曼尼希反应-甲基化反应-课件.ppt

1、exit第一节第一节 杂环化合物的简解和命名杂环化合物的简解和命名第二节第二节 含一个杂原子的五含一个杂原子的五元元杂环体系杂环体系第三节第三节 含两个杂原子的五含两个杂原子的五元元杂环体系杂环体系第四节第四节 含一个杂原子的六元杂环体系含一个杂原子的六元杂环体系第五节第五节 含两个和三个氮原子的六元杂环体系含两个和三个氮原子的六元杂环体系第六节第六节 含一个杂原子的五元杂环苯并体系含一个杂原子的五元杂环苯并体系第七节第七节 含一个杂原子的六元杂环苯并环系含一个杂原子的六元杂环苯并环系第八节第八节 嘧啶和咪唑的并环体系嘧啶和咪唑的并环体系-嘌呤环系嘌呤环系本章提纲本章提纲第一节第一节 杂环化合

2、物的简解和命名杂环化合物的简解和命名一一 一一 杂环化合物简解杂环化合物简解二二 二二 五元杂环化合物的命名五元杂环化合物的命名三三 三三 唑的命名唑的命名四四 四四 六元杂环化合物的命名六元杂环化合物的命名一一 杂环化合物的简介杂环化合物的简介1 脂杂环脂杂环 没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。三元杂环三元杂环四元杂环四元杂环五元杂环五元杂环七元杂环七元杂环(氮杂环氮杂环丙烷丙烷)(-丙内酯丙内酯)(-丙内酰胺丙内酰胺)(顺丁烯二酸酐顺丁烯二酸酐)(氧杂氧杂)(1H-氮杂氮杂)OHN(环氧环氧乙烷乙烷)OONHOOOOONH在环上含有杂原子（非碳原子）的

3、有机物称为杂环化合物。在环上含有杂原子（非碳原子）的有机物称为杂环化合物。2 芳杂环芳杂环 具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环苯并杂环苯并杂环杂环并杂环杂环并杂环五元杂环五元杂环六元杂环六元杂环呋喃呋喃噻吩噻吩吡咯吡咯噁唑噁唑噻唑噻唑咪唑咪唑吡唑吡唑吡啶吡啶嘧啶嘧啶吡吡喃喃(无芳香性无芳香性)吲哚吲哚喹啉喹啉异异喹啉喹啉嘌呤嘌呤OSNHNONSNNHNNHNNNONHNNNNNHN二二 五元杂环化合物的命名五元杂环化合物的命名五元杂环五元杂环五元杂环苯并体系五元杂环苯并体系O1234567S1234567NH1234567呋喃呋喃(furan)噻噻吩吩(thi

4、ophene)吡吡咯咯(pyrrole)苯并呋喃苯并呋喃(benzofuran)苯并噻吩苯并噻吩(benzothiophene)苯并吡咯苯并吡咯吲哚吲哚(indole)O12345S123455NH1234三三 唑的命名唑的命名 含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂原子是含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂原子是氮，则该杂环化合物称为唑。氮，则该杂环化合物称为唑。命名时的编号原则是：命名时的编号原则是：1.1）让杂原子的位号尽可能小；让杂原子的位号尽可能小；2）当两个杂原子不相同时，编号的次序是：价数小的在前，当两个杂原子不相同时，编号的次序是：价数小的在前，大的在后；大的在后；3）价

5、数相等时，原子序数小的在前，大的在后。）价数相等时，原子序数小的在前，大的在后。OS N2价价3价价原子序数小原子序数小原子序数大原子序数大O、S、N的的次序如左：次序如左：12345NO12345NSNNH12345异噻异噻唑唑(isothiazole)吡吡唑唑(pyrazole)异噁异噁唑唑(isoxazole)1,2-唑唑NO12345NS12345NNH12345噁噁唑唑(oxazole)噻噻唑唑(thiazole)咪咪唑唑(inidazole)1,3-唑唑四四 六元杂环化合物的命名六元杂环化合物的命名N123456O123456123456OO123456OONN1234561234

6、56NN123456NN六元杂环六元杂环吡吡啶啶(pyridine)吡吡喃喃(pyran)-吡喃酮吡喃酮(-pyrone)-吡喃酮吡喃酮(-pyrone)哒哒嗪嗪(pyridazine)嘧啶嘧啶(pyrimidine)吡吡嗪嗪(pyrazine)N12345678N1234567812345678OOONNNHN123456789杂环并杂环杂环并杂环喹啉喹啉(quinoline)异异喹啉喹啉(isoquinoline)苯并吡苯并吡喃喃(benzopyran)苯苯并并-吡喃酮吡喃酮(benzo-pyrone)嘌呤嘌呤(purine)六元杂环苯并环系六元杂环苯并环系一一 呋喃、噻吩、吡咯的结构呋喃

7、、噻吩、吡咯的结构二二 呋喃、噻吩、吡咯的制备呋喃、噻吩、吡咯的制备三三 呋喃、噻吩、吡咯的反应呋喃、噻吩、吡咯的反应第二节第二节 含有一个杂原子的五元杂环体系含有一个杂原子的五元杂环体系吡咯的结构吡咯的结构孤电子对在孤电子对在p轨道上。轨道上。吡吡 咯咯结构：吡咯结构：吡咯N是是sp2杂化，孤电子对参与共轭。杂化，孤电子对参与共轭。反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上相当反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上相当 有一个邻对位定位基。有一个邻对位定位基。NNH共轭效应是给电子的。共轭效应是给电子的。诱导效应是吸电子的。诱导效应是吸电子的。一一 呋喃、噻吩、吡咯的结构呋喃、噻吩、吡咯

8、的结构呋喃、噻吩的结构请同学自己分析。呋喃、噻吩的结构请同学自己分析。二二 呋喃、噻吩、吡咯的制备呋喃、噻吩、吡咯的制备1.工业制备（略）工业制备（略）2.实验室制备实验室制备(1)帕尔帕尔-诺尔诺尔(Paal,C.-Knorr,L.)合成法合成法O OBu-tt-BuOH OBu-tt-BuH2SO4-H2O,HAcTsOH,甲苯,SBu-tt-BuP2S5,170(1)NH2R (2)NH3(NH4)2CO3,100(40%)Bu-tt-BuOHOHOBu-tt-Bu-H2OBu-tt-BuNHOHHOOBu-tt-BuHONH2NHBu-tt-Bu-2H2O三种三种化合物的相互转化化合物

9、的相互转化(有氧化铝存在的情况下有氧化铝存在的情况下)（2）诺尔合成法）诺尔合成法ROEtOOCROEtOOCNOHROEtOOCNH2ROCOOEtROEtOOCNH2NHCOOEtRREtOOCHNO2Zn-HOAc+氨基酮酸酯ONHSH2ONH3H2SNH3H2OH2S1.呋喃、噻吩、吡咯的呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应质子化反应2.呋喃、噻吩、吡咯的呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应亲电取代反应 3.呋喃、噻吩、吡咯的呋喃、噻吩、吡咯的加成反应加成反应 三三 呋喃、噻吩、吡咯的反应呋喃、噻吩、吡咯的反应1.呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应分子接受一个质子的反应称为质子

10、化反应分子接受一个质子的反应称为质子化反应.（1）呋喃、噻吩、吡咯在酸的作用下可质子化；）呋喃、噻吩、吡咯在酸的作用下可质子化；（2）质子化反应主要发生在质子化反应主要发生在C-2上；上；NHHHNHNHHHNHHH+H+H+-C质子化质子化-C质子化质子化N-质子化质子化（3）由于由于-C的质子化反应，吡咯在强酸作用的质子化反应，吡咯在强酸作用 下会因聚合而被破坏下会因聚合而被破坏；（4）在稀的酸性水溶液中，呋喃的质子化在氧在稀的酸性水溶液中，呋喃的质子化在氧 上发生并导致水解开环。上发生并导致水解开环。OOHHOOHOH2OHOHOOH2SO4-H2OHOAc,90%H2O-H+2.呋喃、

11、噻吩、吡咯的亲电取代反应呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应*1 亲电取代反应的活性顺序为：亲电取代反应的活性顺序为：吸电子诱导吸电子诱导：O(3.5)N(3.0)S(2.6)给电子共轭给电子共轭：N O S综合：综合：N贡献电子最多，贡献电子最多，O其次，其次，S最少最少ONHSNHEHNHEHNHEHEHEHEH电子密度电子密度-络合物络合物八隅体八隅体结构最稳定结构最稳定无最无最稳定结构稳定结构（1）概述）概述*2 取代反应主要发生在取代反应主要发生在-C上；上；*3 吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试 剂时需要注意；剂时需要注意；*4 噻吩、吡咯的芳

12、香性较强，噻吩、吡咯的芳香性较强，所以易取代而不易所以易取代而不易 加成；加成；呋喃的芳香性较弱，呋喃的芳香性较弱，虽然也能与大多数虽然也能与大多数 亲电试剂发生亲电取代，但在强亲核试剂存在亲电试剂发生亲电取代，但在强亲核试剂存在 下，能发生亲核加成。下，能发生亲核加成。离域离域能：能：噻吩：噻吩：121.3 kJmol-1吡咯：吡咯：87.8 kJmol-1呋喃：呋喃：66.9 kJmol-1*5 杂原子和取代基的定位效应杂原子和取代基的定位效应A 杂原子的定位效应：杂原子的定位效应：B 取代基的定位效应：取代基的定位效应：第一取代基进入到杂原子的第一取代基进入到杂原子的-位。位。3位上有取

13、代基时，呋喃、吡咯、位上有取代基时，呋喃、吡咯、噻吩的定位效应一致。噻吩的定位效应一致。ZG(o,p)ZG(m)2位上有取代基时，吡咯、噻吩的定位效应一致，情况如下：位上有取代基时，吡咯、噻吩的定位效应一致，情况如下：2-取代呋喃在强亲电试剂的作用下易发生取代呋喃在强亲电试剂的作用下易发生2,5-加成反应：加成反应：ZG(o,p)(主)(次)ZG(m)(主)(次)OG(o,p,m)（2）呋喃、噻吩、吡咯的硝化反应呋喃、噻吩、吡咯的硝化反应 呋喃呋喃,噻吩和吡咯易氧化噻吩和吡咯易氧化,一般不用硝酸直接硝化一般不用硝酸直接硝化;通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。通常用比较温和的非质子

14、硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。反应在低温下进行。反应在低温下进行。CH3COCCH3 +HNO3O OCH3CONO2 +CH3COOHOSAcONO2O oCAc2O/AcOHSNO2SNO2+NHAcONO2O oCAc2O/AcOHNHNO2NHNO2+60%10%51%13%呋喃比较特殊呋喃比较特殊,先生成稳定的或不稳定的先生成稳定的或不稳定的2,5加成产物加成产物,然后加热或用吡啶除去乙酸然后加热或用吡啶除去乙酸,得到硝化产物。得到硝化产物。ONHNO2OOHNO2HNO2HAcOAcONO2-5-30oC+Pyridine（3）呋喃、噻吩、吡咯的磺化反应呋喃、噻吩、吡咯的磺化反应 吡咯

15、、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三氧化硫的加合化合物。氧化硫的加合化合物。噻吩比较稳定，既可以直接磺化（产率稍低），噻吩比较稳定，既可以直接磺化（产率稍低），也可以用温和的磺化试剂磺化。也可以用温和的磺化试剂磺化。N+SO3CH2Cl2室温NSO3(固体，含量固体，含量90%)O+NSO3ClCH2CH2Clr.t.3 daysOSO3-NHOSO3-O3SNHNHS+NSO3ClCH2CH2Clr.t.SSO3-Ba(OH)22Ba2+NH+NSO3100

16、 oCNHSO3-NHHClNHSO3H（4）呋喃、噻吩、吡咯的卤化反应呋喃、噻吩、吡咯的卤化反应 反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代(Cl,Br)产产物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。OOOClClClCl2-40+OBrOOBr2,0稀释(86%)SSBrSIBr2AcOHI2,HgOC6H6,0(78%)碘不碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代活泼，要用催化剂才能发生一元取代Br2,0NHNHClNHBrBrBrBrEtOHSOCl2(1 mol)Et2O,0(80%)（5）呋喃、噻吩、吡咯的傅氏酰基化反应呋

17、喃、噻吩、吡咯的傅氏酰基化反应(60%)NH+Ac2O150-200 NHCCH3O(70%)NHNa或 NaOH(浓)PhCClNNa+ONCOPhSAc2O 与 AlCl3 的混合体系SCCH3OEg 1Eg 4Eg 3Eg 2OBF3+Ac2OOCCH3O(75%-92%)NHENHEsp2杂化杂化sp3杂化杂化碳上碳上酰化，正电荷处在酰化，正电荷处在离域范围内，较稳定。离域范围内，较稳定。氮上酰化，正电荷氮上酰化，正电荷不处在离域范围内。不处在离域范围内。NHOO+H2SO4 +S墨绿色 呋喃、噻吩的酰化反应在呋喃、噻吩的酰化反应在-C上发生，而吡咯的酰化上发生，而吡咯的酰化反应（不用

18、催化剂）既能在反应（不用催化剂）既能在 -C上上发生，又能在发生，又能在N上发生。上发生。在在 -C上上发生比在发生比在N上发生容易。上发生容易。（6）呋喃、噻吩、吡咯的傅氏烷基化反应呋喃、噻吩、吡咯的傅氏烷基化反应 0SCH2ClS+CH2O +HClZnCl2总体看，在合成上无实用价值。总体看，在合成上无实用价值。*1*2OH3C(CH2)3BrOH3CBr(CH2)3BrBuLiCH2O+HClZnCl2,25oCSCH2ClClH2C（7）吡咯的特殊反应吡咯的特殊反应 吡咯的性质与苯酚类似，都具有酸性，但吡咯的酸性吡咯的性质与苯酚类似，都具有酸性，但吡咯的酸性比苯酚小。吡咯与苯胺也有类

19、似性质。比苯酚小。吡咯与苯胺也有类似性质。吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。pKa=10OH-OOHNHNK+Na 或 K或浓NaOHpKa 17.5NHNK+Na 或 K或浓NaOHpKa 17.5(1)(2)NHCHONHCOO-NH4+NHN=N-C6H5NHCOOHNCOOHNMgXNRNCORHCON(CH3)2 POCl3CHCl3 25%NaOH(NH4)2CO3 130oCC6H5N2+X-C2H5OH-H2O AcONaRMgX1 CO22 H2OCO2 加热加热 加压加压RCOClRX3.呋喃、吡咯、

20、噻吩的加成反应呋喃、吡咯、噻吩的加成反应（1）加氢反应加氢反应（2）Diels-Alder反应反应呋喃最易发生呋喃最易发生Diels-Alder反应反应90%OOOO+OOOO76%O+O+NCH3H3CCOCH3COOCH3COOCH3NCOCH3CH3H3CCOOCH3COOCH3AlCl3A lC l3N H C C H3H3CC O O C HC O O C HOCH33360-120SCH3H3C+NC-CC-CN-SSCH3H3CCNCNCH3CNCNCH3 噻吩基本上不发生双烯加成，即使在个别情况下生成也噻吩基本上不发生双烯加成，即使在个别情况下生成也是一个不稳定的中间体，直接失

21、硫转化为别的产物。是一个不稳定的中间体，直接失硫转化为别的产物。一一 一一 唑的结唑的结构构二二 二二 唑的合唑的合成成三三 三三 唑的反唑的反应应四四第三节第三节 含有两个杂原子的五元杂环体系含有两个杂原子的五元杂环体系（1）互变异构）互变异构NNHNNNNHNHNH3CH3CN-N(单键单键)N=N(双键双键)5-甲基咪唑甲基咪唑4-甲基咪唑甲基咪唑4(5)-甲基咪唑甲基咪唑(因为因为4-甲基咪唑和甲基咪唑和5-甲基咪唑不可分离甲基咪唑不可分离)一一 唑的结构唑的结构（2）结构）结构NHNNNHNSNO吡咯吡咯N(孤电子对参与孤电子对参与共轭，所以碱性较弱共轭，所以碱性较弱)吡啶吡啶N(孤

22、电子对不参与孤电子对不参与共轭，所以碱性较强共轭，所以碱性较强)吡咯吡咯N的孤电子的孤电子对处于对处于p轨道轨道R1NR2R3一般胺中的一般胺中的N是是sp3杂化。杂化。N 的孤电子对处于的孤电子对处于sp3杂化轨道杂化轨道sp3轨道轨道碱性：碱性：N 的孤电子对处于的孤电子对处于sp2杂化轨道杂化轨道吡啶吡啶N与吡咯与吡咯N均为均为sp2杂化杂化。（3）碱性）碱性1.1,2-唑与唑与1,3-唑都有吡啶唑都有吡啶N，所以都有碱性。所以都有碱性。2.1,3-唑的碱性比唑的碱性比1,2-唑强。唑强。因为两个杂原子互相影响大因为两个杂原子互相影响大。3.咪唑的碱性噻唑的碱性噁唑的碱性咪唑的碱性噻唑的

23、碱性噁唑的碱性 由综合电子效应决定由综合电子效应决定。1 1,2-唑的合成唑的合成(只介绍吡唑与异噁唑的合成只介绍吡唑与异噁唑的合成)(1)用用1,3-二羰基化合物合成吡唑和异噁唑二羰基化合物合成吡唑和异噁唑(2)用用1,3-偶极环加成反应制吡唑和异噁唑偶极环加成反应制吡唑和异噁唑实例：用腈类氧化物制异噁唑实例：用腈类氧化物制异噁唑C6H5CCHOOCCNC6H5O+ONC6H5C6H5HOOCC6H5CHNOHC6H5CClNOHNaOHC6H5CNOCl2氧化苯甲腈氧化苯甲腈苯甲醛肟苯甲醛肟氧化苯甲腈氧化苯甲腈二二 唑的合成唑的合成2 1,3-唑的合成唑的合成RCNHCH2CROONSRR

24、NORRNNHRRH2SO4(用无水P2O5,TsOH更好)P2S5,120,(NH4)2OAc,HOAc or RNH2(噁唑类噁唑类)(咪唑类咪唑类)(噻唑类噻唑类)RCCH2ClORCCH2NH2ORCCH2NHCROON-K+OOH2O(RCO)2O三三 唑的反应唑的反应 主要讨论亲电取代反应主要讨论亲电取代反应1 反应性反应性唑唑的的反应性比呋喃、噻吩、吡咯差，这是因为分子中反应性比呋喃、噻吩、吡咯差，这是因为分子中多了一个吡啶多了一个吡啶N，使共轭体系的电子云密度降低，所以亲使共轭体系的电子云密度降低，所以亲电试剂不易进攻。电试剂不易进攻。2 1,2-、1,3-唑的硝化、磺化、卤化

25、唑的硝化、磺化、卤化（1）进入环的位置及活性顺序进入环的位置及活性顺序（2）反应试剂：一般的硝化、磺化、卤化试剂即可。反应试剂：一般的硝化、磺化、卤化试剂即可。实实 例例eg 1NOH3CCH3NOH3CCH3O2N浓 HNO3浓 H2SO4(56%)NNHNNHBrBr2AcOH-H2Oeg 2NNHNNHO2NNHNO2N123HNO3H2SO41:4005-硝基咪唑硝基咪唑4-硝基咪唑硝基咪唑(90%)NSNSHO3SSO3+浓 H2SO4eg 3(65%)NSNSHO3S发烟 H2SO4,HgSO4250eg 4磺化须磺化须强烈条件强烈条件(63%)NSCH3H3CNSCH3H3CBr

26、Br2CHCl3,eg 5硝化、卤化须有给电子取代基硝化、卤化须有给电子取代基3 1,2-唑、唑、1,3-唑的傅氏烷基化反应唑的傅氏烷基化反应常用的烷基化试剂是常用的烷基化试剂是RX烷基化反应的几点说明：烷基化反应的几点说明：（1）唑的吡啶唑的吡啶N上的电子云密度较大，所以在一般情况上的电子云密度较大，所以在一般情况 下，烷基化反应总是吡啶下，烷基化反应总是吡啶N上发生上发生；NSCH3INSCH3NSCH3I-（2）咪唑上有两个咪唑上有两个N，烷基化反应首先在吡啶烷基化反应首先在吡啶N上发生上发生 一一 烷基化产物经互变异构又产生一个吡啶烷基化产物经互变异构又产生一个吡啶N，可进可进 一步产

27、生二烷基化产物，因此咪唑烷基化时经常得一步产生二烷基化产物，因此咪唑烷基化时经常得 到一烷基化产物和二烷基化产物到一烷基化产物和二烷基化产物；NNHCH3INNHCH3NNHCH3NNCH3-H+NNCH3NNCH3CH3CH3I-I-CH3INNCH3CH3I-（3）在强碱作用下，烷基化反应也能在噻唑的在强碱作用下，烷基化反应也能在噻唑的-位甲基位甲基 上发生。上发生。BuLiNSCH3H3CNSCH2LiH3CNSCH2CH2PhH3CPhCH2Br-784 1,2-唑、唑、1,3-唑的傅氏酰基化反应唑的傅氏酰基化反应RCXO常用的酰基化试剂是常用的酰基化试剂是一般情况下，酰基化反应主要在

28、吡啶一般情况下，酰基化反应主要在吡啶N上发生。酰基上发生。酰基是一个吸电子基，所以反应能控制在一元酰基化阶段。是一个吸电子基，所以反应能控制在一元酰基化阶段。例如：咪唑的酰基化反应例如：咪唑的酰基化反应RCClONNHH2ONNHCRONNCROH-H+NNCORN-酰基咪唑酰基咪唑N-酰基咪唑的两种应用酰基咪唑的两种应用应用一：应用一：N-酰基咪唑是吡咯的酰化试剂酰基咪唑是吡咯的酰化试剂应用二：酰卤经制成应用二：酰卤经制成N-酰基咪唑可转化成醛酰基咪唑可转化成醛135-150NHNNAc+NNHNAc+(90%)Et2O,0LiAlH4NNCn-C15H31ONNH+n-C15H31CHO青

29、霉素青霉素噻唑环噻唑环青霉素是噻唑的衍生物。青霉素是噻唑的衍生物。青霉素青霉素G疗效最好疗效最好。NSOCH3CH3COOHRCNHO一一 吡啶环系吡啶环系1.吡啶的结构吡啶的结构2.吡啶环系的合成吡啶环系的合成3.吡啶的亲电取代反应吡啶的亲电取代反应 4.吡啶的亲核取代反应吡啶的亲核取代反应 5.吡啶的氧化还原反应吡啶的氧化还原反应 6.吡啶侧链吡啶侧链-H的反应的反应7.吡啶吡啶N-氧化物的反应氧化物的反应 二二 吡喃环系吡喃环系第四节第四节 含有一个杂原子的六元杂环体系含有一个杂原子的六元杂环体系1.吡啶的结构吡啶的结构共轭效应和诱导效应都是吸电子的共轭效应和诱导效应都是吸电子的NNH孤

30、电子对孤电子对在在sp2杂杂化轨道上。化轨道上。吡吡 啶啶结构：吡啶结构：吡啶N是是sp2杂化，孤电子对不参与共轭。杂化，孤电子对不参与共轭。反应：碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核反应：碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核 取代反应。发生亲电取代反应时，环上取代反应。发生亲电取代反应时，环上N起间位定起间位定 位基的作用。发生亲核取代反应时，环上位基的作用。发生亲核取代反应时，环上N起邻对起邻对 位定位基的作用。位定位基的作用。=2.20D =1.17D 2.吡啶环系的合成吡啶环系的合成（1）韩奇韩奇(Hantzsch,A.)合成法合成法 由二分子由二分子-羰基酸酯、一分子

31、醛、一分子氨经缩羰基酸酯、一分子醛、一分子氨经缩合反应制备吡啶同系物的方法称为合反应制备吡啶同系物的方法称为韩奇合成法韩奇合成法。RCCH2COOR +NH3 +RCHOOHAcHNO3碱NRCOORROOCRROH-H2OH+NRRR（2）-二羰基化合物与氰乙酰胺合成法二羰基化合物与氰乙酰胺合成法互变异构NCH3CNCH3CH3OOCH3HHNH2 CCNOHHNHor RONa-ROHNHCH3CNOCH3+NCH3CNClCH3H2/Ni还原NCH3CNOHCH3POCl3取代（3）-二羰基化合物和二羰基化合物和-氨基氨基-,-不饱和羰基不饱和羰基 化合物合成法化合物合成法+EtOOCO

32、OEtOOCOHOHH2 NCOOC2H5CH3NCOOC2H5COOC2H5CH3CH3(1)亲电试剂与吡啶亲电试剂与吡啶N的反应的反应3.吡啶的亲电取代反应吡啶的亲电取代反应NNH+N+CORN+CH3I-N+BrBr-N+SO3-N+NO2 BF4-NO2+BF4+乙醚乙醚 室温室温CH3IRCOClH+SO3Br2 CCl4石油醚石油醚+NSO3+NSO3H吡啶盐的两个吡啶盐的两个十分重要的用途十分重要的用途：*1 可用来做温和的磺化、硝化、卤化、烷基化、酰基化的试剂可用来做温和的磺化、硝化、卤化、烷基化、酰基化的试剂*2 利用吡啶利用吡啶N的烷基化反应制备醛的烷基化反应制备醛(H3C

33、)2NNONCH2R(H3C)2NNOCHRH+H2O(H3C)2NNHOH +RCHO(H3C)2NNOCHHR(2)在在C上发生亲上发生亲电电取代反应取代反应 N浓HNO3，H2SO4300 oC，1dNNO26%N浓 H2SO4，HgSO4220 oCNSO3H70%NH3CCH3浓 H2SO4，KNO3100 oCNNO2CH3H3C66%NBr2，浮石300 oCNBr66%反反 应应 特特 点点*1 不能发生傅氏烷基化、酰基化反应。不能发生傅氏烷基化、酰基化反应。*2 硝化、磺化、卤化必须在强烈条件下才能发生；硝化、磺化、卤化必须在强烈条件下才能发生；*3 吡啶环上有给电子基团时，

34、反应活性增高；吡啶环上有给电子基团时，反应活性增高；*4 吡啶吡啶N可以看作是一个间位定位基。可以看作是一个间位定位基。（3）取代反应位置的控制取代反应位置的控制浓度低浓度低浓度高浓度高NNEE+E+E+NHENHHE-H+-H+NENEENE在温和条件下，亲电试剂主要与在温和条件下，亲电试剂主要与N反应；反应；在强烈条件下，在强烈条件下，C取代为主。取代为主。4.吡啶的亲核取代反应吡啶的亲核取代反应（1）置换氢的亲核取代反应置换氢的亲核取代反应一般机制：一般机制：NNu-(亲核取代)NNHNuNuZ (负氢接受体)+ZH-*1 负氢不易离去，一般需要一个氧化剂作为负氢的接受体；负氢不易离去，

35、一般需要一个氧化剂作为负氢的接受体；*2 亲核取代优先在亲核取代优先在位上发生，如果位上发生，如果位上有取代基，则位上有取代基，则 反应在反应在位上发生。位上发生。实例：烷基化、芳基化反应实例：烷基化、芳基化反应NLi+甲苯0NLi+Ph-NLiHPh加成O2 or HNO3-H+NLiPhN+Li+Ph消除实例：实例：齐齐巴宾齐齐巴宾(Chichibabin,A.E.)反应反应氨化氨化 定义：吡啶与氨基钠作用生成定义：吡啶与氨基钠作用生成2-氨基吡啶的反应称为氨基吡啶的反应称为 齐齐巴宾反应。齐齐巴宾反应。NNNH-Na+NNH2H2O+NaNH2100oCC6H5N(CH3)2（2）置换易

36、离去基团的亲核取代反应置换易离去基团的亲核取代反应如在如在,位有好的离去基团，如位有好的离去基团，如Cl、-NO2、Br，可以可以与氨（或胺）、烷氧化物、水等亲核试剂发生亲核取代反与氨（或胺）、烷氧化物、水等亲核试剂发生亲核取代反应（在亲核取代反应中，吡啶应（在亲核取代反应中，吡啶N对邻、对位活化）。对邻、对位活化）。H2O60(95%)NNO2NOHNHO5.吡啶的氧化还原反应吡啶的氧化还原反应吡啶环本身不易被氧化，但它的侧链很容易被氧化成醛或羧酸。吡啶环本身不易被氧化，但它的侧链很容易被氧化成醛或羧酸。NCH3SeO2NCHONNCH3HNO3NCOOHNKMnO4NCOOHCOOHN30

37、%H2O2-HOAcNO(吡啶吡啶氧化物氧化物)NNHH2,Pt,25,3atmor Na+C2H5OHNCH3NCOOHO2,DMFt-BuOK,室温还原反应还原反应6.吡啶侧链吡啶侧链-H的反应的反应2,4,6-位烷基的位烷基的 -H与羰基与羰基 -H相似相似NCH3+CO(1)NaNH2(2)H2O醇醛醇醛缩缩合型合型CH2COHC6H5C6H5NNCH2CH3CH3NaNH2NCH2CH3CH2NCH2CH3CH2CH3CH3I烷基化(80%)NCH3PhCHOZnCl2NCHCHC6H5NHCH3H+NHCH2N-烷基吡啶盐的侧链烷基吡啶盐的侧链 -H更活泼更活泼醇醛醇醛缩合型缩合型

38、NCH3CH3NCH3CH2+OHCCHOHNH257.吡啶吡啶N-氧化物的反应氧化物的反应NONONOH2O2,30%RCH2BrE+Nu-NOENONuNOCHHR-OHNPCl3CH2Cl2ENPCl3CH2Cl2NuNRCH=O +NNNO2浓H2SO4浓HNO3300,4h*1 需要时，氧能提供电子，使整个环上的电荷密度增高；需要时，氧能提供电子，使整个环上的电荷密度增高；*2 不不需要时，氧不提供电子，整个环系相当于吡啶盐；需要时，氧不提供电子，整个环系相当于吡啶盐；*3 吡啶的吡啶的N-氧化物为亲核试剂，可以将卤代烃变成醛。氧化物为亲核试剂，可以将卤代烃变成醛。从动态的角度看，与

39、氮相连的从动态的角度看，与氮相连的氧可以看作是一个电子储存库。氧可以看作是一个电子储存库。二二 吡喃环系吡喃环系H+OOOOH吡喃吡喃及其衍生物无芳香特性及其衍生物无芳香特性吡喃吡喃酮的钅酮的钅 羊盐是芳香体系。羊盐是芳香体系。一一 嘧啶的合成嘧啶的合成二二 嘧啶的反应嘧啶的反应三三 嘧啶的衍生物嘧啶的衍生物第五节第五节 含两个和三个氮原子的六元杂环体系含两个和三个氮原子的六元杂环体系由由-二羰基化合物（或类似物）与二羰基化合物（或类似物）与1,1-二胺类化合物合成二胺类化合物合成常用的常用的1,1-二胺类化合物：二胺类化合物：H2NH2NOH2NH2NSH2NH2NNHHNH2NRHNH2N

40、HHNH2NCH3尿素尿素硫脲硫脲胍胍脒脒甲脒甲脒乙脒乙脒一一 嘧啶的合成嘧啶的合成实例一实例一实例二实例二OOH2NNH2O+HCl,C2H5OHNNHOHOHHHOHNHNONNOH-2H2O+CONOEtH2NNH HClMeNHNOEtHOHNMe-EtOHMeONaMeOH,NNHMeNHNMeOHNOH2N互变异构实例三实例三OOMeMe+H2NNH2SNaOEtNHNHOHMeMeHOS-2H2ONHNSMeMeNNSHMeMeNNMeMeRaney Ni二二 嘧啶的反应嘧啶的反应1.亲电取代反应亲电取代反应NHNCl-+Br2160 oCNNBr66%NNCH3Cl2，CCl4

41、40 oCNNClCH367%NNNH2Br280 oC41%NNNH2BrNNNH2NH2NNNH2NNClN2+ClH2ONNOHH3COHHNO3,HOAc20 oCNHNHOOH3CNHNHOOH3CO2N85%反应最易在反应最易在2位发生，其次是位发生，其次是4,6位位NNCH3NaNH2130-160NNCH3NNCH3NH2H2N+取代卤素要比取代负氢更容易取代卤素要比取代负氢更容易NNClClNH3100NNNH2NNClCl+NH2NH3160NNNH2NH22.亲核取代反应亲核取代反应利用亲核取代反应可制取烃基取代的二嗪。利用亲核取代反应可制取烃基取代的二嗪。NNKMnO4

42、NLiNHC4H9-n+CH3CH2CH2CH2Li乙醚丙酮NNC4H9-n3.氧化氧化二嗪不易被氧化。若用过酸氧化，得嘧啶单二嗪不易被氧化。若用过酸氧化，得嘧啶单N-氧化物氧化物NNNNOH2O2AcOH4.侧链侧链 -H反应反应NNCH3H3CCH3NNCH3H3CCH=CHPhPhCHOZnCl2NNCH=CHPhPhCH=CHCH=CHPh2PhCHOZnCl2羟醛羟醛缩合型缩合型NNCH2CH3H3CCH3CH3I烷基化反应烷基化反应PhLiNNCH2LiH3CCH3NNCH3H3CCH3三三 嘧啶的衍生物嘧啶的衍生物名称名称结构结构用途用途巴比妥巴比妥(佛佛罗拿罗拿)苯巴比妥苯巴比

43、妥(鲁米那鲁米那)异戊巴比异戊巴比妥妥(阿米妥阿米妥)西可巴比西可巴比妥钠妥钠硫喷妥钠硫喷妥钠长时间作用的镇静催眠药长时间作用的镇静催眠药长时间作用的镇静催眠长时间作用的镇静催眠药，又有抗癫痫作用药，又有抗癫痫作用中中时间作用的催眠药时间作用的催眠药短时间作用的镇静催眠药短时间作用的镇静催眠药超短超短时间的静脉麻醉药，时间的静脉麻醉药，可用于麻醉前给药可用于麻醉前给药C2H5CC2H5CNHOONHOC6H5CC6H5CNHOONHOCHCH2CH2CC2H5CNHOONHOCH3CH3CH3CH2CH2CHCC2H5CNHOONHOH3CCH3CH2CH2CHCC2H5CNHOONHSNaH

44、3C一一 吲哚的合成吲哚的合成二二 吲哚的反应吲哚的反应第六节第六节 含有一个杂原子的五元杂环苯并体系含有一个杂原子的五元杂环苯并体系一一 吲哚的合成吲哚的合成 苯肼与醛、酮类化合物在酸性条件下加热生成吲哚苯肼与醛、酮类化合物在酸性条件下加热生成吲哚及其衍生物的反应称为及其衍生物的反应称为费歇尔费歇尔(Fischer,E.)合成法合成法。NHNH2+CH3COOHOHOAcNHCOOH250-CO2NH二二 吲哚的反应吲哚的反应常用的亲电试剂常用的亲电试剂硝化：硝化：(HNO3+HOAc)磺化：磺化：卤化：卤化：(低温、稀释条件下进行，常用，低温、稀释条件下进行，常用，HOAc稀释，稀释，试剂

45、为试剂为X2)酰基化：酰基化：(酸酐、酰卤。酸酐、酰卤。AlCl3,ZnCl2 为催化剂为催化剂)氯氯甲基化甲基化：(CH2O,HCl,ZnCl2)醛基化：醛基化：+POCl3NSO3OOHCN(CH3)2O避免用强酸避免用强酸定定 位位 规规 律律NHNHG(o,p)NHG(o,p)NH(强o,p)GNHG(m)NHG(m)NHG(o,p,m)G(o,p,m)下面四种情况，取代基均进入苯环。进入哪个位置，具体分析。下面四种情况，取代基均进入苯环。进入哪个位置，具体分析。一一 一一 喹啉和异喹啉的合喹啉和异喹啉的合成成二二 二二 喹啉和异喹啉的反喹啉和异喹啉的反应应三三 第七节第七节 含有一个

46、杂原子的六元杂环苯并环系含有一个杂原子的六元杂环苯并环系一一 喹啉和异喹啉的合成喹啉和异喹啉的合成 1斯克劳普斯克劳普(Skraup,Z.H.)反应：反应：苯胺、甘油、苯胺、甘油、硫酸和硝基苯等氧化剂一起作用，生成喹啉的硫酸和硝基苯等氧化剂一起作用，生成喹啉的反应称为反应称为斯克劳普反应斯克劳普反应。实实 例例(73%)NH2+CH2=CHC CH3OZnCl2FeCl3NCH3100浓H2SO4NH2+2CH3CHONCH3(32%)CH3CH=CHCHOeg 2eg 1eg 4eg 3H+,氧化剂NH2(主)H3CO+CHOHCH2OHCH2OHNH3CO甘油NH2NO2H3CONH3CO

47、NO2NHH3CONO2 氧化剂2.2 弗里德伦德弗里德伦德(Friedlander)反应：反应：180哌啶(80%)N H2CCH3O+OPhHHNCH3Ph100110(90%)N H2CCH3OHClOHH+NCH3eg 1eg 2 芳香族邻氨基羰基化合物发生缩合反应，得到喹啉或芳香族邻氨基羰基化合物发生缩合反应，得到喹啉或它的衍生物，这称为弗里德伦德反应。它的衍生物，这称为弗里德伦德反应。3.苯乙胺与羧酸或酰氯形成酰胺，然后在失苯乙胺与羧酸或酰氯形成酰胺，然后在失水剂作用下失水关环，再脱氢得水剂作用下失水关环，再脱氢得1-取代异喹啉化合取代异喹啉化合物。物。HCHOHCl,ZnCl2C

48、H2ClKCNCH2CNLiAlH4or H2/NiNH2CH3CClONHCOCH3P2O5,四氢合萘NCH3Pd-C,190NCH3NCH3HO互变异构分子内烷基化*3 毕歇尔毕歇尔-纳皮尔拉斯基纳皮尔拉斯基(Bischler,A.Napieralski,B.)反应：反应：*1 当苯环上有吸电子基团时，反应几乎不能进行；当苯环上有吸电子基团时，反应几乎不能进行；*2 苯环上有给电子基团时，若此基团处于间位，关环可苯环上有给电子基团时，若此基团处于间位，关环可 以在两个不同的位置进行，主要在给电子基团的对位以在两个不同的位置进行，主要在给电子基团的对位 发生；发生；*3 母体异喹啉不宜用此法

49、制备，因为不存在。母体异喹啉不宜用此法制备，因为不存在。POCl3 100NHCOPhH3CONPhH3CO(88%)HCClO二二 喹啉和异喹啉的反应喹啉和异喹啉的反应1.成盐：成盐：碱性强弱：喹啉吡啶异喹啉碱性强弱：喹啉吡啶异喹啉成盐反应：成盐反应：H+NNH2.氧化反应氧化反应*1 喹啉和异喹啉与绝大多数氧化剂不发生反应；喹啉和异喹啉与绝大多数氧化剂不发生反应；*2 与高锰酸钾能发生反应：与高锰酸钾能发生反应：NCH2O?100NKMnO4 水溶液HOOCHOOCNNHKMnO4 水溶液OONHOOCHOOCNCOOHCOOH+KMnO4,OH-*3 喹啉与异喹啉在过酸的作用下均可形成喹

50、啉与异喹啉在过酸的作用下均可形成N-氧化物。氧化物。NRCO3HNORCO3HNNO3.亲电取代反应亲电取代反应:反应产物受介质的影响。若反应在酸性介质中进行，取代反应产物受介质的影响。若反应在酸性介质中进行，取代主要在苯环上发生。主要在苯环上发生。NHO3S(54%)N浓H2SO4,220烟 H2SO4,90或发NSO3H浓H2SO4300重排若反应在有机溶剂中进行，取代在杂环上发生。若反应在有机溶剂中进行，取代在杂环上发生。4.亲核取代反应亲核取代反应*1 亲核取代反应主要在吡啶环上发生，喹啉的反应位置亲核取代反应主要在吡啶环上发生，喹啉的反应位置 在在2位和位和4位位(2位为主位为主)，