第六章精神疾病治疗药精选课件.ppt
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- 第六 精神疾病 治疗 精选 课件
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1、第六章精神疾病治疗药2优选第六章精神疾病治疗药作用机理n主要是降低中枢神经多巴胺的活性n属作用强大的多巴胺受体阻滞剂n对精神活动有选择性抑制 作用n在不影响病人意识清醒的情况下,清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状化学结构分类n1,吩噻嗪类 n2,噻吨类(硫杂蒽类)n3,丁酰苯类 n4,二苯氮卓类n5,苯甲酰胺类NS ClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl510SONHNOH2NOO*a=-66.8(DMFc=0.5)一、吩噻嗪类盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)p99n化学名 N,N二甲基2氯10H吩噻嗪10丙胺 盐酸盐NSClCH2CH2C
2、H2N(CH3)2HCl.三环类抗精神病药物n母环吩噻嗪的基本结构n两个苯环,并噻嗪环 NS ClN理化性质n还原性NS ClN.HCl还原性n 苯并噻嗪母环,易氧化NSRHOONSRO 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变红色变红色 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 抑郁症是一种常见疾病,每十位男性中就有一位可能患有抑郁;顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型,由于改善了油水分配系数活性增强,如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍B 七环变六元环(氧化)10位上的侧链可以改变二、5HT重摄取抑制剂(SSRIs)5位
3、硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代,仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)具有抗精神病作用和抗抑郁作用,同时还有止吐作用。尚未见该类药物构效关系的研究3苯基3(4三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐氟哌啶醇 haloperidol注射液 在日光作用下 变红色将N10更改为碳原子,再通过双键与侧链相连,而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。本品在胃肠道吸收,在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀,在肾脏消除用于治疗精神分裂症、躁狂症等经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类光化毒反应日光hvH2ONSHOR+2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+2H+H2OCl
4、蛋白质-e+e2+NSClRhv用抗氧剂n注射液中加入抗氧剂可阻止变色n对氢醌n连二亚硫酸钠n亚硫酸氢钠n维生素C等OHOHNa2S2O4NaHSO3OOOHHOHOOH鉴别反应na,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 n加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色NSOHNSOHOH+氯丙嗪体内代谢n主要在肝脏代谢,经微粒体药物代谢酶氧化。n代谢过程主要有:N-氧化硫原子氧化苯环的羟基化侧链去N-甲基侧链的氧化等(详见P99)NSNClchlorpromazine代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHN
5、H2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化氯丙嗪用途n抗精神病药n用于治疗精神分裂症、躁狂症等n也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等对精神活动有选择性抑制 作用也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等结构差异较大,似无共同的结构为近年上市的新药,无粒细胞减少,副作用小将N10更改为碳原子,再通过双键与侧链相连,而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的在不影响病人意识清醒的情况下,清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状五氟利多(Penfluridol)在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色这是
6、由于吸收较慢,使药物在注射部位贮存并缓慢释放。为近年上市的新药,无粒细胞减少,副作用小氟西汀,SSRIs的结构差异比较大。将N10更改为碳原子,再通过双键与侧链相连,而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。一、单胺氧化酶抑制剂P112用于抗抑郁,选择性强,代谢慢,易蓄积中毒,肝肾功能不全者慎用。10位上的侧链可以改变如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型,由于改善了油水分配系数活性增强,如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍 苯环上取代基的影响X线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象和多巴胺的构象能部分重叠能部分重叠Chlorpromazin
7、e多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象2位的氯原子的作用n 引起 分子 不对称性 n抗精神病作用药物的重要的结构特征n侧链倾斜于 含氯原子的苯核 n失去氯 无抗精神病作用构效关系与结构改造 苯环上取代基的影响2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代,可降低锥体外系副作用n用其他吸电子基取代也有效n取代基的吸电子作用越强,活性越强,其中CF3C1COCH3Hn见96NSNClchlorpromazine 10位上的侧链可以改变如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型,由于改善了油水分配系数活性增强,如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍10位N原子与碱性氨基间保持直链3碳原子作用最强NSNRR=CF3:Tri
8、fluoperazineNNSNRR=Cl:PerphenazineR=CF3:FluphenazineNOH 修饰成前药可延长作用时间一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长n这是由于吸收较慢,使药物在注射部位贮存并缓慢释放。97氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯NSFFFNNOONSFFFNNOO药效两周药效两周药效四周药效四周 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代,仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效NSNClchlorpromazine如五氟利多(Penfluridol)Chlorpromazine硫醚代谢物导致毒性,杀灭白细胞产物又与一个4(4氯苯
9、基)4哌啶醇脱HCl的缩合产物一、单胺氧化酶抑制剂P112选择性5羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等氟西汀,SSRIs的结构差异比较大。氟伏沙明Fluvoxamine抗精神病作用 顺式比反式强7倍抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围为近年上市的新药,无粒细胞减少,副作用小氟原子取代中枢抑制作用最强加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色一、单胺氧化酶抑制剂P112产物又与一个4(4氯苯基)4哌啶醇脱HCl的缩合产物 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长去甲基肾上腺素重摄取抑制剂(三环类
10、抗抑郁药,TCAs)第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs)在体内S体的代谢消除较慢Chlorpromazine类的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代,仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代,如-CF3,活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变,如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型,改变油水分配系数,哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。二、硫杂蒽类(噻吨类)p101SNCl氯普噻吨(泰尔登,Chlorprothixene,Tardan)将N10更改为碳原子,再通过双键与侧链相连,
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