病毒性肝炎的规范化诊断及治疗新进展规培讲课课件.ppt

1、病毒性肝炎的规范化诊断及治疗新进展规培病毒性肝炎的诊断临床诊断病原诊断病理诊断Hoofnagle 1994;Linnen et al.肝硬化(代偿/失代偿)个体化治疗为患者换取最大经济获益副作用小 HBeAg/HBeAb转换低首选PEG IFN 2a 180ug+利巴韦林 800mg/d 24周疫苗的选择有待进一步研究。凝血酶原时间（PT）及 PTAEOral via contaminated waterHBeAb +1例出现较强HBV特异性干扰素g细胞反应出现病情复燃，其余病人多数较治前均有HBV特异性干扰素g细胞反应增强。丙肝病毒定性试验(+)合成疫苗如C1899疫苗慢性携带 10%90%

2、丙肝标准治疗方案基因型1型或HCV RNA2106拷贝/ml本试验有一个较大的突破，但效果也仅50%，如何提高疗效，克服免疫耐受，必须注意肝脏是一个免疫器官，克服肝脏的免疫耐受，深入了解肝脏内免疫调节机制如细胞的免疫抑制作用等。临床诊断急性病毒性肝炎(黄疸型/无黄疸型)慢性病毒性肝炎（轻/中/重）重型病毒性肝炎（肝衰竭急/亚急/慢加急/慢）肝硬化(代偿/失代偿)淤胆性肝炎（急/慢）Hepatitis Disease TerminologyAcute hepatitisShortterm hepatitis,during which the bodys immune system clears

3、the virus from the body within 6 monthsChronic hepatitis Longterm hepatitis,in which the infection persists beyond 6 months because the bodys immune system cannot clear the virus from the body 病毒状态病毒状态 成人成人 婴幼儿婴幼儿 急性清除急性清除 90%10%90%10%慢性携带慢性携带 10%90%10%90%几个临床有关的问题重型肝炎的诊断标准肝衰竭诊疗指南肝衰竭及其并发症的处理慢重肝与慢肝重度

4、的鉴别 Types of Hepatitis（病原诊断）HepatitisHow Do You Acquire It?AOral via contaminated food or waterBBlood/body fluids and mothertochildCBlood/body fluids and mothertochildDBlood/body fluids(only found with hepatitis B virus)EOral via contaminated water GBlood Hepatitis B Diagnosis TerminologyHBV DNAGene

5、tic material of the hepatitis B virusHBeAgViral protein produced when virus replicatesALT/ASTLiver enzymes(proteins)detected at high levels in blood when liver cells are damagedHistologyLiver tissue sample seen under the microscope to assess liver damage 1 2 3 4 HBsAg +HBsAb HBeAg +HBeAb +HBcAb +HBV

6、DNA +临床意义？Hepatitis C Diagnosis TerminologyHCV RNA Genetic material of the hepatitis C virusALT/AST Liver enzymes(proteins)detected at high levels in blood when liver cells are damagedHistologyLiver tissue sample seen under the microscope to assess liver damageRapid Diagnosis Kit AvailableqIMXIMXqAx

7、SYMAxSYMq液相杂交液相杂交 病理诊断急性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎分型重型病毒性肝炎分型丙肝标准治疗治疗适应证和禁忌证未应答 16%ALT均较治前下降(158+/111,50+/32)。Rapid Diagnosis Kit Available正在进行/完成临床试验的新药HBeAgViral protein produced when virus replicates乙肝病毒虽然是转阴了，但还是大三阳，就不想坚持治疗了慢性病毒性肝炎（轻/中/重）疗程不固定1007/s1062001221695个体化治疗是未来发展的方向提高生活质量CBlood/body fluids and mother

8、tochildChen,et al.HBV DNAGenetic material of the hepatitis B virus病毒性肝炎的规范化治疗保肝治疗免疫调节治疗抗病毒治疗 保肝药物保肝药物维生素及一般护肝药以降酶为主的药物以退黄为主的药物以改善蛋白代谢为主的药物以改善脂肪代谢为主的药物促肝细胞再生药物改善微循环药物抗纤维化药物防治肝性脑病药物降门脉压药物中成药恩替卡韦抑制病毒的”引发作用”及”负链延伸作用”。HBsAg血清转换肝内仍可残存cccDNAGe,et al Nature Genetics 2009副作用小 HBeAg/HBeAb转换低干扰素1的优缺点副作用小 HBeAg

9、/HBeAb转换低丙肝病毒定性试验(+)Yanling Zhu，Bo Qin*，et al.HBeAb +ALT/ASTLiver enzymes(proteins)detected at high levels in blood when liver cells are damaged血清HBV DNA测不出;HBeAg转换应答者发生肝硬变肝癌等5%免疫调节类药物免疫调节类药物免疫抑制剂激素免疫抑制剂激素免疫增强剂免疫增强剂T1 胸腺五肽、胸腺肽胸腺五肽、胸腺肽 多糖类多糖类 其它其它IL2、转移因子等、转移因子等乙型肝炎抗病毒治疗GBlood104 to 105治疗方法PEGIFN+利巴韦

10、林Ge,et al Nature Genetics 2009个体化治疗为患者换取最大经济获益根据治疗应答调整治疗方案重型肝炎的诊断标准肝衰竭诊疗指南个体化治疗为患者换取最大经济获益慢性病毒性肝炎（轻/中/重）Adjusted RRYanling Zhu，Bo Qin*，et al.细胞因素乙型肝炎病毒感染及复制过程cccDNA是病毒复发的根源如何检测cccDNA如何清除cccDNA“指南”中总体目标最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻病变 防止并发症 提高生活质量 抑制？还是清除？清除病毒的关键是清除肝内cccDNA病毒复制水平和肝硬化发展持续高持续高HBV载量，乙肝肝癌的发生率最高载量，乙肝

11、肝癌的发生率最高基线HBV DNA 104 copies/mL(n=1376)Baseline HBV DNA,copies/mL 104 105 105 105Follow-up HBV DNA,copies/mL-104104 to 105 105Adjusted RR(95%CI)1.0(reference)3.6(1.7-7.6)6.9(3.4-13.8)9.1(5.8-14.1)P Value-.001.001.00102.0 x 1034.0 x 1036.0 x 1038.0 x 1031.0 x 1041.2 x 10414735882873010,108HCC Inciden

12、ceRate Per 100,000Chen,et al.J Hepatol.2005:42(Suppl 2):16.抗病毒治疗阶段目标1.血清HBV DNA测不出;2.血清HBV DNA测不出;HBeAg转换3.血清HBV DNA测不出;HBsAg转换4.血清HBV DNA测不出;肝内cccDNA消失抗病毒治疗后血清转换病情仍然进展Lam治疗组随访3.8+/1.4年 应答者发生肝硬变肝癌等2%未应答 10%；IFN治疗组随访6+/2.7年 应答者发生肝硬变肝癌等5%未应答 16%末治者 18%那项指标和cccDNA相平行？隐匿性肝炎血清HBsAg阴性并不能说明cccDNA己清除,病情仍然不断

13、进展。可以发展为肝硬化及肝癌。HBsAg血清转换肝内仍可残存cccDNA新版指南对抗病毒治疗疗程的建议Hepatitis B Diagnosis Terminology促进实现清除HBsAg这一最接近治愈的目标未应答 10%；肝硬化(代偿/失代偿)Hoofnagle 1994;Linnen et al.未应答 10%；重型病毒性肝炎（肝衰竭急/亚急/慢加急/慢）2、聚乙二醇干扰素抗病毒作用较强，副作用己显著减轻，有较好的前景。流感样症状、骨髓抑制等副作用个体化治疗为患者换取最大经济获益治疗方法PEGIFN+利巴韦林cccDNA能被清除吗？目前没有任何直接作用于的药物,但有些核酸类似物(Lam,

14、ADV,ETV)通过抑制病毒的转录可以降低cccDNA水平.人体的先天免疫分子及特异性免疫细胞可以清除cccDNA,但不广易获得有效的适度的多特异性细胞免疫，低效的持续免疫应答可以引起肝损害.采用不同作用机理的药物联合治疗可能是唯一途径。抗病毒药物有哪些？打针：干扰素吃药：核苷（酸）类似物干扰素长效干扰素派罗欣 180ug ih qw,612月普通干扰素赛若金，因特芬等 5M ih qod,12月 干扰素1的优缺点1：中国慢性乙型肝炎防治指南 疗程固定 HBeAg/HBeAb转换较高 HBsAg可能阴转 需注射，冷藏，使用欠方便流感样症状、骨髓抑制等副作用不适用于肝硬化失代偿患者影响干扰素疗效

15、的因素病程患者免疫状况ALT 210倍（正常值）HBVDNA载量HBV基因变异患者肝细胞基因表达差异。IFN治疗慢乙肝无应答机制治疗慢乙肝无应答机制 病毒病毒 HBV基因型、基因型、HBV基因突变、病毒对基因突变、病毒对IFN 诱导信号转导途径的干扰作用、病毒的逃逸机制等诱导信号转导途径的干扰作用、病毒的逃逸机制等 宿主基因表达差异、宿主遗传多态性（宿主基因表达差异、宿主遗传多态性（SNPs）、）、与与IFN 治疗有关的基因及细胞因子治疗有关的基因及细胞因子 Preactivation of the interferon signaling in liver is correlated wit

16、h nonresponse to interferon alpha therapy in patients chronically infected with hepatitis B virus Xiao C,Qin B*,et al.Journal of Viral Hepatitis.2012 Feb;19(2):e1e10Xiao C,Qin B*,et al.Journal of Viral Hepatitis.2012 Feb;19(2):e1e10Yanling Zhu，Bo Qin*，et al.Digestive Diseases and Sciences.2012 May 1

17、5；DOI 10.1007/s1062001221695 Yanling Zhu，Bo Qin*，et al.Digestive Diseases and Sciences.2012 May 15；DOI 10.1007/s1062001221695 个体化治疗是未来发展的方向个体化治疗是未来发展的方向评估患者的基线状态评估治疗应答，判断治疗结局根据治疗应答调整治疗方案个体化治疗为患者换取最大经济获益促进实现清除HBsAg这一最接近治愈的目标 10年来口服抗病毒药物在中国陆续问世拉米夫定上市拉米夫定上市1999200520052007阿德福韦酯阿德福韦酯恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定慢重肝与

18、慢肝重度的鉴别个体化治疗为患者换取最大经济获益DNA疫苗(pCMVS2.治疗方法PEGIFN+利巴韦林EOral via contaminated water采用不同作用机理的药物联合治疗可能是唯一途径。疗程不固定HBeAgViral protein produced when virus replicates抗病毒药物耐药性出现时间Hepatitis B Diagnosis Terminology包括基因重组疫苗，含S或加preS1,preS2等血清HBV DNA测不出;HBeAg转换核苷类似物优缺点口服，方便 耐药副作用小 HBeAg/HBeAb转换低HBVDNA下降快 HBsAg不阴转

19、疗程不固定抗病毒药物作用机理直接抗病毒药物包括核酸类似物siRNA核酶,反义核酸可能作用于吸附及病毒包装的药物中药如青蒿素等通过免疫发挥抗病毒作用特异性 如治疗性疫苗,DNA疫苗非特异性 如干扰素,细胞因子IL12,胸 腺肽等抗病毒作用靶位吸附病毒逆转录酶病毒RNA病毒包装宿主免疫逆转录酶 核酸类似物主要靶位拉米夫定及恩曲他滨（FTC）负链延伸的终止者。阿德福韦抑制”引发作用”，也”抑制负链的延伸”。德洛和维的作用机理相似。替比夫定（LdT）抑制正链合成。恩替卡韦抑制病毒的”引发作用”及”负链延伸作用”。克来夫定抑制HBV DNA”正链的合成”。作用靶位和抗病毒活性强度无明显关系核酸类似物耐药

20、性机理和药物作用机理无关，和药物的构形分类有关。病毒学因素 病毒基因突变 细胞因素核酸类似物交叉耐药性抗病毒药物耐药性出现时间新版指南对抗病毒治疗疗程的建议新版指南对抗病毒治疗疗程的建议1：中国慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎患者e 抗原阳性e 抗原阴性HBV DNA阴性ALT正常e 抗体出现再巩固治疗1年总疗程达2年停药延长疗程延长疗程可减少复发可减少复发HBV DNA阴性ALT正常再巩固治疗1年半总疗程达2年半停药停药后复发率较高停药后复发率较高可以延长疗程可以延长疗程需要定期检测的指标有哪些？需要定期检测的指标有哪些？血清ALT和AST血清胆红素血清白蛋白凝血酶原时间（PT）及 PTA每

21、月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次肝功能的相关肝功能的相关指标指标HBV DNAHBeAg抗-Hbe治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次乙肝病毒相关乙肝病毒相关指标指标血常规血清肌酐肌酸激酶（CK）每3-6个月检测一次药物安全性的药物安全性的指标指标药物疗效药物疗效不良反应不良反应干扰素和核苷类似物各有利弊干扰素和核苷类似物各有利弊口服抗病毒要坚持长期才能避免复发口服抗病毒要坚持长期才能避免复发治疗的目标：减少肝硬化和肝癌发生治疗的目标：减少肝硬化和肝癌发生坚持长期抗病毒，避免复发，减少肝硬化、肝癌开始抗病毒第第1 1个月个月检测肝功能检测肝功能第第2 2个月个月

22、检测肝功能检测肝功能第第3 3个月个月检测肝功能检测肝功能乙肝病毒乙肝病毒药物安全性指标药物安全性指标半年半年检测肝功能检测肝功能乙肝病毒乙肝病毒药物安全性指标药物安全性指标之后每半年之后每半年检测肝功能检测肝功能乙肝病毒乙肝病毒药物安全性指标药物安全性指标半年是治疗关键点错误观点错误观点乙肝病毒一转阴，马上停药乙肝病毒下降了，药物可以不用天天吃了发现乙肝病毒上升了，马上换药乙肝病毒虽然是转阴了，但还是大三阳，就不想坚持治疗了随意用药，没有及时追踪随访治疗性疫苗包括基因重组疫苗，含S或加preS1,preS2等合成疫苗如C1899疫苗DNA苗。治疗性疫苗要取得疗效,可能要探讨急性肝炎康复及慢性

23、化病人免疫应答的差异ManciniBourgine等第一次用HBV DNA疫苗治疗慢性乙型肝炎病毒携带者DNA疫苗(pCMVS2.S)1毫克2个月内3次肌注，9例HBeAg阳性，1例HBeAg阴性.2例出现一过性HBsAg特异性T细胞增殖反应。1例出现较强HBV特异性干扰素g细胞反应出现病情复燃，其余病人多数较治前均有HBV特异性干扰素g细胞反应增强。HBV DNA疫苗人体试验慢性乙型肝炎病毒携带者多呈免疫耐受现象，和转基因鼠及正常人体的免疫应答不同。未见明显抗病毒效果。和细胞因子佐剂合用?和核酸类似物合用?Yang SH et al采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用治疗后52周随防，12例中

24、6例血清HBV仍维持在测出水平以下治前3例HBeAg阳性者出现抗HBe转换ALT均较治前下降(158+/111,50+/32)。本试验有一个较大的突破，但效果也仅50%，如何提高疗效，克服免疫耐受，必须注意肝脏是一个免疫器官，克服肝脏的免疫耐受，深入了解肝脏内免疫调节机制如细胞的免疫抑制作用等。正在进行/完成临床试验的新药清除病毒的关键是清除肝内cccDNA3、要达到清除乙型肝炎病毒的目标，目前还没有一个药物可以达到目标，联合治疗应为今后研究的方向。乙肝病毒一转阴，马上停药（SVR治疗结束至少随访24周，HCV定性阴性或HCV定量最低检测值）血清HBV DNA测不出;HBeAg转换可能作用于吸

25、附及病毒包装的药物Hepatitis B Diagnosis Terminology凝血酶原时间（PT）及 PTALiver Cancer丙肝标准治疗 治疗药物丙肝标准治疗治疗适应证和禁忌证2012 May 15；展望1、核酸类似物进展较快，不断有新产品进行临床前及临床试验，目前认为较为特殊的为恩替卡韦。正在试验中的药物克来夫定的持续疗效值得注意，特洛福韦同时具有较强抗病毒能力及耐药性较低的特点，替比夫定具有较强抗病毒能力。2、聚乙二醇干扰素抗病毒作用较强，副作用己显著减轻，有较好的前景。3、要达到清除乙型肝炎病毒的目标，目前还没有一个药物可以达到目标，联合治疗应为今后研究的方向。不同核酸类似

26、物联合应用对减少耐药性可能有一定好处，似未见协同作用。聚乙二醇干扰素和核酸类似物合用也未见协同作用，改变用药方法能否提高效果有待进一步研究。4、疫苗和核酸类似物合用己出现可喜苗头，己成为大家关注的焦点，关键在于如何提高迅速清除病毒的机率，持续不完全免疫可能造成慢性肝损害。5.疫苗的选择有待进一步研究。丙型肝炎抗病毒治疗丙型肝炎抗病毒治疗丙肝标准治疗 治疗目的清除或持续抑制体内的HCV，获得SVR稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC改善患者的生活质量（SVR治疗结束至少随访24周，HCV定性阴性或HCV定量2106拷贝/ml个体化治疗是未来发展的方向(reference)个体化治疗

27、为患者换取最大经济获益HBsAg +慢重肝与慢肝重度的鉴别CBlood/body fluids and mothertochild（SVR治疗结束至少随访24周，HCV定性阴性或HCV定量最低检测值）HBeAg/HBeAb转换较高（SVR治疗结束至少随访24周，HCV定性阴性或HCV定量2106拷贝拷贝/mlPEG IFN 2a 180ug+利巴韦林利巴韦林1000mg/d 48周周12周早期病毒学反应周早期病毒学反应=2log HCV RNA2log HCV RNA考虑停药考虑停药治疗到治疗到24周周HCV RNA检测检测丙肝病毒定性试验(-)丙肝病毒定性试验丙肝病毒定性试验(+)继续治疗至

28、继续治疗至48周周停药观察停药观察HCV RNA定性检测（定性检测（-）或）或定量定量(-)继续治疗至继续治疗至48周周 慢性丙肝治疗方案慢性丙肝治疗方案 基因型非基因型非1型或型或HCV RNA2106拷贝拷贝/ml首选首选PEG IFN 2a 180ug+利巴韦林利巴韦林 800mg/d 24周周 普通普通IFN35 MU每周每周3次利巴韦林次利巴韦林 8001000mg/d 2448周周不能耐受利巴韦林者单用不能耐受利巴韦林者单用PEGIFN或普通或普通IFN影响因素下列因素有利于影响因素下列因素有利于SVRHCV基因型基因型2、3HCV RNA106copies/ml年龄年龄 40女性女性感染时间短感染时间短肝纤维化轻肝纤维化轻依从性好依从性好无明显肥胖无明显肥胖无合并感染无合并感染治疗方法治疗方法PEGIFN+利巴韦林利巴韦林IL28B 单核苷酸多态性影响干扰素治疗丙肝疗效单核苷酸多态性影响干扰素治疗丙肝疗效Ge,et al Nature Genetics 2009Ge et al,Nature,2009