糖尿病药物治疗进展教学课件.ppt
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- 糖尿病药物 治疗 进展 教学 课件
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1、糖尿病的药物治疗 90%胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足糖尿病分型:四种类型糖尿病分型:四种类型2%妊娠中发生23%继发性5%细胞破坏 2 型1 型特异型妊娠期基因易感性基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量递减糖耐量递减糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌胰岛素分泌受损受损第一时相胰岛素第一时相胰岛素反应缺失反应缺失胰岛素脉冲分泌受损胰岛素脉冲分泌受损细胞衰细胞衰减期减期细胞细胞衰衰竭期竭期Modified from Leahy”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus”in Joslins Diabetes Mellitus(2
2、005)2型糖尿病的两大发病机制型糖尿病的两大发病机制糖尿病发生的影响因素糖尿病发生的影响因素肝糖输出和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌细胞功能损伤细胞功能损伤胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 脂毒性脂毒性糖尿病糖尿病视网膜病变视网膜病变成人失明的首要原因成人失明的首要原因1,21,2糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病的首要原因终末期肾病的首要原因3,43,4心血管疾病心血管疾病卒中卒中心血管死亡率和卒心血管死亡率和卒中率增加中率增加2 24 4倍倍5 5糖尿病神经病变糖尿病神经病变
3、非外伤性远端截非外伤性远端截肢的首要原因肢的首要原因7,87,880%80%的糖尿病患者的糖尿病患者死于心血管事件死于心血管事件6 6高血糖对全身各个器官的影响1UK Prospective Diabetes Study Group.Diabetes Res 1990;13:111.2Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.3The Hypertension in Diabetes Study Group.J Hypertens 1993;11:309317.4Molitch ME,et al.Diabetes Care 200
4、3;26(Suppl.1):S94S98.5Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.6Gray RP&Yudkin JS.Cardiovascular disease in diabetes mellitus.In Textbook of Diabetes 2nd Edition,1997.Blackwell Sciences.7Kings Fund.Counting the cost.The real impact of non-insulin dependent diabetes.London:British Diabetic Associat
5、ion,1996.8Mayfield JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78S79.胰岛素抵抗和心血管危险性胰岛素抵抗和心血管危险性遗传遗传肥胖肥胖老年老年运动运动 ,久坐,久坐胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症血糖血糖 FFA肝脏运动肝脏运动 -细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 FFA VLDL-C HDL-C 平滑肌细胞平滑肌细胞 LDL-受体活性受体活性 脂蛋白合成脂蛋白合成 肾上腺活性肾上腺活性 Na+潴留潴留 Ca+潴留潴留 2型糖尿病型糖尿病脂蛋白血症脂蛋白血症粥样硬化粥样硬化高血压高血压J.Diabetes Complicat
6、ions 1998;2:1102型糖尿病的发生及进展:确诊:三条标准 空腹血糖空腹血糖 7.0mmol/L 7.0mmol/L 重复一次重复一次 餐后血糖餐后血糖 11.1mmol/L 11.1mmol/L 重复一次重复一次OGTT 2OGTT 2小时血糖小时血糖11.1mmol/L11.1mmol/L调节异常(IGR):糖尿病前期(prediabetes)空腹血糖异常(空腹血糖异常(IFGIFG):):5.65.6 6.9mmol/L6.9mmol/L 糖耐量减低(糖耐量减低(IGTIGT):):OGTT 2h OGTT 2h 血糖血糖 7.87.8 11mmol/L11mmol/L评估病情
7、:HbA1c和FA 糖化血红蛋白(糖化血红蛋白(HbA1cHbA1c)6%6%(反映近(反映近2-32-3个月中血糖情况)个月中血糖情况)糖化白蛋白(果糖胺糖化白蛋白(果糖胺FAFA)280mol/L280mol/L(可反映近可反映近1-41-4周中血糖情况,与周中血糖情况,与HbA1cHbA1c相平相平行,行,1 1、2 2型型DMDM均增高,尤以均增高,尤以1 1型为高型为高)其它化验:其它化验:胰岛素测定:胰岛素测定:1型型DM降低;增高提示有胰岛素抵抗。降低;增高提示有胰岛素抵抗。胰岛素释放试验:胰岛素释放试验:葡萄糖耐量同时测定胰岛素水平,如胰岛葡萄糖耐量同时测定胰岛素水平,如胰岛素
8、水平无明显上升或降低提示素水平无明显上升或降低提示细胞功能低细胞功能低下下 C肽测定:肽测定:反映反映细胞分泌功能细胞分泌功能2型糖尿病治疗目的:医生的考虑超越血糖超越血糖 全面关怀全面关怀 改善改善细胞功能,细胞功能,延缓其衰退延缓其衰退改善糖代谢改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 治疗:血糖目标水平 一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血红蛋白糖化血红蛋白 6.5%7.5%治疗:其他目标水平 血压血压 130/8
9、0mmHg130/80mmHg 体重指数体重指数 2525 总胆固醇总胆固醇 4.5mmol/L4.5mmol/L LDL-C LDL-C 2.5mmol/L2.5mmol/LHDL-C 1.1mmol/LHDL-C 1.1mmol/L治疗糖尿病的药物分类分类分类一、口服降糖药的应用原则 掌握适应症掌握适应症从小剂量开始从小剂量开始合理联合用药合理联合用药兼顾其它治疗兼顾其它治疗考虑相互作用考虑相互作用1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病肥胖者型糖尿病肥胖者2型糖尿病消瘦者型糖尿病消瘦者二、口服降糖药物的分类分类分类 胰岛素促泌剂 磺脲类降磺脲类降糖药糖药 常用的磺脲类降糖药介绍非磺脲类降糖药 格列奈
10、类药物格列奈类药物 瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰胰岛岛素素增增敏敏剂剂二甲双胍二甲双胍 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类吡吡格格列列酮酮罗罗格格列列酮酮-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿阿卡卡波波糖糖米米格格列列醇醇 新药介绍胰岛素制剂的分类:按纯度按纯度按起作用和维按起作用和维持作用时间持作用时间临床常用胰岛素制剂 短效短效中效中效预混预混长效长效甘精甘精 常用常用胰岛素胰岛素胰岛胰岛素使素使用的用的适应适应症症非酮症高渗昏迷乳酸性酸中毒酮症酸中毒昏迷严重感染、创伤、大手术急性心肌梗死脑血管意外糖尿病肾病糖尿病视网膜病变肝、肾功能不全妊 娠糖尿病口服降糖药物失效难以分型且消瘦
11、者需服用肾上腺皮质激素或腺垂体激素治疗的疾病胰岛素治疗的并发症和副作用 局部反应局部反应全身反应全身反应 胰岛素抗药性低血糖过敏反应胰岛素性水肿屈光失常注射部位红肿皮下硬结皮下脂肪萎缩皮下脂肪纤维化增生 常用的降糖药常用的降糖药2型糖尿病的药物治疗策略2型糖尿病肥胖型糖尿病肥胖者者2型糖尿病非肥胖型糖尿病非肥胖者者二甲双胍二甲双胍 或或 TZDs 或或 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂联合联合2-3口服药物,口服药物,或加用或加用胰岛素促泌胰岛素促泌剂剂多剂量胰岛素多剂量胰岛素睡前加用中效胰岛素+二甲双胍二甲双胍 或或 TZDs 或或 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂口服药物口服药物+
12、多剂量胰岛多剂量胰岛素素调整胰岛素促泌剂剂量调整胰岛素促泌剂剂量葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化结合位点磺脲类结合位点胰岛素内流ATP敏感K通道K通道关闭高尔基体比GLUT2 磺脲类受体示意图磺脲类受体示意图SURKir 6.2-细胞细胞钾通道钾通道4个个 SUR-Kir 单位单位构成了构成了 K+通道通道SURKir 6.2-细胞细胞钾通道钾通道4个个 SUR-Kir 单位单位构成了构成了 K+通道通道磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir 胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir心脏心脏SUR2B/Kir平滑肌平滑肌From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:13
13、9-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.KATP 通道的生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌血管平滑肌细胞细胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.减少心肌耗能减少心肌耗能2.心律失常心律失常3.缺血前状态缺血前状态血管扩张血管扩张From Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulat
14、ion.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放磺脲类降糖药的作用机制 胰腺内作用机制胰腺内作用机制:促使:促使细胞细胞KATPKATP通道关闭通道关闭是胰岛素释放的主要机制,包括以下两条途是胰岛素释放的主要机制,包括以下两条途径:径:依赖依赖ATPATP敏感的钾离子通道(敏感的钾离子通道(KATPKATP)的)的途径:途径:不依赖不依赖KATPKATP通道的途径:药物与胰岛通道的途径:药物与胰岛素分泌颗粒膜上素分泌颗粒
15、膜上65KD65KD受体蛋白结合后,受体蛋白结合后,引起引起CIC-3CIC-3氯离子通道活性增加,从而氯离子通道活性增加,从而引起胰岛素以胞吐方式分泌。引起胰岛素以胞吐方式分泌。磺脲类降糖药的作用机制 胰外作用机制:胰外作用机制:磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受磺脲类降糖药可增加外周组织胰岛素受体的数目,增强其结合亲和力,从而改体的数目,增强其结合亲和力,从而改善外周组织对胰岛素的敏感性,加强了善外周组织对胰岛素的敏感性,加强了对葡萄糖的摄取和利用。对葡萄糖的摄取和利用。促进糖原合成酶的活性,使糖原合成增促进糖原合成酶的活性,使糖原合成增加;减少蛋白激酶活性,抑制肝糖异生,加;减少蛋白激酶
16、活性,抑制肝糖异生,并抑制肝糖原分解,使肝葡萄糖输出减并抑制肝糖原分解,使肝葡萄糖输出减少。少。磺脲类降糖药的适应症 新诊断的非肥胖的新诊断的非肥胖的2 2型糖尿病病人,在饮食型糖尿病病人,在饮食控制后,血糖(空腹或餐后)仍高者。控制后,血糖(空腹或餐后)仍高者。肥胖的肥胖的2 2型糖尿病病人在用二甲双胍后,血型糖尿病病人在用二甲双胍后,血糖控制仍不满意者,也可加用磺脲类降糖糖控制仍不满意者,也可加用磺脲类降糖药。药。磺脲类降糖药的禁忌症 1 1型糖尿病病人。型糖尿病病人。患者有肝、肾功能异常者。患者有肝、肾功能异常者。对磺脲类药物过敏者。对磺脲类药物过敏者。糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重的
17、慢性并发症时。糖尿病合并酮症酸中毒或合并有严重的慢性并发症时。在应激的情况下,如有严重创伤、大手术、感染、妊娠在应激的情况下,如有严重创伤、大手术、感染、妊娠时不应使用,应改用胰岛素治疗时不应使用,应改用胰岛素治疗磺脲类降糖药的不良反应 低血糖反应:老年人尤应慎重。低血糖反应:老年人尤应慎重。少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸,谷少数病人可发生皮疹、胆汁性黄疸,谷-丙转丙转 氨酶氨酶升高,暂时性白细胞及血小板减少。升高,暂时性白细胞及血小板减少。磺脲类中有交叉过敏反应,可引起紫质尿。磺脲类中有交叉过敏反应,可引起紫质尿。体重增加。体重增加。磺脲类药物选用原则磺脲类药物选用原则:选用原则可作为非肥胖
18、可作为非肥胖2 2型糖尿病一线用药。型糖尿病一线用药。老年患者或以餐后血糖升高为主者,宜选用短效类,老年患者或以餐后血糖升高为主者,宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮。如格列吡嗪、格列喹酮。轻轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。病程较长、空腹血糖较高的病程较长、空腹血糖较高的2 2型糖尿病患者,可选用型糖尿病患者,可选用中中-长效类药物,如格列苯脲、格列齐特、格列美脲等。长效类药物,如格列苯脲、格列齐特、格列美脲等。磺脲类药物的失效磺脲类药物的失效 原发失效:大约原发失效:大约10%10%的糖尿病患者在开始使的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗后,如血糖不能
19、控制用磺脲类药物治疗后,如血糖不能控制(空腹血糖大于(空腹血糖大于250250或空腹血糖下降小于或空腹血糖下降小于2020)称为磺脲药物原发失效。称为磺脲药物原发失效。继发失效:有的患者,在开始治疗时效果继发失效:有的患者,在开始治疗时效果良好,但经过数月或数年疗效减弱或消失良好,但经过数月或数年疗效减弱或消失 ,称为磺脲类药物继发性失效。称为磺脲类药物继发性失效。格列本脲格列本脲药理作用药理作用刺激胰岛刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 增加周围组织对胰岛素的敏感性增加周围组织对胰岛素的敏感性 减少肝糖输出减少肝糖输出口服后口服后15-2015-20分血糖已开始下降,分血糖已开始下降,90
20、90分达分达 高峰,高峰,半衰期约半衰期约12-2412-24小时。小时。它在肝内代谢,其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各它在肝内代谢,其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各占占50%50%。药物相互作用药物相互作用可加强优降糖的降糖作用的药物可加强优降糖的降糖作用的药物:能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖能抑制儿茶酚胺、胰高糖素、促进肝糖原分解与糖异生的药物,如胍乙啶,心得安。异生的药物,如胍乙啶,心得安。能抑制与磺脲类在体内灭活有关的酶系统药物,如能抑制与磺脲类在体内灭活有关的酶系统药物,如氯霉素、双香豆素等。氯霉素、双香豆素等。酒精能耗竭肝糖原贮备、抑制糖异生而加重优降糖酒精能耗竭肝糖原贮
21、备、抑制糖异生而加重优降糖的低血糖效应。的低血糖效应。药物相互作用药物相互作用 可减弱优降糖的降糖作用药物(使血糖升高)可减弱优降糖的降糖作用药物(使血糖升高)能抑制胰岛素受体敏感性者,如糖皮质激素、能抑制胰岛素受体敏感性者,如糖皮质激素、女性避孕药。女性避孕药。能抑制能抑制细胞释放胰岛素者,如噻嗪类利尿剂细胞释放胰岛素者,如噻嗪类利尿剂(如双氢克尿塞)、苯妥英钠、消炎痛等。(如双氢克尿塞)、苯妥英钠、消炎痛等。能对抗胰岛素低血糖作用者,如肾上腺素、胰能对抗胰岛素低血糖作用者,如肾上腺素、胰高糖素、甲状腺素、糖皮质激素等。高糖素、甲状腺素、糖皮质激素等。用途用途用于用于2 2型糖尿病病人,经饮
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