡铂辅助化疗的比较：中国肺癌协会CSLC201/

8、TAX210CSLC201/TAX210研究最终结果研究最终结果Adjuvant docetaxel plus carboplatin compared with surgery only in Adjuvant docetaxel plus carboplatin compared with surgery only in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small cell lung patients with completely resected stage IB-IIIA non-small cell lung

9、cancer:final esults of CSLC201/TAX210 with Chinese Society of cancer:final esults of CSLC201/TAX210 with Chinese Society of Lung CancerLung CancerWu Yilong,et al NSCLC术后辅助化疗2023-1-7.13研究设计入组标准入组标准(N(N82)82)中位年龄：中位年龄：6161岁岁分期：分期：54.9%54.9%IBIB期期 24.4%II24.4%II期期 20.7%IIIA 20.7%IIIA期期组织分型：组织分型：62.2%AD

10、A 62.2%ADATaxotere(75mg/m2)Taxotere(75mg/m2)Carboplatin(AUC=5)Carboplatin(AUC=5)3 3周方案周方案 3 3个周期个周期 *This trial was closed early by the EC as adjuvant chemotherapy became a standard therapy for This trial was closed early by the EC as adjuvant chemotherapy became a standard therapy for resectedresec

11、ted NSCLC in 2005 NSCLC in 20052023-1-7.14研究结果 DFS n 辅助化疗组n 仅手术组 截尾数据截尾数据累累计计生生存存概概率率n 辅助化疗组n 仅手术组 截尾数据截尾数据累累计计生生存存概概率率中位化疗中位化疗3 3周期；中位随访周期；中位随访51.551.5个月（个月（369.1369.1）P=0.013P=0.013P=0.100P=0.1002023-1-7.152000年后的几组辅助治疗研究IAILJRB10CALGB 9633AXJITA入组数1867482344840TNM分期IB，II，IIIAIB，IIIBIB，II，IIIA联合化疗

12、以顺铂为主顺铂+诺维本卡铂+泰素顺铂+诺维本5年无瘤生存率39.4%vs 34.3%(5.1%)61%vs 48%(13%)61%vs 50%(11%)/5年生存率44.5%vs 40%(4.5%)69%vs 54%(15%)71%vs 59%(12%)51.2%vs 42.6%(8.6%)2023-1-7.16CALGB 9633IB期非小细胞肺癌手术切除后以泰素联合伯尔定辅助化疗的随机临床研究2023-1-7.17CALGB 9633T2N0M0 IB期NSCLC外科全切除术切除后4-8周内随机化观察联合化疗泰素：200mg/m2卡铂：AUC=6治疗4个周期，共12周2023-1-7.18

13、CALGB 9633 入选标准年龄18岁以上组织学证实为NSCLCT2原发病灶纵隔镜和/或手术获得淋巴结标本N和N2淋巴结标本阴性肺叶切除术或全肺切除术 2023-1-7.19CALGB 9633启动 1996年9月5日暂停 2003年11月26日 2003年11月数据安全监测委员会（DSMB）按计划进行中期分析 生存期对数秩检验p值小于预期的中止界限 DSMB推荐 研究可提前终止 无效假设不成立入选目标384暂停时入选344（90%）2023-1-7.20辅助化疗的实施随机分至化疗组的173名患者中共收集到124名患者的数据所有4个周期的实施 85%（105/124）完成4个周期的辅助化疗

14、55%（68/124）完成4个周期的全量化疗剂量调整 完成4个周期的105名患者中 65%（68/105）完成全量化疗 35%（37/105）需要减少剂量2023-1-7.21CALGB 9633总体生存率 辅助化疗对照组P值人数1731710.028死亡数36(20.8%)52(30.4%)1年生存率95%94%2年生存率93%84%3年生存率82%69%4年生存率71%59%2023-1-7.22CALGB9633：IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临床试验总结辅助化疗显著降低IB期NSCLC患者的肺癌以及所有原因所致死亡 所有原因死亡率降低38%研究第4年生存率绝对值提高12%肺癌死亡率

15、降低49%研究第4年肺癌死亡绝对值降低11%化疗卓越的依从性 无毒性相关死亡2023-1-7.23CALGB9633：IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临床试验总结北美首次证实辅助化疗对NSCLC人群有效性的随机临床试验是首次正式以卡铂为基础的辅助化疗方案可以改善生存率的随机临床试验治疗依从性高安全可靠，适用于辅助治疗唯一一个针对单一TNM分期内属于可手术的肺癌患者的随机临床试验2023-1-7.24Douillard et al,Lancet Oncol,2006,7(9):719-727Douillard et al,Lancet Oncol,2006,7(9):719-727IB(T2,

16、N0)IB(T2,N0)II II IIIAIIIA(n=840)(n=840)观察观察顺铂长春瑞滨顺铂长春瑞滨5年生存率年生存率中位生存期中位生存期IBIIIIIA总体总体化疗组化疗组6252425165.7观察组观察组6339264343.7随访中位随访时间：76个月非小细胞肺癌的术后辅助化疗:ANITA临床研究2023-1-7.25IB(T2,N0)IB(T2,N0)II(T1,N1II(T1,N1或或T2,N1)T2,N1)根治术后根治术后ECOG PS 0/1ECOG PS 0/1(n=482)(n=482)观察观察 (n=240)(n=240)顺铂长春瑞滨顺铂长春瑞滨(n=242)

17、(n=242)中位生存期中位生存期(m)94730.045年生存率年生存率(%)69540.003Winton T et al,N Engl J Med,2005,352(25):2589中位随访期，中位随访期，5.15.1年年中位随访期，中位随访期，5.35.3年年化疗组 观察组 P值JBR.102023-1-7.26*II-III期患者能得到确切的益处（hazard ratio HR,0.83;95%confidence interval CI,0.73 0.95）IA期患者辅化可能具有潜在的危害（hazard ratio HR,1.41;95%confidence interval CI

18、,0.96 2.09）*J Clin Oncol 2006(abstract 7008);24:366s非小细胞肺癌术后辅助化疗基于以上试验的研究结果：1、推荐II和III期的NSCLC患者术后接受含顺铂的化疗药物治疗2、高危Ib期进行术后化疗2023-1-7.27免疫组织免疫组织化学染色化学染色ERCC1ERCC1（切除修复交叉互补集团1）预后标志物、顺铂疗效预测预后标志物、顺铂疗效预测RRM1RRM1（核糖核苷酸还原酶亚单位1）预后标志物、吉西他滨疗效预测预后标志物、吉西他滨疗效预测1.1.Lung Cancer 2004Lung Cancer 2004,44 44:3113112.2.N

19、 Engl J Med 2006N Engl J Med 2006,355:983355:983Clin Can Res 2004Clin Can Res 2004,10(4):131810(4):1318TSTS（胸苷酸合酶）培美曲塞疗效相关培美曲塞疗效相关1.1.J Thorac Oncol.2008J Thorac Oncol.2008,3(10):11123(10):11122.2.J Clin Oncol 2009,27(15S):Abstr 80J Clin Oncol 2009,27(15S):Abstr 8000003.3.Cancer Sci.2009Cancer Sci.2

20、009,Sep 10 Sep 10-Tubulin-Tubulin（微管蛋白III）与蛋白微管类化疗药物与蛋白微管类化疗药物（紫杉类（紫杉类/长春异花碱）长春异花碱）疗效有关疗效有关EGFREGFRVEGFRVEGFR、PDGFR?PDGFR?1.1.Mol Cancer TherMol Cancer Ther 2005,4(12):2001 2005,4(12):2001 2.2.Clin Cancer ResClin Cancer Res 2007,13(3):994 2007,13(3):994 分子标志物与疗效预测分子标志物与疗效预测基因突变预测小分子酪氨酸酶抑制剂疗效基因突变预测小分

21、子酪氨酸酶抑制剂疗效NSCLC术后辅助治疗的优势:分子病理学的依据2023-1-7.28NER与顺铂耐药 核苷酸切除修复通路（Nucleotide excision repair pathway NER）是DNA修复途径（DNA repair pathway）的一种。NER在正常人体预防肿瘤发生起重要作用。人类遗传性着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum XP）患者中常有NER功能的缺陷。NER可以去除肿瘤细胞中CDDP-DNA复合体，修复受损的DNA，CDDP功能失效。2023-1-7.29ERCC1与顺铂耐药DNA修复机制包括许多蛋白通路，例如：XRCC1、ERCC1、X

22、RCC3等1。ERCC1是第一个被克隆出来的NER基因1。ERCC1-XPF复合体，可切断DNA损伤部位5端，具有同源性 重组（Homologous recobination）、双链断裂修复（Double-strand break repair）、链内交联修复（repair of Interstrand crosslink）的功能2。ERCC1基因在NER中发挥关键性作用。避开或抑制ERCC1有可能改善CDDP化疗效果。1Winscy SL,Halder NA,Marsh HP,et al.A variant within the DNA repair gene XPCC3 is associ

23、ated with the development of melanoma skin cancer.Cancer Res.2000.60:5612-56162Westerved A,Hoeijmakers THJ,van Duin M,et al.Molecular cloning of a human DNA repair gene.Nature.1984.310:425-4292023-1-7.30-tubulin与紫杉醇耐药 紫杉醇的耐药机制包括：化疗的泵出（P-glycoprotein 介导）、微管蛋白结构的改变。由ClassIII(H4基因产物)和微管蛋白组成的微管与普通微管蛋白（u

24、nfractionated tubulin）组成的微管相比对紫杉醇不敏感1。微管蛋白的突变会导致肿瘤对紫杉醇的耐药，并影响紫杉醇的化疗效果，所以-tubulin基因的状态是判断NSCLC对Paclitaxel疗效较为敏感的指标。1Ranganathan S,Benetatos CA,Colarusso PJ,et al.Altered beta-tubulin isotype expression in paclitael-resistant human prostate carcinomaJ.Br J Cancer,1998,77:562-5662023-1-7.31一线治疗一线治疗2023

25、-1-7.32一线治疗的适应人群铂类为主的两药联合化疗EGFR突变，一线运用吉非替尼。2023-1-7.33吉非替尼与卡铂吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放一线治疗的随机开放IIIIII期研究期研究(IPASS)(IPASS)莫树锦,1 吴一龙,2 Sumitra Thongprasert,3 杨志新,4 储大同,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang,7 Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9 1香港中

26、文大学;2广东省人民医院;3Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital,Chiang Mai,Thailand;4台大医院;5 中国医学科学院肿瘤医院;6National Cancer Centre Hospital East,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9Kinki University,Osaka,JapanESMO 2008 2023-1-7.34研究设计吉非替尼吉非替尼(250 mg/(250 mg/天天)卡铂卡铂 (AUC 5(AUC 5 或或6)/6)/

27、紫杉醇紫杉醇 (200(200 mg/mmg/m2 2)3 3 周周#1:11:1随机入组随机入组 *不吸烟：吸烟数目不吸烟：吸烟数目100100支支;轻度的曽吸烟者：轻度的曽吸烟者：戒烟戒烟 15 15 年年 且吸烟量且吸烟量 10 10 年包年包;#最多最多 6 6 个周期个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗紫杉醇治疗入组条件入组条件未经过化疗未经过化疗年龄年龄 18 18 岁岁腺癌腺癌非吸烟或已戒烟的轻度非吸烟或已戒烟的轻度吸烟吸烟 *生存预期生存预期12 12 周周PS 0-2PS 0-2可测量的可测量的 IIIB/IV IIIB/IV主要研究终点主要

28、研究终点 无疾病生存期无疾病生存期 (非劣效性非劣效性)次要研究终点次要研究终点 客观缓解率客观缓解率 总生存总生存 生活质量生活质量 疾病相关症状疾病相关症状 安全性与耐受性安全性与耐受性探索性研究探索性研究 生物标记生物标记 EGFR EGFR 基因突变基因突变 EGFR EGFR基因拷贝数目基因拷贝数目 EGFR EGFR蛋白表达蛋白表达研究终点研究终点2023-1-7.35研究结论本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优于卡铂/紫杉醇组 然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6个月C/P占优势，在后16个月中G占优势，这种现象可能是由于EGFR突变阳性和阴性的患者的疗效不

29、同而引起的 EGFR突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇两个治疗组的总生存近似(生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果受后续治疗的影响)2023-1-7.36维持治疗维持治疗2023-1-7.37概念维持治疗 一线治疗46个周期之后，假如无疾病进展，运用至多一种一线治疗曾用药物维持治疗换药维持治疗 一线治疗46个周期之后，若无疾病进展，运用另一种不包括在一线方案中的药物维持治疗目前尚无证据支持传统的细胞毒药物可用于持续维持治疗 2023-1-7.38持续维持治疗药物贝伐单抗 46个周期含铂两药化疗结合贝伐单抗治疗后应用；西妥昔单抗

30、 46个周期顺铂+长春瑞滨结合西妥昔单抗治疗后应用；培美曲塞 仅针对非鳞癌患者。2023-1-7.39换药维持治疗的药物多西他赛厄罗替尼2023-1-7.40二线治疗二线治疗2023-1-7.41尚无证据表明第三代含铂化疗方案彼此之间有效率及生存时间有明显差异尚无证据表明第三代含铂化疗方案彼此之间有效率及生存时间有明显差异二线治疗2023-1-7.42二线治疗EGFR突变患者厄罗替尼已一线治疗失败后治疗 选择含铂的两药结合方案 EGFR突变患者能够从厄罗替尼二线治疗中获益培美曲塞二线治疗疗效与多西他赛相当 2023-1-7.43非小细胞肺癌术后靶向治疗分子靶向药物的开发应用小分子酪氨酸酶抑制剂

31、 含铂化疗失败的晚期NSCLC的二、三线化疗 治疗优势人群可能为亚洲、不吸烟、腺癌（尤其是BAC）及女性患者单克隆抗体 西妥昔单抗 EGFR单克隆抗体 贝伐单抗 抗VEGF单克隆抗体2023-1-7.44部分新辅助化疗病例部分新辅助化疗病例2023-1-7.45男，63岁，化疗前的CT片 2023-1-7.46一周期TP化疗后的CT片2023-1-7.47化疗前CT显示右肺上叶肺不张2023-1-7.48化疗前气管镜2023-1-7.49化疗前气管镜：中分化鳞癌2023-1-7.50化疗后肺不张减轻2023-1-7.51化疗后气管镜2023-1-7.52术中所见2023-1-7.53术后标本2

32、023-1-7.54化疗后：肿瘤组织中的坏死2023-1-7.55男，46岁，化疗前胸片2023-1-7.56化疗前气管镜2023-1-7.57化疗前气管镜病理：鳞癌2023-1-7.58化疗后胸片2023-1-7.59化疗后气管镜2023-1-7.60化疗后病理：组织坏死2023-1-7.61化疗前CT2023-1-7.62化疗后CT2023-1-7.63术中所见2023-1-7.64化疗前CT,大量胸水2023-1-7.65化疗后CT，胸水明显减少2023-1-7.66术中所见2023-1-7.67术中所见2023-1-7.68小结术后辅助治疗：改善患者生活质量一线治疗：铂类为主的两药联合

33、化疗维持治疗：培美曲塞（仅针对非鳞癌患者）二线治疗：厄罗替尼2023-1-7.69后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析2023-1-7.70主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求2023-1-7.71The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field