药物化学课件第四章 循环系统药物.ppt

1、循环系统药物循环系统药物Chapter 4 Circulatory System Agent循环系统概述n由心脏、血管和调节血液循环的神经体液机构组成n其功能是为全身组织器官运输血液，通过血液将氧及各种营养物质和激素等供给组织，并将组织代谢产物运走，从而保证人体正常新陈代谢。循环系统药物06排名07排名治疗领域商品名通用名MANU中2006年2007年同比（%）161强心药治疗克林澳桂哌酯北京四环制药有限公司3.48 7.46 114.26 12全身性抗生素左克左氧氟沙星江苏扬子江药业7.03 6.78-3.54 83抗血栓药波立维氯吡格雷杭州赛诺菲民生制药有限公司4.28 6.74 57.6

2、8 184所有其它治疗用药疏血通注射疏血通黑龙江牡丹江市友博制药厂3.41 6.53 91.50 25糖尿病用药拜唐苹阿卡波糖北京拜耳医药保健品有限公司5.32 6.27 17.81 56糖尿病用药诺和灵 30R胰岛素诺和诺德(天津)生物技术有限公司4.82 6.04 25.29 77抗酸药，抗肠胃气胀药和抗溃疡洛赛克奥美拉唑阿斯利康制药有限公司4.60 5.90 28.29 118强心药治疗凯时前列地尔北京泰德制药有限公司3.89 5.48 40.81 39免疫抑制物骁悉霉酚酸吗啉乙酯上海罗氏制药有限公司4.97 5.38 8.30 14810其他中枢神经系统药物申捷单唾液酸四己糖神经节苷山

3、东齐鲁制药有限公司1.44 5.29 268.48 大纲n第一节 -受体阻滞剂n第二节 钙通道阻滞剂n第三节 钠、钾通道阻滞剂n第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及 血管紧张素受体拮抗剂n第五节 NO供体药物n第六节 强心药n第七节 调血脂药n第八节 抗血栓药概述n心脏及心脑血管疾病是发达国家人群的第一死因n全世界现正研发的3000多种新药中,该类药物所占比例为1/3-1/4n近二、三十年来，-肾上腺素受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等药物倍受瞩目 疾病发生的机理中枢神经系统的作用神 经 末 梢 释 放 的 化 学 递 质相 关 的 受 体、酶、离 子 通 道脂质代谢血 小板的 生成各

4、种内源性 调节因子-受体阻滞剂 Section 1-Adrenergic Block Agents学习目的与要求n掌握-受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点 n熟悉-受体阻滞剂的构效关系。掌握盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线 n熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用 n了解普拉洛尔、拉贝洛尔的结构及应用-受体受体12同一器官存在1 和和2心房：1：23：1肺组织：1：23：7主要存在于心脏主要存在于血管和支气管平滑肌两个亚型Classificationn对受体的亲和力非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂 选择性选择性1-受体阻滞剂受体阻滞剂非典型-受体阻滞剂受体阻滞

5、剂 同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用 普萘洛尔美托洛尔拉贝洛尔 Propranolol Hydrochloride盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔n1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride n1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 ONHHOH.HCl123Discovery and developmentn1948年，年，Ahlquist首次提出肾上腺素受首次提出肾上腺素受体有体有和和两种亚型两种亚型nBlack设想，对冠心病的治疗：设想，对冠心病的治疗：增加冠脉流量增加冠脉流量阻断交感神经，减少心肌

6、耗氧量阻断交感神经，减少心肌耗氧量continuedn普萘洛尔是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的HNOHHOHOHNOHClClHNOH异丙肾上腺素Isoprenalin3,4-二氯肾上腺素DCI丙奈洛尔PronethalolBlack Nobel PrizeONHHOH.HClChemical synthesisONHHOHOHOCl+OOHClH2NONHHOH.HClOOHNHOHOClH2NPhysicochemical propertyn具有一个手性中心，其左旋体活性强，药用外消旋体 n对光、酸不稳定，在酸溶液中，侧链易氧化分解 OH+N+NSO3HOHNNSO3H杂质检查杂质

7、检查橙红色橙红色Pharmacological actionsn属于非选择性-受体阻滞剂n临床：心绞痛 窦性心动过速 心房扑动 及颤动等室上性心动过速 房性或室性早博 高血压analoguesONHHOHNHHOHHOHOONHHOHOHHOONHHOHOOONHHOHOHNONH2F异丙肾上腺素Isoprenalin 氟司洛尔 Flestolol 纳多洛尔Nadolol 艾司洛尔 Esmolol 超短效药物（长效）SARONHHOHS构型，活性强若用 S,CH2 或NCH3替换，活性降低可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等；环上可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基；2,4或2,3,6同

8、时取代，活性最佳以叔丁基和异丙基取代，活性最高；碳原子数少于3或N,N二取代，活性下降钙通道阻滞剂 Section 2 Calcium Channel BlockIon channeln概念：是一类跨膜的生物大分子，其作用类似于活化酶 具有离子泵的作用，产生和传导电 信号，参与调节人体多种生理功能 n分类：钠通道、钾通道、钙通道、氯通 道等 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂n选择性地阻滞选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细经钙离子通道进入细胞内胞内n减少细胞内减少细胞内Ca2+浓度浓度n多种亚型，其中多种亚型，其中L-亚型亚型钙通道最重要钙通道最重要曾被称为钙离子拮抗剂曾被称为钙离子拮抗剂 （Cal

9、cium Antagonists）存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中-是是细胞兴奋时钙内流的主要途径细胞兴奋时钙内流的主要途径Structure and classification选择性钙通道阻滞剂 非选择性钙通道阻滞剂 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 Nifedipine 硝苯地平硝苯地平n1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl estern1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶3，5-二羧酸二甲酯HNOOOONO21

10、23456Physicochemical propertyHNOOOONO2NOOOONONOOOONO2光 O Metablism HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2NOONO2OONOOHOONO2OH O-CH3OH-2HPharmacological actionsn特异性高，具有很强的扩血管作用，在整体条件下不抑制心脏n临床：冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 n可与-受体阻滞剂，强心甙合用Modification HNOOOONO2HNOOOOONO2NHNOONO2OOHNOOOONO2HNOOOONO2HNOOOOClONH2硝苯地平Nifedipine尼莫地平Ni

11、modipine尼卡地平Nicardipine尼索地平Nisoldipine尼群地平Nitrendipine氨氯地平AmlodipineOthers n某些二氢吡啶类化合物具有与Nifedipine相反的性质，能激活开放钙通道n结构微小的差异也引起钙通道的状态和作用变化HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFHNNO2OONONBayK8644PN202791CGP28392S：激活 R：阻滞SARHNOOOONO2为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基苯基或取代苯

12、基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降Diltiazem 地尔硫卓地尔硫卓n(2S-cis)-3-(Acetyloxy)-5-2-(dimethyl-amino)ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onen（2S-顺）-5-2-（二甲胺基）乙基-2-（4-甲氧基苯基）-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮 NSOOOON12345Pharmacological actionsn扩血管作用，特别是对大的冠状动脉

13、和侧支循环均有较强扩张作用n临床：包括变异型心绞痛在内的各种缺各种缺 血性心脏病血性心脏病 也有减缓心率作用 可长期服用，用于预防心血管意外预防心血管意外Metablism NSOOOHON脱乙酰基脱N-甲基脱O-甲基NSOHOONNSOOOONHNSOOOON第三节第三节 钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers学习目的及要求n熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用特点n掌握硫酸奎尼丁的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线n熟悉盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮的结构、化学名及应用n了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的结构及应用

14、钠通道阻滞剂nSodium channel 局麻药、抗心律失常药的作用靶点 具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作用n钠通道阻滞剂 抑制Na离子内流，抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期 classificationnClass IaClass Ia nClass IbnClass Iclengthen the refractory period to cause cessation of arrhythmias根据与钠离子通道分离的难易程度可分为三类：根据与钠离子通道分离的难易程度可分为三类：an intermediate rate of dissociationrap

15、idly dissociatehave the lowest potency as sodium channel blockera slowing of the conduction time of the impulse through the heart and have the most potency硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁盐酸美西律盐酸美西律普罗帕酮普罗帕酮Slowly dissociate QuinidineQuinidine 奎尼丁奎尼丁n9S-6-甲氧基脱氧辛可宁-9-醇 n9S-6-Methoxycinchonan-9-ol NOHOHHN96金鸡纳树皮中的一种生物碱金鸡纳树皮含

16、30多种生物碱，其中主要为奎宁，其次为奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁等。Structural featuresn3R，4S，8R，9Sn二元碱，喹啉环上N(Pka15.4)，喹核碱上N(Pka210.0)Quinidine（8R，9S）Quinine（8S，9R）NOHOHHN34891抗疟抗心率失常抗疟抗心率失常并无寻麻疹、鼻炎和支气管收缩等副作用n能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制原虫的蛋白合成 n对心脏有抑制作用，延长不应期，减慢传导，并减弱其收缩力 n对妊娠子宫有微弱的兴奋作用 Physicochemical propertyn白色针状结晶，见光变暗

17、n在稀硫酸中，产生蓝色荧光n典型的绿奎宁反应（Thalleioquin）溴水橙色消失，溶液变黄溶液变黄氨水翠绿色翠绿色奎宁生物碱的特征鉴定反应Metablism NOHOHHNOHOHHNOHOHHNOHOHHHOOHOHOHPharmacological actionsn临床用于治疗心房颤动，阵发性心动过 速和心房扑动n一般制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳醛糖酸盐等 Mexiletine 盐酸美西律n1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine hydrochloride n1-(2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐ONH2.HCl

18、123慢心率Dicovery&developmentn原来是一个局麻药和抗惊厥药 可看成是一个氨基乙醇的醚类化合物 或是苯氧乙胺类衍生物n1972 年发现它具有抗心律失常作用n临床：各种室性心律失常，尤其是洋地黄中 毒、心肌梗死或心脏手术所引起者ONH2.HClHNNO.HCl.H2OChemical synthesisOHOHNaOHOOHOONaCr2O7H2SO4NH2OH.HClC2H5OHONOH1.H2/Ni2.HClONH2.HClOHNH2Potassium channel inhibitorsn抑制钾通道的化合物n抗心律失常作用机制 心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，K+外

19、流速率减慢，使心率失常消失，恢复窦性心率无机物Cs+,Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒磺酰脲类口服降糖药盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloriden（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐n（2-Butyl-3-benzofuranyl）4-（2-（diethyl-amino）ethoxy）-3，5-diiodophenyl meth-anone hydrochloride OOOIIN.HCl乙胺碘呋酮1231412Pharmacological actionsn口服吸收慢，生物利用度不高，一周

20、左右才起效n20世纪60年代，治疗心绞痛n20世纪70年代，正式用于抗心律失常，n副作用：长期使用，皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着广谱抗心律失常药物习题（一）n-受体阻滞剂可用于A.降低血压B.治疗心力衰竭C.抗心绞痛D.抗心律失常E.降血脂习题（二）n钙拮抗剂可用于A.降低血压B.抗心律失常C.降血脂D.抗心绞痛E.抗过敏习题（三）n具有上面化学结构式的为哪一种HNOOOOONO2A.NifedipineB.NimodipineC.AnlodipineD.VerapamilE.Propranolol血管紧张素转化酶抑制剂及血 管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Convertin

21、g Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor AntagonistsSection 4学习目的与要求n熟悉ACEI及Ang受体拮抗剂的作用机制 n掌握卡托普利的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线 n熟悉氯沙坦的结构、化学名及应用 n了解马来酸依那普利、福辛普利、依普沙坦、替米沙坦的结构及应用血管紧张素对血压调节作用血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素 IIAng.II血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素 IAng.I 肾素血管紧张素受体血管紧张素转

22、化酶抑制剂 HSNHOOHONOHOOPOOOHONHNHOOOHOONHNHOHONH2OHOONHNHOOOHOOHNNHNHOOOHO卡托普利 Captopril 福辛普利 Fosinpril 依那普利 Enalapril 赖诺普利 Lisinopril 培哚普利 Perindopril 西拉普利 Cilazapril Captopril 卡托普利卡托普利n1-（2S）3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl）-L-proline n1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸 HSNHOOHO开博通123发现与发展1971年从一种巴西毒蛇的蛇毒分离

23、出九肽替普罗肽Teprotide SQ 20881 C末端亮-脯-脯，色-丙-脯、苯丙-丙-脯的多肽，均对ACE的最大抑制 替普罗肽口服无效 合成出琥珀酰脯氨酸Succinyl-L-proline 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 D构型甲基琥珀酰脯氨酸，活性增强了15-20倍 推断该酶有一锌离子，研究得到另一类ACE的抑制剂，巯基烷酰基脯氨酸 对ACE的抑制活性又可增大1000倍 最后得到D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril），活性超过替普罗肽 HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S

24、2Physicochemical propertyn结晶固体稳定性好 5、33、50/6个月或暴露在光照 下30天n甲醇溶液也是稳定的n水溶液易发生氧化 巯基双分子键合/酰胺水解 pH3.5、浓度较高时，较为稳定 铜、铁等过渡金属离子的催化作用analoguesn用苯丁酯替代巯基，又引入氨基，同时增加疏水性n室温，pH3，t90=262天 n同一温度，pH2或5，t90=114天 NHNHOOOHOOHSNHOOHO前药NHNHOOOHOONHNHOHOOHOONHOOONO依那普利 EnalaprilSARHSNHOOHO换成-PO3H2、-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强

25、，有利于吸收酯化后活性更高，减少不良反应，也可用羧基替代引入双键后，成平面环，保持活性引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高血管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Receptor Antagonists在影响调节血压的肾素-血管紧张素系统（RAS）的药物中，血管紧张素受体拮抗剂为最直接的药物，具有良好的抗高血压作用。良好的抗高血压作用LosartanLosartan 氯沙坦氯沙坦n2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-4-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇n2-Butyl-4-chloro-1-2-（1H-

26、tetrazol-5-yl）1，1-biphenyl-4-ylmethyl-1H-imidazole-5-methanolNNHNNNNOHCl123451-214发现与发展多肽化合物沙拉新（Saralasin）1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物1988年Wong联苯四唑类化合物1995年FDA批准氯沙坦（Losartan）上市NNClO2NOO-Na+NNClOO-Na+Cl1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物（同时具有部分激动作用）（作用弱，但选择性好）习题（四）n下列药物中不用于抗心律失常的是A.硫酸奎尼丁B.利多卡因C.卡托普利D.美西律E.盐酸胺碘酮第五节 NO供体药物NO Donor Drugs

27、学习目的与要求n熟悉NO供体药物的作用机制 n掌握硝酸甘油的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用 n熟悉硝酸异山梨酯、吗多明、硝普钠的结构及应用 一氧化氮（NO）n又称内皮舒张因子，一种活性很强物质n作为研究热点的三个原因过去 “不受欢迎”的气体小分子1987年，哺乳动物体内的生物功能1992年，”science”明星分子；1998年，诺贝尔奖作用的广泛性体内发现的第一个气体信使分子调控剂在新药研究上潜在的价值NO的发现n1980年，美国科学家Furchaout 发现了一种小分子物质，具有使血管平滑肌松弛的作用，后来被命名为血管内皮细胞舒张因子（EDRF）是一种不稳定的生物自由基。n硝酸

28、甘油用于治疗心绞痛，从分子水平上研究发现，硝酸甘油和其它有机硝酸盐本身并无活性，它们在体内首先被转化为NO，是NO刺激血管平滑肌内cGMP形成而使血管扩张，这种作用恰好同EDRF具有相似性。n1987年，Moncada等用化学方法测定了内皮细胞释放的物质为NO，并据其含量，解释了其对血管平滑肌舒张的程度。1988年，Polmer等人证明，血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶(NOS)，在一定条件下可将L-精氨酸(L-argi-nine,L-Arg)分解产生NO和L瓜氨酸，从而确立了哺乳动物体内可以合成NO的概念。n血管内皮细胞舒张因子的本质是一氧化氮（nitric oxide，NO）。另外，NO在

29、维持机体多个系统的生理功能中起重要作用。一氧化氮的神奇功用 有了NO，我们可以对哪些疾病说NO？n有了一氧化氮，跟高血压、糖尿病说有了一氧化氮，跟高血压、糖尿病说NONO 软化血管、舒张血管平滑肌，避免血小板凝结成块、堵塞血管，从而促进血液循环、调节血压的稳定，使血管畅通，减少高血压的隐患。调节胰岛素分泌，避免糖尿病的产生。n有了一氧化氮，跟脑中风、老人痴呆症说有了一氧化氮，跟脑中风、老人痴呆症说NONO促进脑部血液循环，预防脑血栓和脑栓塞，增进脑部记忆功能。n有了一氧化氮，跟男、女性功能障碍说有了一氧化氮，跟男、女性功能障碍说NONO扩张男女生殖器部位的血管，促进该部位的血液循环，提高其神经

30、敏感性，创造性高潮。n有了一氧化氮，跟心血管疾病说有了一氧化氮，跟心血管疾病说NO NO 心血管疾病是美国排名第一的疾病杀手，因心脏病而死亡的人数多过因其它疾病而死亡的人数总和。一氧化氮能促进全身血液循环、预防动脉老化僵硬、降低血液的粘稠度、减少血块血栓的形成、恢复血管弹性、降低血压，加强心脏功能。cGMPNO鸟苷酸环化酶GTP肌凝蛋白cGMP蛋白激酶去磷酸轻链肌凝蛋白血管松弛扩张缓解心绞痛等疾病激活NO供体作用机制酶解酶解伟哥 硝酸甘油硝酸甘油NitroglycerinNitroglycerinn1，2，3-丙三醇三硝酸酯n1，2，3-Propanetriol trinitrate O2NO

31、ONO2ONO2Physicochemical propertyn两种晶体n具有挥发性和吸潮性O2NOONO2ONO2HOOHOHOKOHKHSO4恶臭气体稳定双棱形mp.13.2不稳定三斜晶形 mp.2.2鉴定反应(continued)n中性和弱酸性条件下相对稳定，在碱性条件下迅速水解 RONO2-OHROH +NO3-ONO2RH-OHR +NO3-+H2OONO2RH-OHRHO +NO3-+H2OMetablism 糖原、蛋白质、脂质、核苷尿液、胆汁排出体外甘油二硝酸酯甘油CO2极性化合物甘油单硝酸酯硝酸甘油硝酸酯类药物药物起效时间（min）最大有效时间（min）作用时程（min）亚硝

32、酸异戊酯0.250.51硝酸甘油2830硝酸异山梨醇酯31560四硝酸赤藓醇酯1532180硝酸异戊四醇酯2070330Pharmacological actionsn吸收快，起效快n给药方式：舌下给药n临床：心绞痛；也用于哮喘胃肠道痉挛n副作用：引起偏头痛 易产生耐受性非硝酸酯类药物n吗多明MolstdomineMolstdomineNON+NON-OONONNONHNONNONNONN +NO肝OH-O2减轻心脏的前、后负荷/降低心肌的氧耗首过效应低，无头痛、眩晕等中枢副作用尚有抗血小板聚集-预防血栓第六节 强心药Cardiac Agents学习目的与要求n了解强心甙类药物的构效关系 n掌

33、握地高辛的结构、理化性质、代谢、作用机制及临床应用 n熟悉米力农、多巴酚丁胺、匹莫苯的结构及应用 n了解其它类型强心药的作用特点常用的强心药物历史悠久的经典的强心药抑制磷酸二酯酶，从而阻碍cAMP降解，激活钙通道非特异性-受体激动剂，cAMP增加直接提高心肌收缩蛋白对钙离子敏感性强心甙类磷酸二酯酶抑制剂儿茶酚胺类钙敏化药类地高辛 DigoxinNNNH2O氨力农 AmrinoneHNONN米力农 MilrinoneNHHOHOHOH多巴酚丁胺 DobutamineNHNNNHOO匹莫苯 Pimobendan地高辛 Digoxin狄戈辛异羟基洋地黄毒甙OH发现与发展n2000多年前,用海葱提取物

34、治疗水肿n欧洲人 用洋地黄叶外用药n15世纪,开始使用洋地黄制剂治疗心衰n1785年,首次报道洋地黄治疗水肿及对心脏作用n1814年,首次确认洋地黄对心脏和血管有直接作用发现与发展n19世纪中叶,被广泛用于治疗多种疾病n20世纪初,治疗房颤n20世纪20年代,治疗充血性心力衰竭n50年代,发现其抑制细胞膜Na/K-ATP酶n60年代,阐明其增强心肌收缩力的机制Bajet反应含量测定（495nm）药理作用n抑制心肌细胞膜上Na/K-ATP酶活性,使Na/K交换减少,使膜内Na ,激发Na-Ca交换系统,Ca内流n临床:各种充血性心力衰竭n副作用:安全范围小,有效剂量与中毒剂量接近第七节调血脂药第

35、七节调血脂药 Lipid Regulators学习目的与要求n熟悉调血脂药的类型及作用机制 n掌握洛伐他汀的结构、化学名、理化性质、体内代谢、构效关系及临床应用 n熟悉辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、吉非罗齐、非诺贝特及烟酸的结构及应用 n了解右旋甲状腺素的结构及应用 血脂（Blood-Lipid）n概念：血浆或血清中的脂质胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂以及脂蛋白CM、VLDL、LDL、HDL高脂血症230mg/100ml140mg/100ml动脉粥样硬化预防药物分类根据作用效果 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 苯氧烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂 植物固醇类 烟酸

36、 肖胆胺（降脂一号树脂）-谷固醇右旋甲状腺素洛伐他丁Lovastatin 甲状腺素类吉非罗齐 Gemfibrozil羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂n羟甲戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶是合成胆固醇全过程中的限速酶 OHHO-OOCoA-SOHHO-OCoA-SOHHOHHO-OHO胆固醇HMG-CoA还原酶(限速酶)抑制胆固醇合成药物洛伐他丁Lovastatinn(2S)-2-Methylbutanoic acid(1S,3R,7S,8S,8aR)1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl -8-2-(2R,4R)-tetrahydro-4-hydroxy-6-o

37、xo-2H-pyran-2-ylethyl -1-naphthalenyl esterHOOHHOHOO123456788a124612发现与发展n1976年从桔青霉菌的代谢物研究中意外发现了康帕定，也即Mevastatinn20年间，西方各国相继开发了10多个他丁类调血脂药n1987年，Lovastatin在美国上市n进一步研究Compactin的活性代谢物得普伐他丁和Lovastatin的甲基化衍生物辛伐他丁结构改造HOOHHOHOOHOOHHOHOOHOOHHOHOO Lovastatin 洛伐他丁Mevastatin 美伐他丁 Pravastadin 普伐他丁Simvastadin辛伐

38、他丁NOHOHOOHF氟伐他丁 Flurastatin HOOHHOHOOH构效关系活性必需以乙基为好，也可为乙烯基可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置换OOHHHHHOOOHHH侧链羧酸可以改变，仍保持活性药理作用n能降低血液中总胆固醇含量n也降低LDL、VLDL水平，并提高HDL水平n临床：原发性高胆固醇血症和冠心病 预防冠状动脉粥样硬化n副作用：肌毒性，特别是与贝特类药物 联用拜尔公司开发的西立伐他丁影响胆固醇和甘油三酯代谢药物 胆固醇胆汁酸7-脱氢胆固醇肾上腺素皮质激素孕酮和雌激素肝脏肠粘膜肾上腺皮质细胞卵巢甘油三酯甘油脂肪酸脂肪酶苯氧烷酸类药物ClOOO氯贝丁脂 C

39、lofibrate ClOOO2AlOH降脂铝 Alufibrate ClOOOO非诺贝特 Fenofibrate ClOOOClOOO双贝特 Diclofibrate OOOCl苄氯贝特 Beclobrate OOHO吉非罗齐 Gemfibrozil ONClOHNHNOO普拉贝脲 Plafibride 其他 NOOH 烟酸Nicotinic acid NOOHF 5-氟烟酸5-Fluoronicotinic acid NOH 吡啶甲醇Nicotinyl Alcohol NNOOHO阿西莫司 Acipimox OIIOHNH2HOHOII烟酸类甲状腺素类吉非罗齐 Gemfibroziln5-

40、（2，5-Dimethylphenoxy）-2，2-dimethylpentanoic acid n2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸OOHO12345发现与发展n设计合成大量的乙酸衍生物n苯氧基烷酸衍生物n1962年，氯贝丁脂用于临床n非卤代苯氧戊酸衍生物 吉非罗齐 Gemfibrozil ClOOOOOHO习题(一)n可用于治疗心力衰竭的药物有A.阿替洛尔B.氨力农C.盐酸普鲁卡因胺D.地高辛E.盐酸维拉怕米习题（二）n下列哪些性质与卡托普利相符A.化学结构中含有两个手性中心B.化学结构中含有巯基，有还原性，其水溶液遇光氧化C.为抗心律失常药D.为血管紧张素转化酶抑制剂，用于

41、治疗高血压E.具有两种晶形习题(三)n下列哪些药物是通过舌下给药A.硝酸甘油B.卡托普利C.狄戈辛D.亚硝酸异三梨醇酯E.匹莫苯复习题n血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可以A.抑制体内胆固醇的生物合成B.抑制磷酸二酯酶，提高cAMP水平C.阻断肾上腺素受体D.抑制血管紧张素的生成 E.阻断钙离子通道第八节 抗血栓药 Antithrombotic Drugs学习目的与要求n熟悉抗血栓药的分类 n了解抗血栓药的发展 n熟悉氯吡格雷、华法林钠的结构、化学名及应用 n熟悉阿司匹林的抗血栓机制 血栓形成因素n血小板血小板在损伤的血管壁上粘附和聚集n血流淤滞n凝血因子的激活促使凝血酶的形成n纤维蛋白溶酶活

42、性低下分类根据作用机制抗血小板药抗凝血药溶血栓药尿激酶、链激酶阿司匹林、氯吡格雷华法林钠、双香豆素常见抗血栓药抗血小板药常见抗血栓药抗凝血药氯吡格雷 Clopidogreln(S)-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2-C吡啶-5(4H)-乙酸甲酯n(S)-(2-Chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno3,2-cpyridine-5(4H)-acetic acid methyl easterNSClOOabc1234d作用机制体外无活性活性代谢物结合于血小板膜上ADP受体抑制ADP诱导的纤维蛋白原受体活化抑制血小板聚集P450酶临床用途n预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外

43、周血管病n疗效强于阿司匹林阿司匹林n作为解热镇痛药一百多年n1954年，发现可延长出血时间n1971年，发现抑制PG合成花生四烯酸内过氧化合物血栓素A2环氧酶阿司匹林奥扎格雷华法林钠 n3-（3-氧代-1-苯基丁基）-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐nSodium 4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-1-benzopyran-2-oneOONaOO4321OOOOCH2CHC(CH3)CH2CH25CHC(CH3)2作用机制维生素K催化凝血因子、活化相关酶原的谷氨酸侧链羧化形成Ca+结合点，凝血华法林钠VK拮抗剂 g-g-羧化酶羧化酶凝血因子凝血因

44、子 II,VII,IX,X凝血因子凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa氢醌型维生素氢醌型维生素K 环氧型维生素环氧型维生素K维生素K vitamin K 药理作用 活化凝血因子II,VII,IX,X前体的羧化酶的辅酶维生素维生素K环氧化环氧化还原酶还原酶OOOOCH2CHC(CH3)CH2CH25CHC(CH3)2理化性质n含一个手性碳，药用其外消旋体n加水溶解，硝酸滤过，往滤液加入重铬酸钾淡绿蓝色临床用途n急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等n治疗血栓栓塞性疾病，先用肝素体内代谢OONaOOOONaOHOOONaOOOONaOOHOHO化学合成-第九节 其他心血管系统药物Misc

45、ellaneous Agents利血平n11，17-二甲氧基-18-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰）氧-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯 NHNHHOOOOOHOOOO作用机制n抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素等进入囊束泡中储存，n导致神经末稍递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张n能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺习题（一）n2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯n（2S-顺）-5-2-（二甲胺基）乙基-2-（4-甲氧基苯基）-3-（乙酰氧基）-2，3-

46、二氢-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮A.硝苯地平B.硝酸异三梨酯C.卡托普利D.盐酸地而硫卓E.氨氯地平ED习题（二）n11，17-二甲氧基-18-（3，4，5-三甲氧基苯甲酰）氧-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯n(S)-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2-C吡啶-5(4H)-乙酸甲酯A.盐酸普萘洛尔B.尼群地平C.利血平D.低高辛E.氯吡格雷CE习题（三）n卡托普利n硝苯地平n盐酸普萘洛尔HSNHOOHOHNOOOONO2ONHHOH.HClOOHONOHOHHA.B.C.D.E.ACE习题(四)n下列各种类型药物中哪一种具有降血脂作用A.血管紧张素转化酶抑制剂B.强心甙类C.钙通

47、道阻滞剂D.磷酸二酯酶抑制剂E.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂习题(五)n羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可以A.抑制体内cAMP的降解B.抑制血管紧张素向血管紧张素的转化 C.阻滞内源性胆固醇的合成D.降低血中三酰甘油的含量E.促进胆固醇的排泄案例分析（1）患者王某，女，62岁，服用卡托普利以控制其高血压。最近她又患上心绞痛，医生给她每天服用硝酸甘油（皮下释放药物，0.4mg/h）。王某本人不抽烟，无糖尿病、甲状腺功能减退、肾性综合病、阻塞性肝病等病史，在过去两个月连续两次的血脂检查报告显示，LDL和胆固醇浓度都偏高：总胆固醇=280mg/dL LDL=170mg/dL HDL=75mg/dL 甘

48、油三酯=175mg/dL案例分析（续）OOHHHHHOHOOHHOOHHHHOHOOHHNCl 她坚持低盐、低脂肪饮食，并在两年内减去了20公斤，但医生认为，王某单纯的饮食疗法无法达到使血清中LDL浓度降低到低于100mg/dL的目的，于是决定采用降脂药进行治疗，下面哪种降脂药为好？洛伐他汀新伐他汀吉非罗齐考来烯胺结合雌激素OOHO案例分析（续）n试阐述上面各种治疗高血脂药物的作用机制，并推荐给负责王某治疗的医师n胆汁酸结合树脂类药物能否与另外两种药物同时用于治疗，为什么？n前述几种降血脂药物中哪些属于前药？它们在体内是如何被活化的？采用他汀治疗王某的高胆固醇症n“他汀”类 羟甲戊二酰辅酶A还

49、原酶抑制剂n考来烯胺 强碱性的阴离子交换树脂n吉非罗齐 降低甘油三酯、VLDL和LDLn结合雌激素 属于弱雌激素物质，对脂质的代谢有很好的促进作用影响胆固醇在肝脏的合成胆固醇胆酸消化道肝脏参与脂肪吸收肠道重吸收胆汁酸结合树脂不能与卡托普利及硝酸甘油合用n胆汁酸结合树脂 是一种强碱性的物质n卡托普利 具有酸性n硝酸甘油 在碱性下很不稳定，可迅速发生水解，失去药效两者合用可发生酸碱中和，影响卡托普利的吸收n洛伐他汀和新伐他汀属于前药。n二者在体内其内酯环水解为开环的-羟基酸的衍生物，n结构上正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰结构类似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性

50、。案例分析（2）王某是一个药物化学教师。她花了两周的学时讲授胆碱激动剂，但在测验中间有许多学生仍不能画出胆碱的结构式。使她自责，焦虑而精神病发作，被人送进了你所在的医院急诊室。王某多年试图在4个学分的学时中，教会学生她所知道的全部的药物化学的基础知识，导致她持久的心动过速。她的病历记录显示：她具有色素分散综合症（易患青光眼的体质）。问题SNCF3NH HClSNONNOHHH-OOO-OSNNNSOO1、开始治疗时，你选择上述三个药物中的哪一个。用你的药 物的化学知识说明理由。2、该教师素好争辩，在她治疗时候常不与医生配合。在后期 治疗中，你如何选择用药？答案n希望能较快控制症状，选用替沃噻吨