糖尿病强化治疗理念临床实践课件.ppt

1、降糖治疗中的共识与困惑降糖治疗中的共识与困惑 共识：共识：长期高血糖、血糖波动是糖尿病并发症的主要原因长期高血糖、血糖波动是糖尿病并发症的主要原因 保持血糖正常与稳定是防止糖尿病并发症的主要目保持血糖正常与稳定是防止糖尿病并发症的主要目标标 高血糖、低血糖与心血管事件密切相关高血糖、低血糖与心血管事件密切相关 困惑困惑 降糖的个体化降糖的个体化 降糖的手段和时机降糖的手段和时机(糖尿病分期治疗与不同靶目标）糖尿病分期治疗与不同靶目标）降糖的目标值降糖的目标值 降糖的性价比降糖的性价比糖尿病的治疗目标糖尿病的治疗目标l安全安全l有效有效l持久持久l合理合理糖尿病的治疗策略糖尿病的治疗策略l稳定稳

2、定l联合治疗联合治疗l综合治疗综合治疗l个体化个体化2 2型糖尿病病理生理治疗型糖尿病病理生理治疗治疗核心治疗核心-保护保护B B细胞功细胞功能能基本原则：早期平稳控基本原则：早期平稳控糖糖 避免低血糖避免低血糖 减少体重增减少体重增加加 防治心血管防治心血管并发症并发症2 2型糖尿病的核心病理生理及结局型糖尿病的核心病理生理及结局大微血管并发症大微血管并发症肝糖生成增加肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少肌肉葡萄糖摄取减少脂解增加脂解增加 细胞功能障碍细胞功能障碍高血糖高血糖/IGTHDL,小而致密小而致密LDL 高血压高血压内皮功能障碍内皮功能障碍/微蛋微蛋白尿白尿低纤维蛋白溶解状态低纤维蛋白溶

3、解状态炎症炎症McFarlane S,et al.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713718.Leiter LA Diabet Med 2005;22:9632008 ADA Banting Lecture DeFronzo 细胞质量减少细胞质量减少胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛素原处理减退胰岛素原处理减退胰岛素抵抗胰岛素抵抗糖尿病强化治疗的概念糖尿病强化治疗的概念 强化认识：预防与治疗强化认识：预防与治疗 强化控糖：药物剂量与种类强化控糖：药物剂量与种类 强化治疗：早期、中期、晚期、末期强化治疗：早期、中期、晚期、末期 胰岛素强化：个人、医院，门诊、病房胰

4、岛素强化：个人、医院，门诊、病房为什么强化为什么强化 何时强化何时强化Why:结果与结局结果与结局 蚊子与老虎蚊子与老虎 个体化差异个体化差异 短痛与长痛短痛与长痛 利益与效益利益与效益When:胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常胰岛素功能衰竭胰岛素功能衰竭常见的胰岛素合成分泌特性常见的胰岛素合成分泌特性 胰岛素合成缺陷胰岛素合成缺陷 胰岛素存储、释放缺陷胰岛素存储、释放缺陷 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌延迟胰岛素分泌延迟 胰岛素作用缺陷：受体前、受体后、传导胰岛素作用缺陷：受体前、受体后、传导 胰岛素分泌影响因素：拮抗激素、炎症、胰岛素分泌影响因素：拮抗激素、炎症、应激、神经、免疫应激

5、、神经、免疫2 2型型DMDM的早期胰岛素治疗的早期胰岛素治疗血糖代谢异常风险呈连续性到到DM诊诊断的时间断的时间-10-5051015眼、肾、神经系统并发症眼、肾、神经系统并发症？NASH,ED,认知功能下降等认知功能下降等冠心病、脑血管病、下肢血管病变冠心病、脑血管病、下肢血管病变血糖高血糖高IFG&/IGT2型型DM血糖代谢异常血糖代谢异常空腹血糖和冠心病空腹血糖和冠心病Lancet 2010;2215年龄，吸烟状态，BMI，收缩压调整后的HR4.03.02.01.000345678910基线调查无已知糖尿病史基线调查有已知糖尿病史HR(95%CI)平均空腹血糖浓度(mmol/L)50g

6、血糖后血糖后2小时小时 vs.冠心病死亡冠心病死亡Brunner EJ,et al.Diabetes Care.2006;29:26-31.新糖尿病除外；阈值=4.6 mM年龄调整后的HR：1.22(1.14-1.30)/1 mM 2小时血糖升高4.6 多项因素调整后的HR：1.12(1.04-1.19)/1 mM 2小时血糖升高4.6 1.61.20.80.40-0.43.04.05.06.07.08.09.010.0血糖(mmol/L)Log HR*住院早期血糖的良好控制能够改善患者的早期及远期预后胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的利与弊 胰岛素治疗的必需性：控糖与能量的合成代谢 胰岛素作用的

7、多重性：脂肪、蛋白与碳水化合物 胰岛素治疗的危险性：低血糖、血管增殖、细胞增殖、体重增加 有理有节，胸有成竹Why do beta cells fail?GlucotoxicityLipotoxicity(e.g.FFA)Adipokines and Cytokines(IL6,TNF alpha)Genetic variants and/or epigeneticsER stressHIAPP oligomer toxicityReduced gene transcriptionOxidative stressChronicHyperinsulinemiaApoptosisChronicHy

8、peramylinemiaBoden G.Shulman GI.Eur J Clin Invest.2002;32:14-23Finegood DT.Topp B.Diabetes Obes Metab.2001Butier PC et al.Endocrine Review.2008持续性的血糖和持续性的血糖和FFAFFA升高可导致胰岛素抵抗升高可导致胰岛素抵抗和损伤和损伤 -cell-cell 功能功能这种损伤作用是由于氧化应激和内质网应这种损伤作用是由于氧化应激和内质网应激及炎症与淀粉样变所致激及炎症与淀粉样变所致.胰岛素的应用可降低血糖和游离脂肪酸而胰岛素的应用可降低血糖和游离脂肪酸而

9、起到保护作用起到保护作用 Long term CSII(30 months)reduces inflammatory markersNoh YH et ai DMRR 2008亚洲糖尿病患者人群中表型和基因型的异质性Chan JC 和 Kong APS，Textbook of Diabetes 2010比值比(95%CI)Ng MCY等人，JCEM 2010Implication of Genetic Variants Near TCF7L2,SLC30A8,HHEX,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,and FTO in Type 2 Diabetes and Obesity

10、in 6,719 AsiansNg MCY等人，JCEM 2010Implication of Genetic Variants Near NEGR1,SEC168,TMEM18,ETVSIDGKG,GNPDA2,LIN7CIBDNF,MTCH2,BCDIN3DIFAIM2,SH2B1,FTO,MC4R,and KCTD15 with Obesity and Type 2 Diabetes in 7705 ChineseBMI Z分数BMI增加时各等位基因的加权病例数I型糖尿病II 型糖尿病MODYLADA?其它胰淀素基因突变线粒体基因突变日本110例瘦体形II型糖尿病患者中应用强化胰岛素治疗

11、方案使微血管病变并发症减少70%Ohkubo Y 等人，DRCP 1995视网膜病变病人的累积百分数肾脏病变病人的累积百分数(月)糖尿病&癌症风险荟萃研究，200520070.6 0.9 1.0 1.3 1.6 1.9 2.1 3.0 3.5OR：风险降低值风险降低值风险增加值风险增加值1.821.301.240.841.202.10胰腺癌(Huxley,Br J Cancer,2005)N=36大肠癌(Larsson,J Natl Can Inst 2005);N=15膀胱癌(Larsson,Diabetologia 2006);N=16前列腺癌(Kasper,Cancer Epi 2006

12、);N=19乳腺癌(Larsson,Int J can,2007);N=20子宫内膜癌(Friberg,Diabetologia 2007);N=16控制血糖，肿瘤和胰岛素抵抗肿瘤的风险比肿瘤21%心血管疾病20%呼吸疾病11%肾病和泌尿生殖器疾病11%其它37%香港糖尿病注册登记研究肿瘤的累积发病率胰岛素应用否是未检查已检查C.新使用者队列在数年内的随访时间So WY 等人，DMRR 2008Yang XL等人，Diabetes 2010肥胖肥胖糖尿病糖尿病肿瘤肿瘤肥胖和糖尿病对乳腺癌发生的影响肥胖和糖尿病对乳腺癌发生的影响高胰岛素血症高糖血症高脂血症营养IGF-1瘦素脂联素细胞因子炎症趋化

13、因子糖尿病？Physical inactivityDietary Risk FactorsInsulin resistance HyperinsulinemiaDiabetesCancerObesityIGFsIGFBPs?HyperglycemiaDeathCo-morbidityInfectionCKD/ESRDCHD/CHFDelayedScreeningCancerTreatmentF.Brancati.Johns Hopkins University.with permissionConceptual FrameworkFor Obesity,Diabetes,Cancer,and

14、Mortality糖尿病的治疗选择糖尿病的治疗选择-糖尿病的综合治疗一般治疗强化治疗 单一口服药 口服药联合 口服药-胰岛素联合 胰岛素(MDI;CSII)超强化治疗 除严格控制血糖外 还要严格控制血压、血脂、血黏度、高血凝状态等Foxo1Foxo1在糖代谢异常与肝脂肪沉积在糖代谢异常与肝脂肪沉积共同发病机制中的基础与临床研究共同发病机制中的基础与临床研究人体选择性肝脏胰岛素抵抗血脂异常脂肪肝高血压多囊卵巢综合征（PCOS）黑棘皮病低脂联素低水平性激素结合球蛋白 （SHBG）Institute of Metabolic Science研究背景（一）研究背景（一）现状！现状！多因素多因素多系统多

15、系统 何时启动何时启动中间环节中间环节因果关系因果关系转归结局转归结局困惑？困惑？研究背景（二）研究背景（二）FoxO1主要功能是作为PI3K/Akt，在胰岛素信号传导中起着负调节作用。此外，Foxo1蛋白在胚胎发育、细胞周期调控、糖脂代谢和免疫调节等多种生物学过程中起调节作用 近年研究证实Foxo1在糖脂代谢紊乱中起重要作用,尤其对于肝脏代谢的调节起关键作用。Forkhead box O1(Foxo1)胰岛素分泌胰岛素分泌糖代谢糖代谢脂代谢脂代谢PEPCKG6PaseIRSApoC3MTPSREBP Foxo1对代谢的影响及其作用机制对代谢的影响及其作用机制InsulinIREPhosp代谢

16、综合征代谢综合征慢性炎性慢性炎性研究内容研究内容Fox O1上调对糖代谢的影响上调对糖代谢的影响生理状态下：生理状态下：禁食禁食(CE)和和进食进食(FH)条件下肝条件下肝细胞细胞FoxO1表达表达Shen Qu and Dong HH.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434A,Fasting blood glucose levels.B,Fasting plasma insulin levels.C,Blood glucose profiles during GTT.D,AUC of blood glucose profiles

17、 during GTT.FoxO1过表达对小鼠糖代谢的损伤过表达对小鼠糖代谢的损伤Qu Shen,Henry Dong et al.Endocrinology 2006,147(12):56415652FoxO1过表达对肝脏糖异生的促进作用过表达对肝脏糖异生的促进作用肝脏糖异生相关激酶mRNA A:G6Pase B:PEPCKC:Foxo1D.Hepatic nuclear proteins of FoxO1,anti-GKShen Qu and Dong HH.Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepat

18、ic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.Fox O1下调对糖代谢的影响下调对糖代谢的影响Fox O1基因沉默对糖代谢的影响基因沉默对糖代谢的影响Shen Qu and Dong HH.Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.Foxo1-256对对db/db小鼠糖代谢的改善作用小鼠糖代谢的改善作用Shen Qu and Dong

19、 HH.Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.Foxo1-256对对db/db小鼠糖异生相关激酶的影响小鼠糖异生相关激酶的影响Shen Qu and Dong HH.Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641

20、-5652.研究内容研究内容Fox O1过表达对小鼠肝脏脂代谢的影响过表达对小鼠肝脏脂代谢的影响Endocrinology 2006,147(12):56415652Qu et al.FoxO1 in Hepatic MetabolismEndocrinology 2006,147(12):56415652Qu et al.FoxO1 in Hepatic Metabolism Fox O1过表达对肝脏脂代谢相关基因过表达对肝脏脂代谢相关基因mRNA表达的影响表达的影响Fox O1转基因小鼠肝内脂肪沉积效应转基因小鼠肝内脂肪沉积效应Shen Qu and Dong HH.Aberrant Fo

21、rkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.小结小结 Fox O1过度表达导致肝脏糖异生增加，肝糖元合成减少和肝脏脂肪沉积的加重。相反，Fox O1基因沉默，导致肝脏糖异生减少，胰岛素敏感性提高，糖代谢能力增强。肝脏FoxO1的过度表达上调了PGC-1、脂肪酸合酶、乙酰辅酶A羧化酶，增加了肝细胞内甘油三酯的合成，抑制了肝脏脂肪的分解。研究内容研究内容不同处理组小鼠不同处理组小鼠Fox O1、IL-1表达表达Su DM,Q

22、u Shen,Henry DH,et al.Diabetes 2009;58(11):2624-33.LPS处理软脂酸盐处理db/db小鼠Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al.Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabetes 2009;58(11):2624-33.LPS/软脂酸盐对胰岛素软脂酸盐对胰岛素/Fox O1磷酸化的影响磷酸化的影响Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al.Fox O1 links i

23、nsulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabetes 2009;58(11):2624-33.Fox O1结合结合IL-1启动子中的启动子中的IREFox O1协同协同NF-B p50亚单位刺激诱导亚单位刺激诱导Il-1生成生成Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al.Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabete

24、s 2009;58(11):2624-33.小小 结结Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al.Fox O1 links insulin resistance to proinflamatory cytokine IL-1 production in Machrophages Diabetes 2009;58(11):2624-33.研究内容研究内容非诺贝特对高果糖饮食大鼠脂代谢的调节作用非诺贝特对高果糖饮食大鼠脂代谢的调节作用Shen Qu and Dong HH.PPAR-Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by An

25、tagonizing Foxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434Shen Qu and Dong HH.PPAR-Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非诺贝特对高果糖饮食大鼠肝脏脂肪含量的影响非诺贝特对高果糖饮食大鼠肝脏脂肪含量的影响Shen Qu and Dong HH.PPAR-Mediates the Hypolipi

26、demic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非诺贝特拮抗非诺贝特拮抗Fox O1的促的促Apoc3表达作用表达作用Shen Qu and Dong HH.PPAR-Mediates the Hypolipidemic Action of Fibrates by Antagonizing Foxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非诺贝特拮抗非诺贝特拮抗Fox O1与与Apo

27、C3启动子结合启动子结合小结小结 高果糖饮食诱导肝脏FoxO1高表达并促进了FoxO1与ApoC3启动子的特异性结合，诱导载脂蛋白ApoC3合成增加，促进甘油三酯的合成，最终导致肝脏脂肪沉积。传统降脂药非诺贝特能够通过结合并激活PPAR-，进而拮抗FoxO1诱导载脂蛋白ApoC3合成的作用，抑制肝脏中甘油三酯的生成。FoxO1FoxO1是非诺贝特调节肝脏脂代谢的重要作用靶点是非诺贝特调节肝脏脂代谢的重要作用靶点。研究内容研究内容 Foxo1Foxo1与非酒精脂肪肝的临床研究与非酒精脂肪肝的临床研究 Luca研究证实在NAFLD患者存在肝脏胰岛素抵抗，且Foxo1的表达明显增多、蛋白活性增强，不

28、易被磷酸化失活。Foxo1mRNA水平随肝脏病理改变严重程度而有显著差异，脂肪性肝炎患者的表达较之肝脂肪沉积患者高3.7倍，比正常患者高6.3倍。Foxo1蛋白水平表达在NAFLD和NASH患者较之正常人高，而在正常肝脏可以被磷酸化失活，在NASH患者却无法磷酸化且一直保持活性状态。Luca Valenti,Raffaela Rametta,Paola Dongiovanni,et al.Increased Expression and Activity of the Transcription Factor FOXO1 in Nonalcoholic Steatohepatitis.Diab

29、etes,2008,57:13551362.Qing Liu,Wenjun Li,Shengguang Chen,Shen Qu(Correspondant).Diabetes Research and Clinical Practice.（Accepted）NAFLDNAFLD+T2DM+HLNAFLD+T2DMNAFLD+HLNAFLDHepatic characterizes of selective hepatic insulin resistance:Hepatic characterizes of selective hepatic insulin resistance:A cli

30、nical sub-entity?Probably on therapy approach as wellA clinical sub-entity?Probably on therapy approach as wellQing Liu,Wenjun Li,Shengguang Chen,Shen Qu(Correspondant).Hepatic characterizes of selective hepatic insulin resistance:A clinical sub-entity?Probably on therapy approach as well.Diabetes R

31、esearch and Clinical Practice.（Accepted）Qing Liu,Stig Bengmard,Shen Qu(Correspondant).The role of hepatic fat accumulation in pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disese(NAFLD).Lipids in Health and Disease 2010,9:42 合并T2DM和/或高脂血症的NAFLD患者较单纯的NAFLD患者，有更为严重的脂代谢紊乱、肝脏损害、胰岛素分泌能力下降和胰岛素抵抗的发生。据此提出了肝脏选择性

32、肝脏选择性胰岛素抵抗胰岛素抵抗的概念：肝脏脂肪沉积是高胰岛素血症在肝脏的表现形式；胰岛素抵抗是肝脂肪沉积和糖代谢异常的失代偿阶段。Qing Liu,Stig Bengmard,Shen Qu(Correspondant).The role of hepatic fat accumulation in pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disese(NAFLD).Lipids in Health and Disease 2010,9:42 NAFLD 的发生是Fox O1过度表达导致高胰 岛素血症，SREBP-1c敏感性提高，促进了FFA和TG的

33、合成增加。（高胰岛素血症期）（高胰岛素血症期）继而胰岛素失去了调控 Fox o1核转位的能力，不能维持血糖稳态，导致T2DM的发生。（胰岛素抵抗及糖耐量异常期）（胰岛素抵抗及糖耐量异常期）本项目聚焦核转录因子FoxO1，发现它能够把糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及其导致的多重靶器官损害有机联系在一起。以FoxO1为作用靶点，能够改变糖脂代谢紊乱的发生、发展进程和多项代谢紊乱。本项目提出的研究立论和研究内容目前在国内外均未见报道。该课题具有完全自主创新性,对防治糖脂代谢紊乱及其导致的多重靶器官损害具有重要理论意义和指导新药开发的实际价值。科学意义科学意义项目创新项目创新建立了相关糖耐量异常和肝脂肪沉积

34、的动物模型,较好的复制了人类疾病模型。在肝脂肪沉积模型上，首次探讨了PPAR-以Fox O1为作用靶点干预肝脏脂肪代谢的机制。发现Fox O1导致吞噬细胞炎性反应和炎性因子，加剧胰岛素抵抗的发生。提出选择性肝胰岛素抵抗，认为高胰岛素血症是脂肪肝的病因，胰岛素抵抗是脂肪肝患者糖代谢异常的发病机制。项目成果项目成果 课题负责人课题负责人 Cochrane-Weber Committee foundation of Pittsburgh（2007-2008）2009 国家自然基金面上项目（30971126）2010 国家自然基金面上项目(81070238)2010 上海市教委科研创新重点项目(11ZZ33)2010年上海市浦江人才计划(PJ1408400)第二申请人及主要研究者第二申请人及主要研究者 美国Juvenile Diabetes Research Foundation 主要研究者（2005-2008）美国NIH-NIDDK R01 DK066301-01A1 主要研究者（2006-2011）项目成果项目成果 共发表论文16篇 SCI论文10篇 国际专业会议（ADA,IDF)发言3篇.国际期刊摘要16篇。总影响因子（IF）达56分。项目成果项目成果IF=56