组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药课件.ppt

1、组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药（优选）组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如：碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。二二 组胺受体及生理作用组胺受体及生理作用目前已发现组胺受体有目前已发现组胺

2、受体有4种类型种类型H1、H2、H3和和H4，均属于均属于G偶联蛋白受体家族。偶联蛋白受体家族。组胺组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与胺与H1-受体作用，受体被激活，通过受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制受体结合，可以抑制过敏反应。过敏反应。过敏反应与组胺

3、有关外，还与其他介质有关，如白三过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。质的拮抗剂等来治疗。二二 组胺受体及生理作用组胺受体及生理作用H2-受体主要存在于胃壁。受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的

4、参水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将酶，将H+泵出细胞泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。胃壁细胞还存在胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有关。关。二二 组胺受体及生理作用组胺受体及生理作用第一节第一节 组胺组胺H1-受体拮抗剂受体拮抗剂 一一 经典的组胺经典的组胺H1-受体拮抗剂（具有镇静嗜睡副作用）受体拮抗剂（具有镇静嗜睡副作用）按化学结构分类，组胺按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为：受体拮抗

5、剂可分为：乙二胺类、乙二胺类、氨烷基醚类氨烷基醚类 丙胺类丙胺类 三环类三环类 1 乙二胺类乙二胺类1943年，年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二胺首先报道具有临床应用价值的乙二胺类抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依类抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良乙二胺的

6、结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。作用外，还具有抗晕动作用。1 乙二胺类乙二胺类 2 氨烷基醚类氨烷基醚类用用O代替乙二胺结构中的代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚，得到系列的氨烷基醚类类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环，受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。得到卡比拉明。合成路线：合成路线：二 H2-受体拮抗剂的结构类型及构效关系白色或淡黄色

7、结晶粉末，有异臭，易潮解。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。当组胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。(1)白三烯（LTs）的拮抗剂以此为先导通过改变胍基、延长侧链，将激动和拮抗作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。(1)白三烯（LTs）的拮抗剂该部分的碱性与活性有关。用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。通过刚性的芳环连接，可提高作用的选择性。化学名：N-2-5-(二甲氨基）甲基-2-呋喃基)甲基硫代乙基-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐；在

8、此基础上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反应症状。用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。以此为先导物开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，酮替芬等。以此为先导通过改变胍基、延长侧链，将激动和拮抗作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。3 丙胺类丙胺类去除乙二胺类的去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代，得到的芳基取代的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。1949

9、年首年首先发现非尼那敏（曲米通），拮抗先发现非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受体的作用较弱，受体的作用较弱，但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。代表性药物：马来酸氯苯那敏代表性药物：马来酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯

10、仿，微溶于乙醚、苯。熔点：苯。熔点：131-135131-135，具有升华性，溶液呈酸性。，具有升华性，溶液呈酸性。优对映体为优对映体为S S构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化妆品中。麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化妆品中。合成路线：合成路线：4 三环类三环类三环类异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物三环类异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，酮替芬等。酮替芬等。二二 非镇静非

11、镇静H1-受体拮抗剂受体拮抗剂经典的经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对H1-受受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。80年代以后开发非镇静作用的第二代年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，受体拮抗剂，主要研发思路是通过提高主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子进入中枢。分子的极性抑制药物分子进入中枢。提高提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑

12、、受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物非索那定。特非那定的代谢物非索那定。扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物。2 平面的极性基团通常具有脒或胍基的结构，SP2杂化的平面，具有弱碱性，呈现偶极和亲水性质。代表性药物：马来酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通（1）芳环和极性基团通过4个原子柔性键连接。1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。白色或淡黄色结

13、晶粉末，有异臭，易潮解。H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有、亚基组成，亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。二 H2-受体拮抗剂的结构类型及构效关系化学名：N-2-5-(二甲氨基）甲基-2-呋喃基)甲基硫代乙基-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐；化学名：N-2-5-(二甲氨基）甲基-2-呋喃基)甲基硫代乙基-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐；组胺作用于胃壁细胞膜上H2-受体，促进胃酸分泌，引起溃疡，因此，药物化学家致力寻找H2-受体的拮抗剂，用于治疗消化性溃疡。用O代替乙二胺结构中的N

14、H，得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。具有2个结构片断：碱性的芳环结构和平面的极性基团。H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有、亚基组成，亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。4 分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。对H1-受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。哌嗪环上引

15、入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢的副作用，提高对基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。药用活性代谢物药用活性代谢物部分第二代部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道

16、阻滞所造成的不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症。综合症。这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定、氯雷他这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定、氯雷他定的代谢物地氯雷他定等。定的代谢物地氯雷他定等。白三烯（白三烯（LTs）、缓激肽）、缓激肽(bradykinin)、血小板激活因、血小板激活因子子(PAF)是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引发过敏反应，因此拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活发过敏反应，因此拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活因子的物质可用作抗过敏药。因子的物质可用作抗过敏药。(1)白三烯（白三烯（LTs）的拮抗剂）的拮抗剂LTs是一类含有是一类含

17、有4个双键（其中个双键（其中3个共轭）直链个共轭）直链20碳羟基酸的总称，碳羟基酸的总称，包括包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是与过敏反应有等，是与过敏反应有关的内源性活性物质。关的内源性活性物质。COXPGs第二节第二节 抗白三烯药抗白三烯药扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物。扎鲁司特是化合物。扎鲁司特是LTD4受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三烯（烯（cysLT)受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。齐留通齐留通(Zile

18、uton)主要抑制主要抑制5-LO，阻断，阻断LTs的生化合成，从而缓解的生化合成，从而缓解过敏反应。可作为治疗哮喘的长期用药。过敏反应。可作为治疗哮喘的长期用药。第二节第二节 抗白三烯药抗白三烯药第三节第三节 过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反应症状。引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反应症状。该类药物主要包括色甘酸钠及曲尼司特。二者通过抑制磷该类药物主要包括色甘酸钠及曲尼司特。二者通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内的酸二酯酶，使细胞内的cAMP水平升高，抑制钙

19、离子进入水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织过敏介质的释放，用细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织过敏介质的释放，用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。第十八、二十章第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)组胺受体组胺受体抗过敏药抗过敏药H1受体拮抗剂受体拮抗剂过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂过敏介质的拮抗剂过敏介质的拮抗剂 抗溃疡药抗溃疡药H2受体拮抗

20、剂受体拮抗剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂第一节第一节 组胺组胺H2-受体拮抗剂受体拮抗剂组胺作用于胃壁细胞膜上组胺作用于胃壁细胞膜上H2-受体，促进胃酸分泌，引受体，促进胃酸分泌，引起溃疡，因此，药物化学家致力寻找起溃疡，因此，药物化学家致力寻找H2-受体的拮抗剂，受体的拮抗剂，用于治疗消化性溃疡。用于治疗消化性溃疡。由组胺的结构出发，通过合理药物设计由组胺的结构出发，通过合理药物设计(Rational drug design)，成功开发出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、，成功开发出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗溃疡药物。法莫替丁等系列抗溃疡药物。一一 H2-受体拮抗剂的开发过程简介

21、受体拮抗剂的开发过程简介组胺结构引入脒基得到的胍类似物组胺结构引入脒基得到的胍类似物N-脒基组胺，具有脒基组胺，具有激动和拮抗的双重作用，大剂量使用能拮抗胃酸分泌。激动和拮抗的双重作用，大剂量使用能拮抗胃酸分泌。以此为先导通过改变胍基、延长侧链，将激动和拮抗以此为先导通过改变胍基、延长侧链，将激动和拮抗作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。该部分的碱性与活性有关。（优选）组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药优对映体为S构型，临床使用混旋体。对H1-受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物

22、。H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有、亚基组成，亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激

23、酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4，均属于G偶联蛋白受体家族。经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物非索那定。部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症。化学名：N-2-5-(二甲氨基）甲基-2-呋喃基)甲基硫代乙

24、基-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐；（1）芳环和极性基团通过4个原子柔性键连接。白色或淡黄色结晶粉末，有异臭，易潮解。英文名：N-2-5-(Dimethylamono)methyl-2-furanyl methyl thioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride.该化合物能抑制基础胃酸分泌和各种刺激（组胺、胃泌素、胰岛素、肉类等）引起的胃酸分泌。1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有、亚基组成，亚基为

25、触媒，催化水解ATP，提供能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。代表性药物代表性药物 西咪替丁西咪替丁 化学名：化学名：N-腈基腈基-N-甲基甲基-N-2-(5-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-4-基基)甲基甲基硫代硫代乙基胍；商品名：甲氰咪胍、泰胃美。乙基胍；商品名：甲氰咪胍、泰胃美。英文名：英文名：N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylthioethyl guanidine.该化合物能抑制基础胃酸分泌和各种刺激（组胺、胃泌素、该化合物能抑制基础胃酸分泌和各种刺激（组胺、胃泌素、胰岛素、肉类等）引起的胃酸分泌。防

26、止应激状态下胃粘胰岛素、肉类等）引起的胃酸分泌。防止应激状态下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分减少，作用选择性强，临床用于膜出血和胃粘膜多糖成分减少，作用选择性强，临床用于治疗胃及十二指肠球部溃疡。治疗胃及十二指肠球部溃疡。吸收迅速，生物利用度约为吸收迅速，生物利用度约为70%，约，约50%代谢成无活性的代谢成无活性的砜，其余以原形经肾脏排泄。砜，其余以原形经肾脏排泄。合成路线：合成路线：盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁 化学名：化学名：N-2-5-(二甲氨基）甲基二甲氨基）甲基-2-呋喃基呋喃基)甲基甲基硫代硫代乙基乙基-N-甲基甲基-2-硝基硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐；乙烯二胺盐酸盐；英文名：英文名：

27、N-2-5-(Dimethylamono)methyl-2-furanyl methyl thioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride.白色或淡黄色结晶粉末，有异臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶白色或淡黄色结晶粉末，有异臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔点：于乙醇，不溶于丙酮。熔点：127-143（分解），存在（分解），存在2种晶形。种晶形。呋喃类呋喃类H2-受体的代表性药物，受体的代表性药物，1981年上市，销量排在世界畅销药年上市，销量排在世界畅销药的首位。抑制胃酸的分泌作用是西咪替丁的的首位。抑制

28、胃酸的分泌作用是西咪替丁的4-10倍，治疗消化性溃倍，治疗消化性溃疡优于西咪替丁，无抗雄性激素作用，对内分泌影响较小，停药后疡优于西咪替丁，无抗雄性激素作用，对内分泌影响较小，停药后复发率较低。经肝脏代谢，代谢物为氮氧化物、去甲化合物和硫氧复发率较低。经肝脏代谢，代谢物为氮氧化物、去甲化合物和硫氧化物，化物，50%以上以原形形式排出。以上以原形形式排出。合成路线：合成路线：二二 H2-受体拮抗剂的结构类型及构效关系受体拮抗剂的结构类型及构效关系 （1）芳环和极性基团通过芳环和极性基团通过4个原子柔性键连接。个原子柔性键连接。（二）构效关系（二）构效关系Ar具有具有2个结构片断：碱性的芳环结构和

29、平面的极性基个结构片断：碱性的芳环结构和平面的极性基团。团。1 碱性芳环结构通常是咪唑、甲基咪唑、带有碱性基碱性芳环结构通常是咪唑、甲基咪唑、带有碱性基团的呋喃、噻吩环。该部分的碱性与活性有关。团的呋喃、噻吩环。该部分的碱性与活性有关。2 平面的极性基团通常具有脒或胍基的结构，平面的极性基团通常具有脒或胍基的结构，SP2杂化杂化的平面，具有弱碱性，呈现偶极和亲水性质。的平面，具有弱碱性，呈现偶极和亲水性质。3 连接部分一般为连接部分一般为4个原子的柔性建，个原子的柔性建，S原子的引入有原子的引入有利于提高药效。通过刚性的芳环连接，可提高作用的利于提高药效。通过刚性的芳环连接，可提高作用的选择性

30、。选择性。4 分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。第二节第二节 质子泵抑制剂质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor)H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有绒毛内的跨膜蛋白，有、亚基组成，亚基组成，亚基为触媒，亚基为触媒，催化水解催化水解ATP，提供能量输出，提供能量输出H+，所以，所以H+/K+-ATP酶酶也称之为质子泵。也称之为质子泵。一一 质子泵抑制剂的发现与发展质子泵抑制剂的发现与发展1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙

31、酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。具有抑制胃酸分泌的作用。发现吡考拉唑的抑酸作用机制是抑制质子泵，而不是拮发现吡考拉唑的抑酸作用机制是抑制质子泵，而不是拮抗抗H2-受体之后，开辟了抗溃疡病的新领域，已经有多个受体之后，开辟了抗溃疡病的新领域，已经有多个药物上市。药物上市。代表性药物：马来酸氯苯那敏新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活

32、性。化学名：N-2-5-(二甲氨基）甲基-2-呋喃基)甲基硫代乙基-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐；用O代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；第三节 过敏介质释放抑制剂用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。第一节 组胺H2-受体拮抗剂1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。齐留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻断LTs的生化合成，从而缓解过敏反应。1949年首先发现非尼那敏（曲米通），拮抗

33、H1-受体的作用较弱，但毒性较低。H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有、亚基组成，亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。第一节 组胺H1-受体拮抗剂通过刚性的芳环连接，可提高作用的选择性。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。1 碱性芳环结构通常是咪唑、甲基咪唑、带有碱性基团的呋喃、噻吩环。目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4，均属于G偶联蛋白受体家族。一 质子泵抑制剂的发现与发展第一节 组胺H1-受体拮抗剂具有2个结构片断：碱性的芳环结构和平面的极性基团。第十八、二十章 组胺受

34、体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)通过刚性的芳环连接，可提高作用的选择性。过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌

35、的作用。该部分的碱性与活性有关。经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。（优选）组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药代表性药物：马来酸氯苯那敏第三节 过敏介质释放抑制剂(1)白三烯（LTs）的拮抗剂因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反应。可作为治疗哮喘的长期用药。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反应。熔点：127-143（分解），存在2种晶形。二者通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内的cAMP水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织过敏介质的释放，用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。197

36、2年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。白色或淡黄色结晶粉末，有异臭，易潮解。熔点：127-143（分解），存在2种晶形。该部分的碱性与活性有关。第一节 组胺H1-受体拮抗剂代表性药物：马来酸氯苯那敏这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定、氯雷他定的代谢物地氯雷他定等。(1)白三烯（LTs）的拮抗剂目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4，均属于G偶联蛋白受体家族。4 分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。（1）芳环和极性基团通过4个原子柔性键连接。以此为先导通过改变胍基、延长侧链，将激动和拮抗作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择性。商品名：甲氰咪胍、泰胃美。1972年，在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰胺时，发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4，均属于G偶联蛋白受体家族。具有2个结构片断：碱性的芳环结构和平面的极性基团。质子泵抑制剂的发现和发展质子泵抑制剂的发现和发展