NSAIDS药物合理使用演示教学课件.ppt

1、12 NSAIDs类药物简介类药物简介 NSAID类药物临床应用及安全性 对COX同工酶的再认识 NSAIDs安全用药总结3非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史1860年Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果水杨酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百种的NSAIDs逐步发展和上市1971年1991-1995年2002年环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成发现COX-3John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说4花生四烯酸前列腺素维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜炎症、疼痛环氧化酶NSAIDs类药物5W

2、illiams CS et al.Am J Physiol,1996;270(1):G393G400 Williams CS et al.Gastroenterology,1996;111(4):11341140Sano H et al.Cancer Res,1995;55(17):37853789 Jan M Schwab et al.Lancet,2003,361:981-982COXCOX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用COX-

3、3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关6COX-2抑制剂昔布类昔布类塞来昔布罗非昔布传统NSAIDs水杨酸类水杨酸类阿司匹林苯胺类苯胺类非那西林 有机酸类有机酸类奈基烷酸奈基烷酸奈丁美酮吲哚类吲哚类消炎痛舒林酸 昔康类昔康类美洛昔康丙酸丙酸.苯乙酸苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂NSAIDs类药物类药物7 NSAIDs类药物简介 NSAID类药物临床应用及安全性类药物临床应用及安全性 对COX同工酶的再认识 NSAIDs安全用药总结89Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034

4、关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组时间（天）疼痛强度（mm）*P0.05,*P60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40%5亿/年12Clinical Therapeutics,Volume 21,Issue 6,June 1999,Pages 992-1003胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应，发生率可达20%13年龄骨关节炎患者NSAIDs处方量百分比Aliment Pharmcol Ther 2000;14:177-185 服用NSAIDs的骨关节炎患者以65岁以上老

5、年人居多14 20世纪90年代初，医学对COX尤其COX2有了新的认识。于是，人们设想15塞来昔布和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较Arthritis Research&Therapy 2005,7:R644-R66531项研究（纳入患者39,605例，平均用药时间7个月）的荟萃分析显示：优于非选择性NSAIDs劣于非选择性NSAIDs0.71(0.550.91)0.70(0.600.80)0.01.00.35(0.220.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少20g/L因胃肠道不耐受而停药 相对风险(95%CI)注：塞来昔布剂量为：200-40

6、0mg/d16JAMA.2000;284:1247-1255塞来昔布与NASID消化性溃疡并发症发生率对比CLASS研究：塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究P=0.09消化性溃疡并发症发生率（%）1718RA患者接受双氯芬酸150 mg与塞来昔布400 mg疗效对比Lancet 1999;354:210611组间比较均无差异除第16周，组间比较均无差异关节肿胀数关节疼痛数对655例RA患者分别接受双氯芬酸150 mg或塞来昔布400 mg治疗。塞来昔布双氯芬酸19麻醉诱导：诱导前给与帕瑞昔布钠40 mg与氟比洛芬酯50 mg，观察术后2、4、8、12、24 h疼痛评分。采用视觉模拟评分(visu

7、al analog scale，VAS)评分：0为无痛；10为最痛患者术后24 h内各时点VAS评分全科医学临床与教育 2010年 11月 第八卷 第6期择期行腹腔镜胆囊切除术患者90例组间比较无差异，组间比较无差异，P均均0.0520酮咯酸组:n=25；帕瑞希布:n=25MINERVA ANESTESIOL 2008;74:475-9 帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI的比较 P 0.05 21SUCCESS-1研究SUCCESS-1研究结果The American Journal of Medicine(2006)119,255-266COX-2I（塞来昔布）与非选择性（塞来昔布

8、）与非选择性NSAIDs（萘普生和双（萘普生和双氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具有相同的疗效SUCCESS-1研究：迄今为止最大样本的骨关节炎临床研究。共入选患者13274例2223VICTOR 研究N Engl J Med 2007;357:360-9.罗非昔布与安慰剂相比心血管血栓性事件显著增高24罗非昔布的心血管血栓性事件的相对危险性是2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9发表在NEJM杂志的一项VIGOR试验中，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。心

9、血管血栓性事件（MI、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等）25心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰以及血栓事件Circulation.2008;117:2104-13Favor Celecoxib Favor Placebo 循证医学证实塞来昔布增加心血管事件发生率26N Engl J Med.2005;352:1081-91.伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后心血管事件发生风险27BMJ.2006;332:1302-8增加42%纳入45373例特异性服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs患者，比较各组心肌梗死、卒中、血管死亡等严重心血管发生风险，其中SCOX-2I使严重心血管事件相对

10、增加28JAMA.2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括：罗非昔布，塞来昔布，伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等 肾性并发症:外周水肿，高血压，肾功能异常114 RCTs，116094名参与者(用药组：10126 Vs 对照组：10174)29该研究纳入了多项NSAIDs对骨愈合影响的近期动物试验和临床研究。研究结果显示塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布以及吡罗昔康对骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals 2010,3,1668-1693302004年9月，罗非昔布（万络）因心血管副反应退市2005年4月，伐地昔布因心血管及皮肤副反应严重撤市2005年4月，FDA要

11、求塞来昔布说明书中增加黑框以示警告 2006年9月20日FDA拒绝帕瑞昔布钠（特耐）美国上市申请2009年3月“鲁本事件”伪造21篇关于昔布类药物论文31 NSAIDs类药物简介 NSAID类药物临床应用及安全性 对对COX同工酶的再认识同工酶的再认识 NSAIDs安全用药总结32 似乎SCOX-2I也不像预期的那么完美，因此，很有必要重新审视COX抑制作用及机理，从根源上再次做以分析33为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？34已经有研究表明：COX-1和COX-2同时存在于同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜

12、细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）35动物实验性关节痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态处理组未处理组各组 n=8Physiol.Res.2009,58:419-25 36疼痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态；COX-2 在第5天时mRNA和蛋白表达最高；COX-1 mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关 COX-1与实验性关节痛维持密切相关 蛋白相对含量 mRNA 相对含量 各组 n=8,实验组 Vs 对照组*P 0.05，*P 0.01，*P 0.001Physiol.Res.58:419-425,2009 37 COX-1倾向性抑制剂能有效抑制外

13、周神经疼痛 COX-1倾向性抑制剂能有效缓解外周神经损伤引发的神经痛，时间长达倾向性抑制剂能有效缓解外周神经损伤引发的神经痛，时间长达1周。周。而而COX-2倾向性抑制剂镇痛效果只能维持倾向性抑制剂镇痛效果只能维持24h；提示；提示COX-1和神经痛觉维持有关；和神经痛觉维持有关；COX-1倾向性抑制剂能有效缓解疼痛；倾向性抑制剂能有效缓解疼痛；Brain Research 937(2002)949各组 n=6,与基线值（局部坐骨神经结扎前）比较*p 0.05COX-1倾向性抑制剂COX-2倾向性抑制剂38 COX-1特异性抑制剂能有效抑制术后中枢疼痛敏化和维持Anesth Analg 200

14、5;100:13903SCOX-1I有效抑制术后疼痛；SCOX-2I镇痛效果不明显，提示COX-1在大鼠术后中枢疼痛中起了关键性作用。各组各组n=6 治疗组治疗组 Vs 安慰剂组安慰剂组*P 0.05,*P 25 mg其它 NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正后比值比(95%可信区间)1.00(对照)0.86(0.69-1.07)1.09(0.99-1.21)1.18(1.04-1.35)3.15(1.14-8.75)1.16(1.04-1.30)1.33(1.09-1.63)1.69(0.97-2.93)罗非昔布25 mg1.29(0.93-1.79)AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.对年龄、

15、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ,Campen D,Hui R,et al.Lancet.2005.42BMJ 2011;342:c7086NSAIDs对心梗的风险入选31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访了数年43 选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。44血栓素（TxA2）前列环素（PGI2）COX-1COX-2Proc Natl Ac

16、ad Sci USA 96:272-277,1999.促进血小板聚集抑制血小板聚集45血栓素前列环素COX-1COX-2促进血小板聚集抑制血小板聚集传统NSAIDs 血栓素前列环素COX-1COX-2促进血小板聚集抑制血小板聚集SCOX-2IProc Natl Acad Sci USA 96:272-277,1999.传统NSAIDs作用机制SCOX-2I 作用机制 46VIGOR研究中罗非昔布的获益和危险47SCOX-2I在阻断炎症部位COX-2的同时，也抑制全身各个器官COX-2的作用，机体正常生理功能受到影响，不良反应随之出现N Engl J Med,2001,345（6）；433-42

17、48SCOX-2I导致全身多个器官发生不良反应（心梗、中风、栓塞发生风险增加）COX-2不仅限于病理过程，不仅限于病理过程，还具备多项生理机能还具备多项生理机能NSCOXI镇痛效果可能优于SCOX-2ICOX-1不仅限于生理功能，不仅限于生理功能，还参与病理（炎症与疼痛）过程还参与病理（炎症与疼痛）过程49 NSAIDs类药物简介 NSAID类药物临床应用及安全性 对COX同工酶的再认识 NSAIDs安全用药总结安全用药总结50 非选择性NSAIDs类药物疗效未被超越 SCOX-2I会显著增加心血管事件风险 SCOX-2I还会增加其他多个方面的风险51疗效不良反应任何药物都具有双重性，既具有防病治病的，同时也具有一定的。52有效性安全性53Int J Clin Pract,August 2007,61,8,13961406更更安安全全更有效更有效54“药物是他们（药物是他们（关节炎患者等关节炎患者等）治疗过程中的必须，）治疗过程中的必须，我们急需医学工作者为患者指条明路，我们急需医学工作者为患者指条明路，哪些药物对他们而言风险是最小的。哪些药物对他们而言风险是最小的。”尼尔比特瑞奇（英国关节炎患者协会主席）55