2-3毒物代谢动力学课件.ppt

1、第三节污染物的代谢动力学一、基本概念1、代谢动力学（、代谢动力学（toxicokinetics)：用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随时间变化的规律n目的：了解毒物在体内的消长规律，为毒物的安全性评价提供依据。2、室(房室，compartment)n将机体作为一个系统，按动力学特点分为若干部分，每个部分称为室。n划分依据：毒物转运速率是否近似。n一室模型：一室模型：毒物转运速率高，能迅速与体内各组织达到平衡n二室二室(或多室或多室)模型：模型：毒物在不同组织和器官中的转运速率不同。将血流丰富，能与血液迅速达到分布平衡的组织和器官与血液一起，称为中央室中央室()；其它血流量

2、少毒物穿透速率慢的组织，称为周边室周边室()。3、几个主要参数（）表观分布容积（）表观分布容积（Vd,apparent volume of distribution):以血毒物浓度计算应占有的体液容积。Vd=D/C (L,ml,或或L/kg,ml/kg)式中：D体内毒物总量；C血液中毒物浓度nVd越大，表明毒物容易与组织或器官结合，血液中浓度低（）半衰期（）半衰期（T1/2)：某中毒物在体内含量减少一半所需要的时间。与消除速率常数(K)成反比：T1/2=0.693/Ke一般亲水性毒物半衰期短，亲脂性毒物半衰期长。（3）消除速率常数）消除速率常数(Ke)：单位时间内毒物在体内的消除数量与体内数量

3、的比例常数。Ke=(dD/dt)/D（）消除率（）消除率(CL,clearance rate)：单位时间内毒物消除量与血浆中毒物浓度之比Cl=消除速率血浆浓度dD/dt/C=KeD/C =KeVd =D/AUC(5):AUC（血浓度（血浓度-时间曲线下的面积）时间曲线下的面积）对血液中的化学物浓度与时间作图，其曲线下的对血液中的化学物浓度与时间作图，其曲线下的面积；面积；单位为：单位为：gmin/mL;意义为：对毒物的吸收量；意义为：对毒物的吸收量；面积计算方法：梯形法、重量法、积分法。面积计算方法：梯形法、重量法、积分法。4、一级速率过程n线性动力学模型符合一级速率过程。其公式为：dc/dt

4、=keC 式中：dC/dt 化学物浓度随时间变化率；ke 速率常数；C体内化合物浓度。二、一室模型(单室模型)将机体视为单一的室,指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。1、模型假设、模型假设n毒物直接进入血液；n毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。2、可用于描述：、可用于描述：n毒品静脉注射；n一些口服药品。3、模型：消除速度与与血液中毒物浓度成正比KeCdtdclgC(mg/L)t(min)积分得：C=C0*e-ket 对数化得：InC=InC0ket 或 303.2lglg0ktCClgc0斜率：K/2.303进一步可求得分布容积，消除率，半衰期等：00CDVdCL=

5、Ke*VdT1/2=0.693/KCASE-1 大鼠静脉注射某化学物50mg/kg，在不同时间取血样测定血浆中化学物浓度血浆中某化学物浓度实测值和计算值g/ml时间/h实测值cLnc时间/h实测值cLnc10.31-1.1750.16-1.8320.26-1.3560.14-1.9730.23-1.4780.10-2.3040.18-1.71100.07-2.66血浆中某化学物浓度与时间曲线图生物半衰期 t1/2=0.693/ke=0.693/0.1655=4.19h血浓度-时间曲线面积 AUC=c0/ke =0.37/0.1655=2.2356 gh ml-1表观分布容积 Vd=D0/C0=

6、50/0.37=135.14 L/kg清除率 CL=D0/AUC=VdKe=50/2.2356=135.14*0.1655=22.37nCASE-2：磺溴酞(BSP)静脉推注0.01mg/g后，各时点测定结果见下表：T/min235101520C(mg/Kg)10.510.95.74.12.21.1lnc2.352.391.741.410.790.095求：分布容积，消除率和半衰期解：首先以lnc对t拟合，求得直线回归方程：InC=In0.13180.115t,r=-0.999,又得c0=0.1318 mg/mlktCLnC0ln076.01318.001.000CDVdCL=KVd=0.08

7、7T1/2=0.693/K=6.02 min三、两室模型、假设：n毒物直接进入血液；n将机体分为中央室和周边室。n毒物进入血液后，迅速向中央室分布，浓度迅速下降，称为分布相（分布相（阶段）阶段）；此后，血浆毒物浓度缓慢下降，反映毒物从体内得排除过程，称为消除相（消除相（阶段）阶段）、应用多数毒物在体内得运转符合两室模型。、模型中央室，C1周边室，CK12K21KaK10221110121)(CKCKKdtdCttBeAeC1，分布相和消除相的速率常数A，B中央室和周边室的初始浓度。C0=A+B2211122CKCKdtdC4、参数计算 )/(1(2112kkBADVdBABAK21AUCBAB

8、ABAKKa2110/102112KkKT1/2,=0.693/T1/2,=0.693/应用举例 某大鼠体重g,静注化学物.0mg,血浆中该化合物的浓度变化：时间时间t(h)C (mg/L)C-拟合值拟合值012.233.099.1412.380.253.652.940.713.630.52.852.800.052.8512.562.5422.102.0941.401.4260.660.66 请用适当模型，描述其代谢动力学过程，并计算模型参数解：可用二室模型描述后4点呈直线。lgC =0.4893-0.08407t B=lg-10.4893=3.0852(mg/L)=0.08407/0.434

9、3=0.1936(h-1)计算前点的剩余浓度C-(见表）。将 lgC-对时间作直线回归，得：lgC-=0.9680-4.5240t A=lg-10.9680=9.29(mg/L)=4.5240/0.4343=10.4167(h-1)因此，拟合模型为：tteeC1936.04167.1010852.329.9将模型参数带入前述公式，可计算出：Vd=1.62 L/kg,K21=2.74 h-1,K21=2.74 h-1,K12=7.14 h-1;K 10=0.735 h-1以上模型未考虑吸收过程，考虑吸收过程时，模型可修改为：tkttaGeBeAeC1G 为暴露剂量，Ka为吸收速率常数。可用相似方法计算。