药物化学(第五版)课件10 2利尿药.ppt

1、1DiureticsDiuretics2排钠利水排钠利水 降低降低 血容量血容量 长期服用利尿药后，可使长期服用利尿药后，可使 2 2受体密度受体密度下降下降4040，从而使交感神经冲动所产生的血管收缩作用的从而使交感神经冲动所产生的血管收缩作用的敏感性降低敏感性降低 原发性高血压患者的肾上腺原发性高血压患者的肾上腺 2 2受体增加受体增加l可达到正常人的可达到正常人的2 2倍倍 间接使细胞内间接使细胞内NaNa+降低，阻止了高血压患者的降低，阻止了高血压患者的钠、钙交换倒流钠、钙交换倒流也调节了血压也调节了血压 345影响原尿的重吸收影响原尿的重吸收 影响影响K K+、NaNa+、ClCl-

2、等各种电解质的浓度和组等各种电解质的浓度和组成比例成比例 某些利尿药作用于酶和受体，间接影响某些利尿药作用于酶和受体，间接影响原尿的重吸收原尿的重吸收 导致尿量增加和肾脏加快对尿的排泄导致尿量增加和肾脏加快对尿的排泄 6（1 1）渗透性利尿药）渗透性利尿药 （2 2）碳酸酐酶抑制剂）碳酸酐酶抑制剂 （3 3）髓袢升支利尿药）髓袢升支利尿药 （4 4）保钾利尿药）保钾利尿药 78一、渗透利尿药一、渗透利尿药甘露醇甘露醇二、碳酸酐酶抑制剂二、碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺乙酰唑胺氢氯噻嗪氢氯噻嗪*三、髓袢升支利尿药三、髓袢升支利尿药呋噻米呋噻米*依他尼酸依他尼酸四、保钾利尿药四、保钾利尿药螺内酯螺内酯*氨

3、苯喋啶氨苯喋啶910一类不易代谢的低分子量的化合物一类不易代谢的低分子量的化合物能过滤通过肾小球到肾小管，而且不再被重能过滤通过肾小球到肾小管，而且不再被重吸收，形成吸收，形成高渗高渗而阻止重吸收而阻止重吸收 多羟基化合物（异山梨醇），糖（葡萄多羟基化合物（异山梨醇），糖（葡萄糖、蔗糖）糖、蔗糖）11 D-Mannitol D-MannitolHOOHHOHHOHHOHHOH12 d d型型 mp.165169 mp.165169 l l型型 mp.164 mp.164 dl dl型型 mp.170 mp.170 5.07%5.07%为等渗液为等渗液 13D-MannitolD-Mannito

4、l口服不吸收，注射后口服不吸收，注射后血浆渗透压升血浆渗透压升高高，使组织脱水，能降低颅内压和眼内压，在体内不代使组织脱水，能降低颅内压和眼内压，在体内不代谢。谢。经肾小球滤过后几乎不为肾小管经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收再吸收，在肾，在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡，小管保持足够水分以维持渗透平衡，导致水和电解质经肾脏排出体外而产生脱水和利尿导致水和电解质经肾脏排出体外而产生脱水和利尿作用作用。14体液电解质失调等体液电解质失调等 气温较低时析出结晶气温较低时析出结晶 注射时漏出血管外可发生组织肿胀或坏注射时漏出血管外可发生组织肿胀或坏死死15与与D-MannitolD-Mannito

5、l互为异构体，在体内能转互为异构体，在体内能转化为糖元、葡萄糖，故利尿作用较弱化为糖元、葡萄糖，故利尿作用较弱CH2OHHOHOHHHHOHOHCH2OHCH2OHHOHOHHHHOHOHCH2OH1617碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收促进钠离子的重吸收 当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的当碳酸酐酶作用被抑制后，影响尿的pHpH和离子和离子成分，成分，导致导致NaNa+浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量量 CO2+H2OH2CO3H+HCO3-碳酸酐酶18AcetazolamideAc

6、etazolamideNSNHNSO ONH2O19凡服用磺胺的动物或人的尿中凡服用磺胺的动物或人的尿中NaNa+、K K+及及pHpH值都比正常高。值都比正常高。食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋，（母鸡食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋，（母鸡不能合成出足够的碳酸钙）。不能合成出足够的碳酸钙）。人们认识到磺胺基团与碳酸离子结构相人们认识到磺胺基团与碳酸离子结构相似，可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶。似，可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶。20 Acetazolamide Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的磺胺药物的10001000倍，倍，19531953年开始用于临床为第一

7、个非汞利尿年开始用于临床为第一个非汞利尿剂。剂。NSNHNSO ONHONHOONaOOHgOHO汞撒利211 1，弱酸性，弱酸性2 2，鉴别反应，鉴别反应NSNHNSO ONHO22pKa 7.2 pKa 7.2 磺酰氨基的氢离子能离解磺酰氨基的氢离子能离解NSNHNSO ONHO23形成钠盐形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀并能与重金属盐形成沉淀 与硝酸汞试剂与硝酸汞试剂 成白色沉淀成白色沉淀与硫酸酮试液与硫酸酮试液 成兰绿色沉淀成兰绿色沉淀 NSNHNSO ONHHgO24与乙醇和硫酸共热，则有与乙醇和硫酸共热，则有乙酸乙酯乙酸乙酯特殊特殊香味生成香味生成 NSNHNSO ONH2OEtOH

8、 H2SO4OO25碳酸酐酶COOHOH碳酸酐酶HSONHO26主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于消除心力衰竭性水肿合用于消除心力衰竭性水肿 可口服使用，使用时间长达可口服使用，使用时间长达812hr 812hr 27长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒升，以致于发生酸中毒 碳酸酐酶抑制剂就失去利尿作用，直到体内碳酸酐酶抑制剂就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡重新达到酸碱平衡 AcetazolamideAcetazolamide的

9、利尿作用是有限的的利尿作用是有限的 2829HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide双氢克尿塞双氢克尿塞SOOSOONHNHH2NCl306-Chloro-36-Chloro-3，4-dihydro-24-dihydro-2H H-1-1，2 2，4-4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide1-dioxideSOOSOONHNHH2NCl1246712467SNHN31苯磺酰胺化合物有利尿作用苯磺酰胺化合物有利尿作用 间位再引入磺酰胺基团后，排钠离

10、子和间位再引入磺酰胺基团后，排钠离子和氯离子的作用显著增强氯离子的作用显著增强 SOOSOONH2NH2H2N32在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性步增加活性 也是弱的碳酸酐酶抑制剂也是弱的碳酸酐酶抑制剂 当氨基被酰化后，意外地当氨基被酰化后，意外地环合环合成新的一成新的一类化合物苯并噻二嗪类类化合物苯并噻二嗪类 SOOSOONHNHH2NClSOOSOONHNHH2NCl33SOOSOONHNHH2NClNH2ClSOOSOONH2ClClClSOOSOONH2NH2H2NClHCHOHClHOSO4ClNH3,H2O341 1，酸性，酸性2 2，

11、固体稳定，固体稳定3 3，水解性，水解性4 4，鉴别反应，鉴别反应SOOSOONHNHH2NCl35因磺酰基的吸电子效应因磺酰基的吸电子效应 HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide具有酸性具有酸性 易溶于碱水溶液，易溶于碱水溶液，如如NaOHNaOH和氨水中，有机碱和氨水中，有机碱和正丁胺和正丁胺pKa(HA)=7.0,9.2pKa(HA)=7.0,9.2SOOSOONHNHH2NCl36固体固体HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide室温贮存室温贮存5 5年，年，未见发生显著降解未见发生显著降解加热至加热至230 2h

12、r230 2hr，仅见颜色略变黄色，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化其它物理性质未有显著变化对日光稳定，但不能在强光下曝晒对日光稳定，但不能在强光下曝晒37水溶液发生水解水溶液发生水解成成6-6-氯氯-2-2，4-4-二磺酰胺基苯胺二磺酰胺基苯胺 反应速度受温度和溶液反应速度受温度和溶液pHpH值的影响值的影响SOOSOONHNHH2NClSOOSOONHNH2H2NClSOOSOONHNH2H2NClOHSOOSOONH2NH2H2NClH2O38HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide水解为芳香胺化合水解为芳香胺化合物物经经重氮化重氮化反应后，

13、和酚或芳胺发生反应后，和酚或芳胺发生偶合偶合产生稳定的偶氮染料产生稳定的偶氮染料 SOOSOONH2NH2H2NCl39抑制抑制NaNa+和和ClCl-的重吸收的重吸收也有轻微的抑制也有轻微的抑制K K+和和HCOHCO2 2-的重吸收作用的重吸收作用 治疗水肿治疗水肿 心因性水肿心因性水肿因肝、肾疾病引起的水肿因肝、肾疾病引起的水肿治疗高血压治疗高血压 40长期使用长期使用可发生缺钾，可发生缺钾，发生过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡发生过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡如低血钾、低氯碱中毒如低血钾、低氯碱中毒 还具交叉过敏反应还具交叉过敏反应 41SOOSOONHNHH2NCl引入吸电子基

14、活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推电子基如甲氧基等使活性降低无双键较有双键活性高引入亲脂性取代基增加活性被烷基取代延长作用时间可用酮基代替除去或被其它基团取代失去利尿活性42喹唑啉酮衍生物喹唑啉酮衍生物 酮基置换苯并噻二唑的砜基酮基置换苯并噻二唑的砜基 结构与苯并噻二唑利尿药极相似结构与苯并噻二唑利尿药极相似所以有利尿作用，连副作用也相同所以有利尿作用，连副作用也相同 SOONNHH2NClOSOONHNHH2NClOMetolazoneQuinetazone43利尿药有较长的活性作用时间利尿药有较长的活性作用时间 ChlorothiazideChlorothiazide 610h 610

15、h QuinetazoneQuinetazone 1824h 1824h MetolazoneMetolazone 1224h 1224h SOONNHH2NClOSOONHNHH2NClO44对对ChlorothiazideChlorothiazide结构衍化，得到结构衍化，得到 ChlorthalidoneChlorthalidone，对碳酸酐酶的抑制作用比对碳酸酐酶的抑制作用比HydrochlorothiazideHydrochlorothiazide强强7070倍倍 SOOH2NClHNHOO4546强效利尿药强效利尿药47 Furosemide Furosemide 速尿，利尿磺胺，

16、呋喃丙胺酸速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸SOOH2NClOOHNHO485-5-（AminosulfonylAminosulfonyl）-4-chloro-2-4-chloro-2-（2-furanylmethyl2-furanylmethyl）amino benzoic amino benzoic acidacidSOOH2NClOOHNHO12549氯原子和磺酰胺基的取代氯原子和磺酰胺基的取代 分子中拥有羧基，所以分子中拥有羧基，所以FurosemideFurosemide的酸的酸性比噻嗪类强性比噻嗪类强SOOH2NClOOHNHO12550酸性酸性p pK Ka a 3.93.9SOOH2N

17、ClOOHNHO51FurosemideFurosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色生成绿色铜盐铜盐沉淀沉淀 可水解后，可水解后，重氮化偶合重氮化偶合 SOOH2NClOOHNHOH2OSOOH2NClOOHNH2+H2NO52FurosemideFurosemide完全没有碳酸酐酶的抑制作完全没有碳酸酐酶的抑制作用用 虽然从化学结构来看，虽然从化学结构来看，FurosemideFurosemide是是5-5-磺酰磺酰胺取代一胺取代一邻氨基苯甲酸的衍生物邻氨基苯甲酸的衍生物 SOOH2NClOOHNHO53作用在作用在肾脏髓质升肾脏髓质升支支部位部位有很强的抑制

18、重吸有很强的抑制重吸收的作用，收的作用，也能影响近曲小管和也能影响近曲小管和远曲小管，远曲小管，起效快，但作用时起效快，但作用时间短。间短。54FurosemideFurosemide大多以原形排泄大多以原形排泄 仅有少量的代谢物，多发生在呋喃环上仅有少量的代谢物，多发生在呋喃环上 SOOH2NClOOHNHO55FurosemideFurosemide的促的促NaClNaCl排泄作用为噻嗪类排泄作用为噻嗪类利尿药的利尿药的8 8到到1010倍倍作用时间则较短为作用时间则较短为68h 68h 还有排泄还有排泄K K+、CaCa2+2+、MgMg2+2+和和COCO3 32-2-的作用的作用SO

19、OH2NClOOHNHO56能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿腹水、肾性浮肿 有温和的降低血压的作用有温和的降低血压的作用 SOOH2NClOOHNHO57体液和电解质的失衡体液和电解质的失衡高尿酸症高尿酸症胃肠道反应胃肠道反应SOOH2NClOOHNHO58EtacrynicEtacrynic Acid Acid 利尿酸利尿酸OClClOHOO59考虑到某些化合物可与酶系统中的巯基结合，考虑到某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对抑制肾小管对NaNa+的再吸收从而达到利尿作的再吸收从而达到利尿作用用 设计出设计出对位不饱和酮对位不饱和酮

20、取代的苯氧乙酸类化合取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用物，具有较强的利尿作用 OClClOHOO60在苯环的在苯环的2 2，3 3位引入氯原子或甲基可增强活性位引入氯原子或甲基可增强活性 烯基末端上的氢原子使分子具有一定的酸性，在肾脏烯基末端上的氢原子使分子具有一定的酸性，在肾脏能和巯基进行烷化反应能和巯基进行烷化反应 而分子中的亲脂部分可提供对酶的亲和力而分子中的亲脂部分可提供对酶的亲和力 OClClOHOO2361EtacrynicEtacrynic Acid Acid为强利尿药，利尿作用为强利尿药，利尿作用强而迅速，时间较短强而迅速，时间较短OClClOHOO62Tienilli

21、cTienillic Acid Acid为第一个不升高血浆中为第一个不升高血浆中尿酸水平的利尿药尿酸水平的利尿药但作用时间较短但作用时间较短 ClClOOHOOS63MusolimineMusolimine为高效利尿剂为高效利尿剂起效迅速，类似呋塞米起效迅速，类似呋塞米持续时间为持续时间为6 6至至8hr8hr，比速尿的持续时间长，比速尿的持续时间长利尿作用也比较强利尿作用也比较强 ClClNNOH2N6465盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂有抑制排钾和重吸收钠的作用有抑制排钾和重吸收钠的作用从而具有利尿作用从而具有利尿作用 137OOHOOHO66Spir

22、onolactoneSpironolactone 安体舒通安体舒通OOOSO137OOHOOHO6717-17-羟基羟基-7-7-乙酰巯基乙酰巯基-3-3-氧氧-17-17-孕孕-4-4-烯烯-21-21-羧酸羧酸-内酯内酯OOOSO137172168略黄白色结晶粉末略黄白色结晶粉末mp.203209mp.203209，熔融时同时分解，有少，熔融时同时分解，有少许硫醇气味许硫醇气味 比旋度比旋度 -33.5-33.5（CHClCHCl3 3）难溶于水，易溶于氯仿、乙醇难溶于水，易溶于氯仿、乙醇 OOOSO137172169在空气中稳定在空气中稳定 室温放置室温放置7 7天未见变色天未见变色现发

23、现现发现SpironolactoneSpironolactone可降解为坎利酮可降解为坎利酮（CanrenoneCanrenone）和）和DienoneDienone 降解在一般药剂中和化学纯产品中很少产生降解在一般药剂中和化学纯产品中很少产生据测定，在据测定，在4646条件放置条件放置5 5年，只有年，只有1 1或更少的或更少的CanrenoneCanrenone生成生成 OOO70与硫酸反应与硫酸反应与异烟肼缩合与异烟肼缩合羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应OOOSO71与硫酸反应与硫酸反应呈现呈现红色红色，并有，并有硫化氢硫化氢特臭气体产生特臭气体产生 颜色的产生与硫酸对甾核氧化而形成大的共颜

24、色的产生与硫酸对甾核氧化而形成大的共轭系统有关轭系统有关 OOOSO72与异烟肼缩合与异烟肼缩合生成可溶性黄色产物生成可溶性黄色产物ONOSONNOH73在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧化铁反应产生红在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氧化铁反应产生红色络合物色络合物 水解生成乙酰羟胺，再与三价铁离子络合而成水解生成乙酰羟胺，再与三价铁离子络合而成SpironolactoneSpironolactone的降解产物坎利酮无此颜色反应的降解产物坎利酮无此颜色反应OOOSO74口服后，大约为口服后，大约为7070SpironolactoneSpironolactone立即被吸立即被吸收，收，在肝脏很容易被代谢，脱去乙

25、酰巯基，生成坎在肝脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸利酮和坎利酮酸OOSOOOOOOOHOOH肝75为活性代谢物，也是醛固酮受体的拮抗剂为活性代谢物，也是醛固酮受体的拮抗剂有人认为是有人认为是SpironolactoneSpironolactone的体内活性形式的体内活性形式 坎利酮的内酯环易水解为阴离子形式坎利酮的内酯环易水解为阴离子形式无活性物，但它很容易酯化为坎利酮无活性物，但它很容易酯化为坎利酮OOO76SpironolactoneSpironolactone是盐皮质激素（如醛固是盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂酮）的完全拮抗剂有抑制排钾和重吸收钠的作用有抑制排钾和重

26、吸收钠的作用具有利尿作用具有利尿作用 137OOHOOHO77醛固酮的蛋白受体有两种构象形式，仅有一种醛固酮的蛋白受体有两种构象形式，仅有一种构象能与醛固酮分子结合而有活性构象能与醛固酮分子结合而有活性 SpironolactoneSpironolactone能与非活性构象形式的醛固酮能与非活性构象形式的醛固酮受体键合，而阻止受体向活性构象翻转受体键合，而阻止受体向活性构象翻转从而抑制钠离子和氯离子的重吸收，同时大大从而抑制钠离子和氯离子的重吸收，同时大大减少了水的重吸收减少了水的重吸收 78高血钾症高血钾症所以有时与固定剂量的所以有时与固定剂量的HydrochlorothiazideHydr

27、ochlorothiazide联合联合使用使用 有抗雄激素作用有抗雄激素作用可引起阳萎和男性女性化可引起阳萎和男性女性化 同时还有微弱孕激素作用同时还有微弱孕激素作用导致妇女月经不调导致妇女月经不调 79开发集中在合成无其它性激素作用的特开发集中在合成无其它性激素作用的特异性药物方面异性药物方面 DihydrospirorenoneDihydrospirorenone能升高抗醛固酮的能升高抗醛固酮的活性活性 8081（1 1）渗透性利尿药）渗透性利尿药 （2 2）碳酸酐酶抑制剂）碳酸酐酶抑制剂 （3 3）髓袢升支利尿药）髓袢升支利尿药 （4 4）保钾利尿药）保钾利尿药 82氢氯噻嗪氢氯噻嗪*呋噻米呋噻米*螺内酯螺内酯*OOOSOSOOH2NClOOHNHOSOOSOONHNHH2NCl8384