第十七章肝脏生化优质课件.ppt

1、第十七章肝脏生化优选第十七章肝脏生化 肝的组织结构和化学组成特点肝的组织结构和化学组成特点:肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝具有丰富的肝血窦肝具有丰富的肝血窦;肝细胞含有丰富的细胞器。肝细胞含有丰富的细胞器。肝具有复杂多样的生物化学功能肝具有复杂多样的生物化学功能1 1、肝系多种物质代谢之中枢、肝系多种物质代谢之中枢2 2、生物转化作用、生物转化作用3 3、分泌作用（分泌胆汁酸等）、分泌作用（分泌胆汁酸等）3 3、排泄作用（排泄胆红素等）、排泄作用（排泄胆红素等）第一节第一节 肝在物质代谢

2、中的作用肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism 维持血糖水平相对稳定。维持血糖水平相对稳定。n作用：作用：n作用：作用：在脂类的消化、吸收、合成、在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。分解与运输均具有重要作用。主要包括胆绿素、胆红素、胆素原、胆素。肝是生物转化的主要器官；两种胆汁的百分组成和部分性质苯酚 苯-葡萄糖醛酸Biotransformation Function of Liver游离胆汁酸与牛黄酸和甘氨酸的结合物。肝、脾、骨髓等的单核-吞噬细胞微粒体（内质网）与胞液。肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;这是胆红素

3、代谢的限速步骤。能否透过肾小球随尿排出H2O+NAD+NADH+H+脂溶性Vit的吸收胆汁酸盐酶类硝基还原酶、偶氮还原酶游离胆汁酸与牛黄酸和甘氨酸的结合物。肝、脾、骨髓等的单核-吞噬细胞微粒体（内质网）与胞液。二、生物转化的反应类型第一相反应氧化、还原、水解酶类：酯酶、酰胺酶肝在人体蛋白质合成、分解和氨肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。基酸代谢中起重要作用。n作用：作用：降解血浆蛋白（除清蛋白外）。降解血浆蛋白（除清蛋白外）。氨基酸代谢：氨基酸代谢：除支链氨基酸外，其他各种氨基酸的分除支链氨基酸外，其他各种氨基酸的分解与转变；解氨毒；胺类转化。解与转变；解氨毒；胺类转化。n作用

4、：作用：肝在维生素的吸收、储存、运输肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。及转化等方面起重要作用。五、肝参与多种激素的灭活激素的灭活激素的灭活 (inactivation):激素激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。称为激素的灭活。第二节 肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver不一定是解毒作用肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;两种胆汁的百分组成和部分性质葡萄糖醛酸（GA）供体UDPGA两种胆红素理化性质的比较H2O+NAD+NADH+H+（一）促进脂类的消化与吸收。甲基供体：S

5、-腺苷甲硫氨酸(SAM)主要包括胆绿素、胆红素、胆素原、胆素。四、胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环苯酚 苯-葡萄糖醛酸3、排泄作用（排泄胆红素等）不同营养状态下的肝内糖代谢情况：合成脂肪酸、甘油三酯、胆固醇、磷脂、酮体等，改造脂肪酸链。胆红素自由通过血窦面肝细胞膜进入肝细胞。外源性：毒物、药物、食品添加剂、胃肠道腐败产物。饱食状态：糖原合成加强，过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出。外源性：毒物、药物、食品添加剂、胃肠道腐败产物。Biotransformation Function of Liver谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST)机体对非

6、营养物质进行代谢转变，使其机体对非营养物质进行代谢转变，使其极性增强，水溶性提高，易于通过胆汁或极性增强，水溶性提高，易于通过胆汁或尿液排出体外尿液排出体外,或改变其毒性、生物活性、或改变其毒性、生物活性、药 理 作 用 等药 理 作 用 等,这 一 过 程 称 为 生 物 转 化这 一 过 程 称 为 生 物 转 化(biotransformation)(biotransformation)。肝是生物转化的主要器官；肝是生物转化的主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能能 。（三）生物转化的主要场所（三）生物转化的主要场所 （四）生理意义（四）

7、生理意义（1 1）解毒）解毒（2 2）激素灭活）激素灭活（3 3）药物代谢）药物代谢（4 4）致毒）致毒 不一定是解毒作用不一定是解毒作用二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型 第一相反应第一相反应氧化、还原、水解氧化、还原、水解 第二相反应第二相反应结合结合(一一)第一相反应第一相反应 1 1、氧化反应、氧化反应 (1)(1)微粒体依赖微粒体依赖P450P450的加单氧酶系的加单氧酶系RHRHO O2 2+NADPH+H+NADPH+H+NADPNADP+H+H2 2O OR-OHR-OH加单氧酶系加单氧酶系NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚产物：羟化物或环氧化物产物：羟化物

8、或环氧化物举例：举例：加单氧酶加单氧酶RCHRCH2 2NHNH2 2O O2 2+H+H2 2O ONHNH3 3+H+H2 2O O2 2（2 2）胺氧化酶系：线粒体）胺氧化酶系：线粒体RCHORCHO单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAOMAO）儿茶酚一O一甲基转化酶(COM T)儿茶酚胺类神经递质儿茶酚胺类神经递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素多巴胺多巴胺去甲肾上腺素代谢去甲肾上腺素代谢去甲肾上腺素代谢去甲肾上腺素代谢儿茶酚胺儿茶酚胺-O-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）RCOOH醛脱氢酶醛脱氢酶醇脱氢酶醇脱氢酶（3 3）脱氢酶系：细胞液、微粒体）脱氢酶系：细胞液、微粒体RCH2O

9、HRCHONAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+不同营养状态下的肝内糖代谢情况：不一定是解毒作用四、肝脏在维生素代谢中的作用两种胆汁的百分组成和部分性质1、葡萄糖醛酸结合反应（一）促进脂类的消化与吸收。三、胆红素在肝脏内的代谢肝、脾、骨髓等的单核-吞噬细胞微粒体（内质网）与胞液。空腹状态：肝糖原分解加强。（二）胆汁酸的肠肝循环HO-1:主要分布在肝、脾、骨髓中，是分解血红素的主要酶，受氧化应激、缺氧、内毒素、白细胞介素-10、NO、促红细胞生成素、炎症等的诱导合成。胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸。合成脂肪酸、甘油三酯、胆固醇、磷脂、酮体等，改造脂肪酸链。酶类硝基还原酶、偶氮还

10、原酶3、分泌作用（分泌胆汁酸等）甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)胆汁酸肠肝循环的生理意义三、肝脏在蛋白质代谢中的作用H2O+NAD+NADH+H+甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。2 2、还原反应、还原反应 位置微粒体位置微粒体 酶类硝基还原酶、偶氮还原酶酶类硝基还原酶、偶氮还原酶磺胺药物的发现磺胺药物的发现4氨磺酰24二胺偶氮苯 3 3、水解反应、水解反应 位置：胞液位置：胞液 酶类：酯酶、酰胺酶酶类：酯酶、酰胺酶(二二)第二相反应第二相反应结合反应结合反应 结合反应即指一些具有羟基、羧基结合反应即指一些具有羟基、羧基或氨基的药物、毒

11、物、激素等与葡萄糖或氨基的药物、毒物、激素等与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等的结合反应。基、甲基等的结合反应。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶葡糖醛酸基的直接供体葡糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGAUDPGA）1 1、葡萄糖醛酸结合反应、葡萄糖醛酸结合反应OHO-GA葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 转移酶转移酶 苯酚苯酚 苯苯-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸+UDPGA +UDP+UDPGA +UDPCOOHC-GAO2 2、硫酸结合反应、硫酸结合反应OOHOHO3SO PAPS硫酸转移酶硫酸转移酶 PAP

12、雌酮雌酮雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPS）乙酰基转移酶乙酰基转移酶(acetyltransferase)4.4.谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶(glutathione S-transferase,GST).甲基化甲基化甲基供体：甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)一、肝在糖代谢中的作用葡萄糖醛酸（GA）供体UDPGA甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)(二)第二相反应结合反应3、分泌作用（分泌胆汁酸等）胆素原与胆素的生成反应H2O+NAD+NADH+H+间接胆红素、游离胆红素二、胆红素在血液中的运输一、肝在糖

13、代谢中的作用游离胆汁酸与牛黄酸和甘氨酸的结合物。第二节 肝的生物转化作用乙酰基转移酶(acetyltransferase)（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状。甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)举例：Biotransformation Function of Liver限速酶：血红素加氧酶（heme oxyenase,HO）6.甘氨酸三、影响生物转化的因素三、影响生物转化的因素 1 1、年龄、年龄 2 2、疾病、疾病 3 3、诱导物、诱导物 4 4、抑制物、抑制物n生物转化反应的特点生物转化反应的特点（1 1）转化反应的连续性）转化反应的连续性 （2 2）反应类型的多样性）反应类型的多样性 （3

14、3）解毒与致毒的双重性）解毒与致毒的双重性第三节胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids一、胆汁一、胆汁肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁胆汁胆汁肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重 1.0091.0091.013 1.013 1.0261.0261.032 1.032 pH pH 7.17.18.5 8.5 5.55.57.7 7.7 水水 969697 97 808086 86 固体成分固体成分 3 34 4 14142020无机盐无机盐 0.20.20.9 0.9 0.50.51.1 1.1 粘蛋白粘蛋白 0.10.10.9 0.9 1 14 4 胆

15、汁酸盐胆汁酸盐 0.50.52 2 1.51.51010胆色素胆色素 0.050.050.17 0.17 0.20.21.5 1.5 总脂类总脂类 0.10.10.5 0.5 1.81.84.74.7胆固醇胆固醇 0.050.050.17 0.17 0.2 0.20.9 0.9 磷脂磷脂 0.050.050.08 0.08 0.20.20.5 0.5 两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质二、胆汁酸二、胆汁酸分类分类（一）按结构分类（一）按结构分类（1 1）游离胆汁酸：）游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸。胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸。（2 2）结合胆汁酸：

16、）结合胆汁酸：游离胆汁酸与牛黄酸和甘氨酸的结合物。游离胆汁酸与牛黄酸和甘氨酸的结合物。（二）按来源分类（二）按来源分类（1 1）初级胆汁酸：）初级胆汁酸：由肝细胞初合成的胆汁酸，包括胆酸和由肝细胞初合成的胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸，以及它们与牛黄酸和甘氨酸的鹅脱氧胆酸，以及它们与牛黄酸和甘氨酸的结合物。结合物。（2 2）次级胆汁酸：）次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠管中受细菌作用生成的初级胆汁酸在肠管中受细菌作用生成的脱氧胆酸和石胆酸，以及它们在肝中形成的脱氧胆酸和石胆酸，以及它们在肝中形成的结合产物。结合产物。胆汁酸胆汁酸初级初级胆汁酸胆汁酸次级次级胆汁酸胆汁酸游离游离胆汁酸胆汁酸游离游离胆汁酸

17、胆汁酸结合结合胆汁酸胆汁酸结合结合胆汁酸胆汁酸胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸牛黄胆酸牛黄胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸牛黄鹅脱氧胆酸牛黄鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸硫酸酯石胆酸硫酸酯22232427ABCD123456OHCH3CH321789101119121314151617182026HH胆固醇结构平面式胆固醇结构平面式37COOHH1821124568910191113141215161720222324胆烷酸胆烷酸O OH HO OH HC CO OO OH HH HO OH HO OH HC CO OO OH HH HO OH H胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅

18、脱氧胆酸O OH HH HO OH HC CO ON NH HC CH H2 2C CO OO OH HO OH HO OH HH HO OH HC CO ON NH HC CH H2 2C CH H2 2S SO O3 3H HO OH H甘氨胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸OHHCOOHOH脱氧胆酸脱氧胆酸OHHCOOH石胆酸石胆酸维持胆汁中胆固醇的溶解状维持胆汁中胆固醇的溶解状131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型亲水侧亲水侧疏水侧疏水侧7 7（限速酶）（限速酶）甘氨胆酸甘氨胆酸/甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅

19、脱氧胆酸/牛磺胆酸牛磺胆酸/牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸经胆汁排入肠道经胆汁排入肠道肠道菌水解肠道菌水解2 2、次级胆汁酸的生成、次级胆汁酸的生成初级结合胆汁酸初级结合胆汁酸初级游离胆汁酸初级游离胆汁酸肠道菌作用肠道菌作用次级游离胆汁酸次级游离胆汁酸经门静脉回肝经门静脉回肝次级结合胆汁酸次级结合胆汁酸 胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义可使有限的胆汁酸库存循环利用，以满可使有限的胆汁酸库存循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。足机体对胆汁酸的生理需求。第四节第四节胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice概

20、念概念 胆色素是铁卟啉化合物在体内代谢胆色素是铁卟啉化合物在体内代谢产物的总称。主要包括胆绿素、胆红素、产物的总称。主要包括胆绿素、胆红素、胆素原、胆素。胆素原、胆素。一、胆红素的生成一、胆红素的生成来源：来源：（1 1）衰老红细胞破坏，占）衰老红细胞破坏，占80%80%85%85%。（2 2）骨髓无效造血，）骨髓无效造血，10%10%15%15%。（3 3）非血红蛋白血降解（肌红蛋白、细胞色）非血红蛋白血降解（肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等），占素、过氧化物酶、过氧化氢酶等），占1%1%5%5%。部位：部位：肝、脾、骨髓等的单核肝、脾、骨髓等的单核-吞噬细胞微吞噬细胞微粒体（内

21、质网）与胞液。粒体（内质网）与胞液。胆红素生成过程胆红素生成过程NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血 红 素胆 绿 素胆 红 素血 红 素 加 氧 酶胆 绿 素 还 原 酶HNNN HNNOCOOOHCOHHOHHn胆红素空间胆红素空间结构示意图结构示意图限速酶：血红素加氧酶（限速酶：血红素加氧酶（heme oxyenase,HOheme oxyenase,HO）COCO：作为信息分子。：作为信息分子。HOHO同工酶：同工酶：HO-1HO-1、HO-2HO-2、HO-3HO

22、-3 HO-1:HO-1:主要分布在肝、脾、骨髓中，是分主要分布在肝、脾、骨髓中，是分解血红素的主要酶，受氧化应激、缺氧、内解血红素的主要酶，受氧化应激、缺氧、内毒素、白细胞介素毒素、白细胞介素-10-10、NONO、促红细胞生成素、促红细胞生成素、炎症等的诱导合成。炎症等的诱导合成。HO-2HO-2：主要分布在大脑和睾丸。：主要分布在大脑和睾丸。HO-3HO-3：不详：不详过多的游离胆红素则可与脑部基底核的过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病脑病(bilirubin encephalopathy)(bilirubi

23、n encephalopathy)或核黄疸或核黄疸(kernicterus)(kernicterus)。三、胆红素在肝脏内的代谢三、胆红素在肝脏内的代谢（一）摄取（一）摄取（二）转运（二）转运（三）转化（三）转化（四）分泌（四）分泌（一）摄取（一）摄取 胆红素自由通过血窦面肝细胞膜进入肝胆红素自由通过血窦面肝细胞膜进入肝细胞。细胞。（二）转运（二）转运 胞液内配体蛋白（胞液内配体蛋白（Y Y蛋白和蛋白和Z Z蛋白）与蛋白）与胆红素结合并将其转运至滑面内质网。胆红素结合并将其转运至滑面内质网。（三）转化（三）转化胆红素胆红素UDPUDP葡萄糖醛葡萄糖醛酸基转移酶酸基转移酶UDPUDP葡萄糖醛酸葡

24、萄糖醛酸UDPUDP胆红素葡萄糖醛酸一酯胆红素葡萄糖醛酸一酯UDPUDP葡萄糖醛葡萄糖醛酸基转移酶酸基转移酶UDPUDP葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸UDPUDP胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素葡萄糖醛酸二酯（内质网）（内质网）（内质网）（内质网）UDP葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶2UDPGA2UDP内质网内质网HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构 注意注意 肝细胞内位置滑面内质网肝细胞内位置滑面内质网 葡萄糖醛酸（葡萄糖醛酸（GAGA）供体）供体UDPGAUDPG

25、A UDPUDP葡萄糖醛酸转移酶受苯巴比妥诱导葡萄糖醛酸转移酶受苯巴比妥诱导合成，可用于消除新生儿生理性黄疸。合成，可用于消除新生儿生理性黄疸。游离胆红素与结合胆红素的区别游离胆红素与结合胆红素的区别两种胆红素理化性质的比较两种胆红素理化性质的比较理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素同义名称同义名称间接胆红素、游间接胆红素、游离胆红素离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合未结合未结合结合结合水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能

26、能能与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接阳性间接阳性直接阳性直接阳性（四）分泌：（四）分泌：胆小管侧肝细胞膜的多耐药相关蛋白胆小管侧肝细胞膜的多耐药相关蛋白2 2（MRP2MRP2）将结合胆红素转运入胆道。）将结合胆红素转运入胆道。这是胆红素代谢的限速步骤。这是胆红素代谢的限速步骤。四、胆红素在肠道中的变化及胆色素的四、胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环肠肝循环（一）胆红素在肠道中的变化（一）胆红素在肠道中的变化结合胆红素结合胆红素游离胆红素游离胆红素葡糖醛酸葡糖醛酸胆素原胆素原胆素胆素分解分解还原还原细菌细菌细菌细菌氧化氧化NHNPPNHOOHHH胆 红 素HH+8Hd-尿 胆 素 原+8H

27、HNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中 胆 素 原（i-尿 胆 素 原）d-尿 胆 素HNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH粪 胆 素 原（l-尿 胆 素 原）+4H2H2H中 胆 素（i-尿 胆 素）粪 胆 素（l-尿 胆 素）HH2H胆素原与胆素的生成反应胆素原与胆素的生成反应（二）胆色素的肠肝循环（二）胆色素的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁 排 入 肠 道，形 成 胆 素 原 的 肠 肝 循 环汁 排 入 肠 道，形 成 胆 素 原 的 肠 肝 循 环(bilinogen enterohepatic circulation)(bilinogen enterohepatic circulation)。血红蛋白珠蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白 复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白 复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原O2O2胆素尿胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程