免疫学第4章补体系统课件.ppt

1、第四章 补体系统complement systemJules Bodet(1870-1961),Discoverer of complementComplement refers,historically,to fresh serum capable of lysing Ab-coated cells.This activity is destroyed(inactivated)by heating serum at 560C for 30 minutes.o补体：是存在于人和脊椎动物血清及组织液中一组经活化后具有酶活性的蛋白质。参与清除与抗体结合的抗原或破坏与抗体结合的细胞。o参与的蛋白有3

2、0多种。o补体分子被抗原抗体复合物激活。o通过溶胞、调理、吞噬以及炎症反应，清除免疫复合物。第一节 补体的组成及理化特性一、补体系统的命名o共九种成分，按照先后顺序C1-C9，但反应顺序不一定是按照这样的先后顺序。o分解的小片段成为a、b、c、d等。oC1成分包括三种C1q、C1r、C1s。o片段组合用C4b2b，酶原用“*”表示，有活性后上划线。二、补体的组成及理化特性补体系统由三部分组成：o补体的固有成分：参与经典激活途径的成分（C1、C4、C2）；甘露聚糖结合凝集素激活途径的MBL（丝氨酸蛋白酶）；参与旁路激活途径的成分（P、D、B因子）；共同：C3、C5C9。o参与调节的成分（C1抑制

3、物、I因子、H因子、C4结合蛋白等）o补体受体：CR15、C3aR、C2aR、C4aR理化性质o补体蛋白对热不稳定，容易失活（56，10min）第二节 补体活化o在生理情况下，大多数血清补体成分以酶前体的形式存在。o补体的激活过程是一系列扩大的连锁反应。o根据激活前期阶段差异分为三个途径：经典途径 MBL途径 旁路途径活化的前期阶段活化的后期阶段经典途径Classical pathway凝集素（MBL）途径Lectin pathway替换（旁路）途径Alternative pathway补体的溶膜途径形成溶膜复合体补体活化途径过程一、补体活化的经典途径o激活物及激活条件 免疫复合物（抗原-抗体

4、）是经典激活途径的主要激活物质。C1仅与IgM的CH3区或IgG1-3的CH2区结合才能活化；每一个C1分子必须同时与两个以上Ig的Fc段（固定相）结合才能被激活；o游离或可溶性抗体不能激活补体IgGIgG分子结合抗原前后的构象变化Fab段段Fc段段C1q 结合结合位点被屏位点被屏障障结合抗原之前结合抗原之前 CH1 CH2暴露的暴露的C1q结结合位点合位点结合抗原之后结合抗原之后IgM CH3区，区，IgG CH2区区C1q和和C1rC1s结构结构C1的结构的结构C1MAgAbC1qMAgAbC1r*C1rSerine esteraseC1s*C1sSerine proteaseCa2+C4

5、C4bMg2+C4aC2C4b2b C3 convertaseMg2+C2aC3C3aC4b2b3b C5 convertaseC5C5aC5bC6C7C8C9C5b6789Membrane attack complexesComplement activate classical pathway补体攻膜单位补体攻膜单位 细胞膜表面的C3b5b与C6、C7、C8依次结合形成C5b678复和物。该复和物诱发C9在细胞膜表面共聚，形成膜表面的通道结构MACs，造成胞膜的穿孔损伤。补体膜攻击单位结构 MACs 造成的细胞膜损伤 C7C6C8 C5bC9多聚体C5b+C6+C7+C8+C9=MACs2

6、.Activated phase C3 convertase and C5 convertase Formation二、补体活化的MBL途径MBL病原体甘露糖(残基)结合蛋白（相当于C1q）丝氨酸蛋白酶（相当于C1s）C4C2MASPC4a +C4bC2a +C2b+C4b2b（C3转化酶）MBL:mannose-binding lectin(protein)甘露糖(残基)甘露糖苷甘露糖苷MBPC4C4a+C4bC2C2a+C2bC4b2bC3 convertase+MASPMASPMBP 甘露糖苷甘露糖苷MBP PathwayMASP：MBP-associated serine protea

7、seMBL PathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2aC2aC2bC4b2a is C3 convertase;it will lead to the generation of C5 convertaseMASPMASP2三、旁路途径o激活物质 细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等o旁路途径可以识别自己与非己o旁路途径是补体系统重要的放大机制PC3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3bFactor BLPSC3bFactor DC3bBbBaC3 Convertase Formati

8、onC3 CleavageLPSC3bBbC3aC3 convertaseC3C3b(Alternative pathway)LPSC3bBbC3 convertaseC3bC5C5bC5aC3C5 Convertase Formation BD 因子因子 C3 spontaneous cleavage C3 C3a C3bD 因子因子 C3bBb FormationSurface B C3b D因子因子 C3b B C3b Bb B C3bCOMPLEMENT PATHWAYSCLASSICAL MBP/Lectin ALTERNATIVEC3a C3 C3bC5a C5 C5b+C6-C9

9、TERMINAL三种途径的比较三种途径的比较 经典途径经典途径 MBP途径途径 旁路途径旁路途径参与的参与的 C1C9 C2C9 C3,C5C9,B因子因子,补体部分补体部分 D因子因子,P因子因子 所需离子所需离子 Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Mg2+C3转化酶转化酶 C4b2a C4b2a PC3bBb作用作用 参与特异性体参与特异性体液免疫的应答液免疫的应答阶段阶段 参与非特异性参与非特异性免疫感染早期免疫感染早期发挥作用发挥作用参与非特异性参与非特异性免疫在感染早免疫在感染早期发挥作用期发挥作用激活物质激活物质 Ag-Ab复合物复合物 MBP,CRP 多糖类物质及多糖类物质及I

10、gG4,IgA,IgEC5转化酶转化酶 C4b2a3b C4b2a3b C3bBb3b激活蛋白酶激活蛋白酶 C1s MASP D因子因子练习名词解释补体；补体活化途径；溶膜复合体；调理作用；趋化作用思考题：1 补体系统有几部分组成？各部分主要包括哪些成分？2 补体有哪几条活化途径？用图表示个途径。3 比较补体途径的不同并说明意义？4补体系统的生物学效应主要有哪些？练习题o什么叫补体？o补体激活系统有哪几条？有什么不同？o补体经典激活途径是怎样激活？补体活化的后期阶段o溶（攻）膜复合体的形成（common pathway)起始：C4a2b3b/C3bBb3b,C5b形成。装配：C5b678形成穿

11、膜孔道，C9聚合12-16分子，形成溶膜复合体。溶胞：一击假说。补体活化3条途径的比较o相似性 C3转化酶和C5转化酶；最后形成溶胞复合体。o差异性 p83第三节 补体活化的调控及补体的生物学效应一、补体活化的调节蛋白o（1）C1抑制物（C1 inhibitor，C1INH）可与C1不可逆地结合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，不再形成C42（C3转化酶），从而阻断或削减后续补体的反应。o（2）C4结合蛋白（C4 binding protein，C4bp）能竞争性地抑制C4b与C2b结合，因此能抑制C42的形成。o（3）I因子（又称C3b灭活因子，C3b inactivator，C3b

12、INA）能裂解C3b，使其成为无活性的C3bi，因而使C42及C3bBb均失去与C3b结合成C5转化酶的机会。o（4）H因子（factor H）H因子不仅能促进I因子灭活C3b的速度，更能竞争性地抑制B因子与C3b的结合，还能使C3b从C3bBb中置换出来，加速其灭活。o（5）S蛋白（S protein）S蛋白能干扰C5b67与细胞膜结合。二、细胞膜上的调节蛋白1 促衰变因子（Decary-accelerating factor,DAF)c端插入细胞膜的糖蛋白，通过CR1和H因子一起阻止C2b和Bb形成C4b2b和C3bBb（即经典和替代途径中的C3转化酶）。2 膜辅助蛋白（membrane

13、cofactor protein,MCP)膜蛋白，抑制C3b和C4b的活性。3 同源限制因子（homologous restriction factor,HRF)在膜上干扰C5b，6，7与C8的结合。4 溶膜抑制剂（MIRL）当溶膜复合体形成过程中，与C8或C9结合阻止C9多聚体形成攻膜复合体。三、补体的受体和功能o补体成分激活后产生的裂解片段，能与免疫细胞表面的特异性受体结构，称为补体受体（Complement receptor，CR），分为CR1，CR2，CR3和CR4，C5aR。CR1CR1（CD35CD35）C4b C4b；C3bC3bCR2CR2（CD21CD21）C3d C3d；i

14、C3biC3bCR3CR3（Mac-1Mac-1）iC3b iC3bCR4CR4（CD11c/CD18CD11c/CD18）iC3biC3bC5aRC5aR（CD88CD88）C5a C5a1 补体受体1型（CR1或CD35，C3b受体）多数分布在红细胞膜上，30个SCR，分成4组，每组第二个SCR区与配体结合。主要功能：与C3b、C4b结合，抑制C3转化酶活性，而抑制补体活化。NH2 CR1 和和 CR2COOHCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOOHCCCCCCCCCCCCCCCCABCDA BCD C3b C4b C3bC3dEBV NH2CR1CR2促使抗原

15、-抗体-补体复合物结合在红细胞上并被运到肝脏内或脾脏，扩大巨噬细胞吞噬作用（调理素的调理作用）p86。o循环系统的免疫清除剂。（同上途径）2 补体受体2型（CR2，CD21C3d受体）结合C3d，主要分布在B细胞、树突细胞和部分上皮细胞膜上。有助于记忆细胞的活化。3 补体受体3型（CR3，Mac-1,CD11b和CD18）iC3b的受体。有利于iC3b和C3b沉淀的微生物被吞噬。4 补体受体4型（CR4，CD11c和）能与和结合，相似。补体受体型和过敏毒素的受体，与过敏有关，还与血管透性、趋化和炎症有关。名称名称别名别名CD分类分类配体特异性配体特异性细胞分布细胞分布CR1IA受体受体C3b受

16、体受体C4b/C3b受受体体CD35C3b、iC3bC4b、iC4bC3c红细胞，中性粒红细胞，中性粒细胞细胞单核细胞，巨噬单核细胞，巨噬细胞细胞B细胞，树突状细细胞，树突状细胞胞肾小球上皮细胞肾小球上皮细胞CR2C3b受体受体EB病毒受病毒受体体CD21iC3b、C3dgC3d、EB病毒病毒IFN-B细胞细胞树突状细胞树突状细胞鼻咽部上皮细胞鼻咽部上皮细胞CR3iC3受体受体Mac-1抗原抗原CD11b/CD18iC3b，植物凝集素植物凝集素细菌多糖细菌多糖中性粒细胞中性粒细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞树突状细胞树突状细胞NK细胞细胞CR4Gp150/95CD11C/CD18iC3b，

17、C3b，C3dg中性颗粒细胞中性颗粒细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞，血小巨噬细胞，血小板板四、补体的生物学功能活化肥大细胞经典途径旁路途径 C3 C3b C3a活化巨噬细胞调理作用直接杀伤靶细胞C5a C5C5b-9 补 体 系 统 的 效 应MBP途径MAC补体的溶胞功能o 通过抗体作用，激活补体经典途径，形成溶膜复合体。o无抗体时经过替换途径和凝集素途径激活补体，形成溶膜复合体。o如自身抗原形成抗原抗体复合物，也会形成自身损伤。2 补体活化与炎症应答o补体激活发生溶胞同时也参与炎症反应。P87表 过敏毒素与炎症应答 C3a、C4a、C5a都是过敏毒素，引起平滑肌产生致痉挛性。C5a活性最强。

18、趋化性 C5a、C3a、C5b67都有趋化作用，招募巨噬细胞引起炎症和自身损伤。趋化因子浓度呈一定的梯度。免疫黏附与调理（Adhesion and opsonization)抗原抗体-补体复合物在各种补体受体的作用下，增强了相关细胞对抗原抗体复合物的吞噬作用，这种现象称为补体的调理作用。其他炎症作用 正常补体的溶菌作用主要针对G-菌。异常时也会发生自身的炎症反应，一是自身抗原引起，一是大量抗原抗体复合物沉淀的结果，引起组织发炎和损伤。第四节 补体的生物合成与补体缺陷一、补体基因的特点 分布在不同的染色体上。C2、C4第六号上III类处。其他染色体也有分布。P位于性染色体上。补体调节蛋白有重复序列称为补体控制蛋白重复序列二补体的生物合成 主要合成细胞是肝细胞，单核细胞巨噬细胞也能合成少量的补体。三、补体缺陷和补体缺陷疾病 补体系统是免疫系统的重要组成部分，补体系统中的任何成分发生缺失都会引发生理障碍甚至疾病。p90补体系统的 一个中心，两个基本点一个中心，两个基本点 MACs的形成 反应激活过程 反应的调控 及其生物学效应 （相关抑制因子或受体）练习名词解释补体；补体活化途径；溶膜复合体；调理作用；趋化作用思考题：1 补体系统有几部分组成？各部分主要包括哪些成分？2 补体有哪几条活化途径？用图表示个途径。3 比较补体途径的不同并说明意义？4补体系统的生物学效应主要有哪些？