糖尿病口服药物及其治疗培训讲义课件.ppt
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- 糖尿病 口服 药物 及其 治疗 培训 讲义 课件
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1、糖尿病口服药物及其治疗(优选)糖尿病口服药物及其治疗Part 1糖尿病的相关知识糖尿病的相关知识糖尿病的定义 由多种病因引起的、以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。由于胰岛素分泌或/和作用缺陷(胰岛素抵抗),导致碳水化合物、蛋白质、脂肪等代谢异常。2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素(a细胞)细胞)肝脏中葡肝脏中葡萄糖产生萄糖产生肌肉、脂肪摄取肌肉、脂肪摄取葡萄糖葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血糖高血糖肝脏肝脏胰胰 腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝脏肝脏 胰岛素胰岛素(细胞)细胞)糖尿病的综合疗法原则饮饮 食食药药 物物教教 育育运运 动动监监 测测2003;26(5):14851489.口服降糖药物
2、的联合治疗仍不能有效控制血糖,可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。Eur J Biochem.1985;28:565.DPP4 抑制剂对体重的作用为中性或增加。2型糖尿病患者 (n=14)以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌,从而抑制肝糖输出主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖,可将 HbAlc 降低 0.应强调不宜同时使用两种SUs,也不宜与其他胰岛素促分泌剂(如格列奈类)合用。1):A128129.GLP1 受体激动剂可有效降低血糖,并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和体重的作用。2003;26(5):14851489.传统和新型降糖药物:收益和风险心衰NYHA分级和级密切监测
3、Copyright 1986 Springer-Verlag.在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活J Clin Endocrinol Metab.对SUs过敏或有严重不良反应者等乳酸酸中毒(肝、肾、心、肺功能不全,休克)Part 2糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗糖尿病理想的口服药物 减少胰岛素抵抗减少胰岛素抵抗 改善改善细胞功能细胞功能 良好持久的血糖控制良好持久的血糖控制 减少微血管和大血管并发症减少微血管和大血管并发症 可灵活用于可灵活用于单药治疗单药治疗联合治疗联合治疗 良好的安全性良好的安全性 减缓或逆转疾病进程减缓或逆转疾病进程2005;158.Alexandria,VA:
4、American Diabetes Association:1994.(7)合并感染、创伤、DKA等2003;26(5):14851489.68%,阿格列汀可降低 HbAlc0.那格列奈120 mg tidDPP4 抑制剂对体重的作用为中性或增加。Inzucchi SE.少数血液学反应,血小板减少、粒细胞缺乏等消渴丸的降糖效果与格列本脲相当。大手术围手术期、全胰腺切除术后Copyright 1986 Springer-Verlag.消渴丸的降糖效果与格列本脲相当。2型糖尿病肠促胰素效应减弱瑞格列奈浓度(mg/l)肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活Desouza C et al.Walte
5、r Y,et al.低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉,且持续时间长,导致永久性神经损害。继发性失效 治疗13年后失效者,最大剂量3月后Des-HA-GLP-1(失活)餐时血糖调节剂:格列奈类不良反应常见胃肠道不良反应(如恶心,呕吐等)多为轻到中度,主要见于初始治疗时,多随治疗时间延长逐渐减轻。部分降FPG为主,部分降PPG为主心衰NYHA分级和级密切监测与细胞膜上的SU受体特异性结合严重低血糖罕见,比磺脲类低,且程度轻临床试验显示西格列汀可降低 HbAlc0.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)In cre tinD
6、iabetes Care.3 30不良反应:常见是低血糖和体重增加,但低血糖的风险和程度较SUs轻。减弱的肠促胰岛激素效应SGLT-2抑制剂T1DM、孕妇、哺乳期妇女、儿童、格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮较适用于老年人;轻度肾功能减退时仍可使用。SUs降血糖作用的前提条件是机体尚保存相当数量(30%以上)有功能的胰岛细胞。糖尿病治疗药物学上的里程碑1921胰岛素1929双胍类1955磺脲类1966格列本脲1979DNA技术生物合成人胰岛素1980-糖苷酶抑制剂1995格列美脲1996胰岛素类似物1997餐时血糖调节剂:格列奈类1998噻唑烷二酮类2004GLP-1受体激动剂、DPPIV抑制剂 每
7、种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点 选用药物时,需注意患者的特点、年龄及其他健康状况如肾病和肝病,药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。单药还是联合多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后,都可出现疗效下降,因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖,可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。对于基础血糖很高的患者,也可考虑一开始即选择联合药物治疗。ADA/EASD共识推荐:生活方式干预、二甲双胍治疗,血糖控制不佳时,联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。选用药物原则 2型糖尿病患者中,仅有型糖尿
8、病患者中,仅有15%-30%的患者发病开始时的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是,但是,1年后,这部分中多半的患者血糖逐渐升高,必年后,这部分中多半的患者血糖逐渐升高,必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。满意。因此,这意味着在因此,这意味着在2型糖尿病发病型糖尿病发病1年后,年后,90%以上的以上的患者必须使用口服降糖药。患者必须使用口服降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗的意义应强调不宜同时使用两种SUs,也不宜与其他胰岛素促分泌剂(如格列奈类)合用。二甲双胍可以使
9、HbAlc 下降 1.5mg/dL(132.细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变,促泌剂治疗不可或缺口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖,可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。加用双胍类、糖苷酶抑制剂、改用或加用部分降FPG为主,部分降PPG为主待血糖得到控制后,可根据病情重新制定治疗方案钾离子外流,细胞去极化,改变膜电位。米格列醇J Clin Endocrinol Metab.1997;20(2):135141.乳酸酸中毒(罕见)细胞:促进血糖依赖性胰岛素分泌可与磺脲类合用于T2DM(3)米格列奈0g,国外有最大剂量每日3g的报道;2型糖尿病患者餐后GLP-1分泌减少可引起严重超敏
10、反应,但罕见In cre tin每日1次片剂,方便服用,老年患者无需调整剂量DPP4 抑制剂对体重的作用为中性或增加。90%,沙格列汀可降低 HbA1c0.传统降糖药物新型降糖药物 GLP1受体激动剂 DPPIV抑制剂Part 3口服降糖药的分类口服降糖药的分类磺 脲 类胰岛素促泌剂发展历程胰岛素促泌剂发展历程第一代第一代SU第二代第二代SU第三代第三代SU20世纪世纪50年代年代开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪60年代年代开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪90年代初期年代初期用于临床用于临床 20世纪世纪90年代后期年代后期开始用于临床开始用于临床 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲氯磺
11、丙脲 格列本脲、格列齐特格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮格列吡嗪、格列喹酮格列美脲格列美脲非非SUSU胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈一、促胰岛素分泌剂 1.磺脲类 作用机制磺脲类作用的主要靶部位是ATP 敏感型钾通道(KATP)促进胰岛素释放。SUs降血糖作用的前提条件是机体尚保存相当数量(30%以上)有功能的胰岛细胞。磺酰脲类药物可以使HbA1c降低1.0%1.5%。磺脲类药物作用机理刺激胰岛刺激胰岛 细胞分细胞分泌胰岛素泌胰岛素与与 细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合受体特异性结合抑制抑制ATPATP依赖性钾离子通道。钾离子外流,依赖性钾离子通道
12、。钾离子外流,细细胞去极化,改变膜电位。胞去极化,改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加,钙离子通道开启。钙离子内流增加,细胞内细胞内结合钙分解为游离钙,刺激胰岛素分泌。结合钙分解为游离钙,刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性,抑制磷酸二脂酶活性,cAMPcAMP水平增加,促进水平增加,促进 细胞内结合钙分解为游离钙,刺激胰岛素分泌。细胞内结合钙分解为游离钙,刺激胰岛素分泌。磺脲类药物的药理作用通过胞吐通过胞吐分泌胰岛素分泌胰岛素细胞膜去细胞膜去极化极化KATP 通道关闭通道关闭通道打开通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲
13、类磺脲类Ca2+内流内流 Ca2+葡萄糖葡萄糖 细胞细胞 磺脲类药的主要特点及应用磺脲类的适应证 新诊断的新诊断的T2DM非肥胖患者、饮食非肥胖患者、饮食运动血糖控制不理想运动血糖控制不理想磺脲类不适用于 T1DM有严重并发症或晚期细胞功能很差T2DM儿童、孕妇、哺乳期妇女大手术围手术期、全胰腺切除术后对SUs过敏或有严重不良反应者等 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉,且持续时间长,导致永久性神经损害。老年人慎用,个体差异较大。体重增加(高胰岛素血症)5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 少数血液学反应,血小板减少、粒细胞缺乏等
14、 细胞分泌不足是细胞分泌不足是T2DMT2DM重要的病理生理重要的病理生理改变,促泌剂治疗不可或缺改变,促泌剂治疗不可或缺促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证力保证循证医学证明:以促泌剂为基础的长期循证医学证明:以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症强化降糖治疗可以减少血管并发症促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择 磺脲类药物使用原则 治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用,一般餐前半小时服用 用药频率:第二代一般qd-tid格列美脲 qd 最大量第二代除格列齐特外均为6片/日格列美脲不超过8mg/日 格列本脲老年人及肝、肾、心、脑功能不好者慎用
15、。格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮较适用于老年人;轻度肾功能减退时仍可使用。中度肾功能减退时宜使用格列喹酮,重度肾功能减退也不宜用。应强调不宜同时使用两种SUs,也不宜与其他胰岛素促分泌剂(如格列奈类)合用。消渴丸含有格列本脲。消渴丸的降糖效果与格列本脲相当。与格列本脲相比,低血糖发生的风险低,改善糖尿病相关中医症候的效果更显著。原发性失效 首次应用1月未见明显效果 肥胖或胰岛B细胞储备功能低下的T2DM 未被认识的T1DM继发性失效 治疗13年后失效者,最大剂量3月后 FBG10mmol/L,HbA1c9.9%处理 寻找诱因(应激、饮食、药物服用方法)加用双胍类、糖苷酶抑制剂、改用或加用 胰岛素
16、严重低血糖罕见,比磺脲类低,且程度轻心衰及其他心血管疾病慎用3肥胖或胰岛B细胞储备功能低下的T2DMDiabetologia 1986;29:4652.4th Edition.对SUs过敏或有严重不良反应者等那格列奈120 mg tidWalter Y,et al.适应证:单药使用,或与二甲双胍联合应用治疗T2DM。与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留!T1DM、孕妇、哺乳期妇女、儿童、第二代一般qd-tid1985;28:565.那格列奈120 mg tidIR=immunoreactiveDiabetes Care.1998;101:515-20.心衰NYHA分级和级密切监测格列奈类2.非磺脲
17、类促胰泌剂 作用于胰岛细胞膜上的KATP,模拟生理性胰岛素分泌,主要用于控制餐后高血糖。主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖,可将 HbAlc 降低 0.5%1.5%。种类:(1)瑞格列奈 (2)那格列奈 (3)米格列奈 适应证同SUs,较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。可单独或与二甲双胍、噻唑烷二酮类等联合使用(SUs除外)。禁忌证或不适应证:与SUs相同。不良反应:常见是低血糖和体重增加,但低血糖的风险和程度较SUs轻。格列奈类与二代磺脲比较给药方式给药方式服用服用肾功能不全肾功能不全剂量剂量餐后血糖波动餐后血糖波动低血糖低血糖血糖控制血糖控制体重增加
18、体重增加符合生理性促泌符合生理性促泌有禁忌有禁忌2-320mg/d2-320mg/d较多较多发生率较高发生率较高不能改善早相不能改善早相部分降部分降FPGFPG为主,部分降为主,部分降PPGPPG为主为主25kg25kg第二代磺脲类药物第二代磺脲类药物每日每日1-21-2次次无此禁忌症无此禁忌症0.5-4mg ac0.5-4mg ac小小严重低血糖罕见,比严重低血糖罕见,比磺脲类低,且程度轻磺脲类低,且程度轻餐时服用餐时服用,方便灵活方便灵活改善早相改善早相餐后餐后影响小影响小瑞格列奈瑞格列奈有禁忌有禁忌60-120mg ac60-120mg ac小小极少发生极少发生严重低血糖严重低血糖,低于
19、低于磺脲类磺脲类餐时服用餐时服用,方便灵活方便灵活改善早相改善早相餐后餐后影响小影响小那格列奈那格列奈瑞格列奈药代动力学服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞格列奈浓度瑞格列奈浓度 (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 0300300400400起效时间:起效时间:3030分钟分钟达峰时间:达峰时间:1 1小时小时半衰期:半衰期:1 1小时小时4-64-6小时被清除小时被清除与人血浆蛋白的结合大于与人血浆蛋白的结合大于9898代谢产物主要自胆汁排泄,代谢产物主要自胆汁排泄,88经肾排出。粪便中的原形药物经肾排出。粪便中的原形药物少于少于1 1
20、。快进快出的特点快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动有效的降低了血糖波动低血糖更少发生低血糖更少发生那格列奈更快改善早相胰岛素分泌Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.505040403030202010100 00 01 12 23 34 45 56 6给药后时间给药后时间(h)(h)那格列奈那格列奈120 mg tid120 mg tid安慰剂组安慰剂组钳夹钳夹给药给药瑞格列奈瑞格列奈2 mg
21、 tid2 mg tidP P 0.05 0.05血浆胰岛素浓度(血浆胰岛素浓度(uU/mluU/ml)*n=8n=8 需在餐前即刻服用,可单独使用或与其他降糖药联合应用(磺脲类除外)。临床研究显示,在降低 HbAlc 方面瑞格列奈优于安慰剂及磺脲类药物,与 糖苷酶抑制剂、那格列奈、二甲双胍、TZDs 相当。在我国新诊断的 2 型糖尿病人群中,瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低 HbAlc,但低血糖的风险显著增加。格列奈类特点双 胍 类 双胍类药物作用机制American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insu
22、lin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994.et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994.胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏心衰NY
23、HA分级和级密切监测Intestine Secretion Insulin1985;28:565.新诊断的T2DM非肥胖患者、饮食运动血糖控制不理想2型糖尿病患者餐后GLP-1分泌减少2型糖尿病(n=54)1985;28:565.单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病,1998;101:515-20.许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为 2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。艾塞那肽禁用于CFR 30m1/min的患者,利拉鲁肽不用于既往有甲状腺髓样癌史或家族史患者。1998;101:515-20.作用机制通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的过氧化物
24、酶体增殖物激活受体(PPAR)受体来提高胰岛素的敏感性。4th Edition.老年人慎用,个体差异较大。对于基础血糖很高的患者,也可考虑一开始即选择联合药物治疗。部分降FPG为主,部分降PPG为主此类药物的长期安全性有待进一步观察。许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为 2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。二甲双胍可以使 HbAlc 下降 1.0%1.5%,并可减轻体重。二甲双胍的疗效与体重无关。二甲双胍的特点降糖作用明显,存在剂量效应关系;最小有效剂量0.5g,最佳剂量2.0g,国外有最大剂量每日3g的报道;既降低空腹血糖,也降低餐后高血糖,但对正
25、常人空腹血糖无影响。治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少,为其它双胍类的1/50;不增加体重;具有调脂、抗凝作用;可全面干预心血管危险因素(降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展);在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍,有可能降低大血管事件危险;联合用药的基础药物之一。适应证 肥胖或超重的T2DM 可与磺脲类合用于T2DM T1DM 胰岛素+双胍类 二甲双胍的禁忌证 肾功能下降 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄80岁,除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病副作用 胃肠道反应 乳酸酸中毒(肝、肾、
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