三阴性乳腺癌课件.ppt

1、三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)定义定义 三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均阴性的一种特殊类型乳腺癌。（一）（一）流行病学流行病学 多发生于绝经前年轻女性,尤其是非洲裔美国妇女，Carey等的研究表明,50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚至可达39%,白色人种则仅为16%,绝经后非洲裔美国妇女为14%。我国约占所有乳腺癌的15%左右，主要为绝经前女性（二）（二）三阴性乳腺癌是一组异质性疾病三阴性乳腺癌是一组异质性疾病 广义上分为浸润性导管癌和其他组织类型（髓样癌、鳞癌和黏液癌等）

2、浸润性导管癌再分为基底细胞样癌（Basal like）和非基底细胞样 基底细胞样型是三阴乳腺癌 主 要 组 成，约 占 70%80%，表达 CK5/6 和 EGFR，预后较非基底样细胞癌更差 三阴性乳腺癌的一些临床特征直接或间接来源于基底样乳腺癌。但三阴性乳腺癌是基底样乳腺癌的一个亚型,二者不完全同义,不 能 完 全 互 换。（三）（三）三阴乳腺癌分子和病理学特征三阴乳腺癌分子和病理学特征 三 阴 性 乳 腺 癌 常 有BRCA1和p53突变，约5 0%高 表 达 E G F R，BRCA1突变发生的乳腺癌有70%为三阴性乳腺癌，三阴性乳腺癌有30%有BRCA1突变 CK19 作为一种导管上皮

3、细胞标记物,其表达缺失和乳腺癌的局部复发明显相关,并且与远处转移及总生存率相关，CK19 在三阴性乳腺癌中的阳性表达率高达 95.9%。根据CK19、CK5/6、CK14 的染色结果将三阴性乳腺癌分为两类，一类是预后较差的基底型,另一类是预后较好的包括黏液腺癌、髓样癌在内的非基底型。（三）（三）三阴乳腺癌分子和病理学特征三阴乳腺癌分子和病理学特征 促有丝分裂原活化蛋白激酶 K(MAPK)调节基因在细胞增殖、分化和凋亡中起关键作用。MA P K 在三阴性乳腺癌中的阳性表达率为34.9%,而 MA P K 过表达者常对蒽环类化疗药物敏感。组织学级70%，核分级级90%（四）（四）临床特点临床特点

4、与其他类型相比有着最差的无病DFS及OS 远处转移率是非三阴乳腺癌的 2.6 倍 脑转移发生率明显增高（约13%，大多发生于2年内）复发高峰为术后 1-3 年，大多5年内死亡 死亡风险是非三阴乳腺癌的 3.2 倍 死亡率分别为 42%和 28%中位复发到死亡时间分别 9 个月和20 个月（四）（四）临床特点临床特点 初治对恩环及紫衫类药物反应性较好，但表现出较短的PFS 新辅助化疗可能改善OS治疗现状治疗现状 三阴乳腺癌的 ER、PR 及 HER 2 均阴性，因而内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗无效，临床主要依靠手术、化疗、放疗等常规治疗，靶向药物逐步应用，但疗效仍不理想。常用药物有：1.微管稳定剂

5、，如多西他赛、紫杉醇、纳 米紫杉醇、伊沙匹隆等 2.抗代谢药物，如吉西他滨 3.铂类 4.VEGF 抗体，如 贝伐单抗 5.多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如 dasatinib 6.EGFR 抑制剂，如 C225、厄洛替尼 7.PARP 抑 制 剂 8.mTOR 抑制剂化疗化疗 新辅助化疗 可使TNBC患者获益更多 术后辅助化疗 强调大剂量、序贯治疗 姑息性化疗 新辅助化疗新辅助化疗 一般使用含紫杉类及蒽环类的方案，强调大剂量、密集使用，无标准方案 部分研究使用含铂类的药物 常见的方案有：1.TAC 2.密集AC序贯紫杉醇/q2w 3.AC序贯周剂量紫杉醇 4.铂类联合方案 Rouzier 等应用含

6、紫杉醇及蒽环类的方案进行新辅助化疗，结果显示 basal like型（多数为三阴型）获得 45%的病理完全缓解率（pCR），而Luminal 型乳腺癌的 pCR 仅为 6%。Carey LA 等应用 AC 方案进行的新辅助化疗研究也显示，basal like 型乳腺癌的 pCR为 85%，而 luminal 型乳腺癌为 47%（0.0001）。显示出三阴乳腺癌患者相对于非三阴乳腺癌患者有更高的显示出三阴乳腺癌患者相对于非三阴乳腺癌患者有更高的病理完全缓解率，进一步研究发现达病理完全缓解的三阴病理完全缓解率，进一步研究发现达病理完全缓解的三阴乳腺癌患者与非三阴乳腺癌有相似生存率，而未达到乳腺癌患

7、者与非三阴乳腺癌有相似生存率，而未达到 pCR 患者的生存较非三阴乳腺癌明显更差。患者的生存较非三阴乳腺癌明显更差。术后辅助化疗术后辅助化疗 与luminal型乳腺癌及HER-2阳性型乳腺癌采用类似的化疗方案，但更强调密集、大剂量 由于BRCA1基因与DNA双链的断裂修复有关,而铂类药物可与DNA双链交联,导致DNA双链断裂,阻碍DNA复制、转录并最终导致细胞死亡,因此铂类药物在BRCA1基因突变的患者可能更有效，但目前无证据表明TNBC辅助化疗中含铂方案优于或不劣于含蒽环及紫衫类的方案姑息性化疗姑息性化疗 同样没有经典的化疗方案，但目前似乎铂类地位颇高，Koshy N 发现顺铂联合吉西他滨方

8、案对三阴型乳腺癌具有更好的疗效，中位 PFS 为 5.3 月，而其他类型乳腺癌中位 PFS 仅 1.7月（=0.058）。也有报导吉西他滨联合紫杉醇具有比较好的疗效 白蛋白结合型紫杉醇单药或联合化疗 伊沙匹隆为新一代抗微管药物，但作用机制与紫杉类相似，其结构有别于紫杉类。Rugo等将预先接受AT方案化疗的1973例转移性乳腺癌患者随机分为接受卡培他滨+伊沙匹隆治疗组和卡培他滨单药治疗组。在两组的TNBC患者中，发现联合伊沙匹隆治疗组的无进展生存得到改善，表现出改善OS趋势，但并没有统计学意义。伊沙匹隆联合卡培他滨是蒽环、紫杉类耐药转移性乳腺癌的有效治疗选择。靶向治疗靶向治疗 由于三阴性乳腺癌细

9、胞在激素受体及表皮生长因子方面均为阴性,目前,尚无靶向治疗药物大规模成功应用于临床治疗的报道，但有些药物取得一定临床疗效。贝伐单抗：贝伐单抗：为VEGF单克隆抗体，NCCN推荐其联合紫杉醇用于 HER2 阴性复发及转移性乳腺癌的一线。PARP 抑制剂抑制剂：当 DNA 损伤时，PARP1 可识别结合到 DNA 断裂处并被激活而参与DNA 的修复。PARP1 抑制剂在 BRCA1 基因突变后 DNA 损伤修复障碍时同样显示出高的敏感性。Iniparib（BSI 201）于 2009 年底美国 FDA批准进行三阴性乳腺癌开放的 II 期临床研究，比较吉西他滨联合卡铂（GC）加或不加 inipari

10、b 的疗效和安全性。123 例患者随机进入 GC 组（吉西他滨+卡铂）或 GCI 组（GC+iniparib），结果显示：GCI 组总缓解率为 52%较 GC 组的 32%有明显改善（=0.02），中位无进展生存从 3.6 个月延长至 5.9 个月（=0.01），中位总生存从 7.7 个月延长至 12.3 个月（=0.01）。两组间不良事件率无显著差异。EGFR-TKI及EGFR单克隆抗体：大部分三阴性乳腺癌高表达 E GFR,因此,EGFR 抑制剂及其单克隆抗体联合化疗治疗或许可以提高其疗效。有实验表明C225联合化疗治疗 EGFR 过表达的三阴性乳腺 可以提高其客观有效率。吉非替尼目前已近证实无效。达沙替尼是 src 通路的抑制剂,它能抑制 Ckit、bcl 激酶,在临床前研究中显示出对三阴性乳腺癌的抑制作用。舒尼替尼作为 多靶点酪氨酸激酶抑制，已进入期临床研究。