T细胞免疫应答课件-2.ppt
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- 细胞 免疫 应答 课件 _2
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1、第十二章第十二章 T淋巴细胞介导的适应性免疫应答淋巴细胞介导的适应性免疫应答v概论概论vT细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别vT细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化vT细胞的免疫效应和转归细胞的免疫效应和转归概论概论v细胞免疫应答细胞免疫应答指的是从初始指的是从初始T T细胞接受抗原刺细胞接受抗原刺激到分化成效应激到分化成效应T T细胞并将抗原清除的过程细胞并将抗原清除的过程。基本过程基本过程识别阶段识别阶段活化、增殖、分化阶段活化、增殖、分化阶段效应阶段效应阶段第一节第一节 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 初始初始 T T细胞细胞TCRTCR与与APCAPC表面提呈的抗原肽表面提呈
2、的抗原肽-MHC-MHC复合物结合。复合物结合。T T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHCMHC限制性。限制性。v CD4CD4+T T细胞识别细胞识别APCAPC提呈的抗原肽提呈的抗原肽-MHC-MHC复合物。复合物。v CD8CD8+T T细胞识别细胞识别APCAPC提呈的抗原肽提呈的抗原肽-MHCI-MHCI复合物。复合物。识别特点识别特点识别方式识别方式概概 述述 初始初始T细胞膜表面的细胞膜表面的TCR与与APC表面的抗表面的抗原肽:原肽:MHC分子复合物特异结合的过程称分子复合物特异结合的过程称为为抗原识别抗原识别。T细胞在能识别细胞在能识别APC表面的特定的抗原肽表面的特定的抗
3、原肽的同时,识别与抗原肽形成复合物的的同时,识别与抗原肽形成复合物的MHC分子,这种特性称为分子,这种特性称为MHC限制性限制性(MHC restriction)。TCRTCR的的MHCMHC限制性识别限制性识别Entrance of Antigen to the Lymphoid Organs directly enter into blood and go to spleen enter lymphoid tissues via lymph antigen uptaken by APCs at infected site and brought to the lymphoid tissue
4、s.APC向向T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程v外源性抗原外源性抗原:局部或引流至淋巴组织被抗:局部或引流至淋巴组织被抗原提呈细胞提呈。原提呈细胞提呈。MHC-II,CD4+Tv内源性抗原内源性抗原:被肿瘤或病毒宿主细胞提呈,:被肿瘤或病毒宿主细胞提呈,或凋亡后被或凋亡后被APC吞噬提呈。吞噬提呈。MHC-I,CD8+TAPCAPC启动获得性免疫应答启动获得性免疫应答外来抗原的捕获与递呈外来抗原的捕获与递呈淋淋 巴巴 结结输出淋巴管输出淋巴管输入淋巴管输入淋巴管皮质皮质 局局 部部 组组 织织引流淋巴管引流淋巴管树突细胞树突细胞异物抗原异物抗原APC与与T细胞的相互作用细胞的相互作用非特
5、异结合:非特异结合:LFA-1/ICAM-1、CD2/LFA-3特异结合:特异结合:TCR-CD3/抗原肽抗原肽-MHC LFA-1/ICAM-1 CD4/MHC、CD8/MHC、CD28/B7、CD2/LFA-3T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合TCRTCR搜索特异性搜索特异性AgAg肽肽-MHC-MHC复合物复合物免疫突触免疫突触成功成功失败失败分离分离 T细胞与细胞与APC相互作用过程中,由相互作用过程中,由TCR和肽和肽-MHC复合物及聚集的黏附分子有序排列形成的复合物及聚集的黏附分子有序排列形成的圆柱状结构圆柱状结构v中心:中心:TCR-肽肽-MHC复合物复合
6、物v内层:内层:B7-CD28;CD58-CD2v外围:外围:LFA-1ICAM-1;CD45等等免疫突触免疫突触(Immunological Synapse)(Immunological Synapse)Getting engaged.Different molecular couples-the T cell receptor(TCR)and peptide-MHC,LFA-1 and ICAM-1,CD2 and CD48,CD28 and CD80-contribute to the formation of an immunological synapse between a T c
7、ell and an antigen presenting cell 免疫突触的平面模式图 The immune responses take place in peripheral lymphoid organs and tissues 第二节第二节 T细胞的活化、增殖、分化细胞的活化、增殖、分化v活化活化CD4+T细胞细胞双信号双信号CD8+T细胞细胞双信号双信号/+CD4+T辅助辅助v增殖增殖IL-2/IL-2R克隆性增殖克隆性增殖v分化分化CD4+T细胞细胞Th1、Th2、Th17、Tfh、iTregCD8+T细胞细胞CTLT细胞的完全活化有赖于双信号和细胞的完全活化有赖于双信号和CK
8、的作的作用用v第一信号第一信号:来自来自TCR与与pMHC的特异性结合,的特异性结合,即即T细胞对抗原识别;细胞对抗原识别;v第二信号第二信号:来自协同刺激分子,即来自协同刺激分子,即T细胞与细胞与APC表面的协同刺激分子对的相互作用表面的协同刺激分子对的相互作用。一、活化一、活化T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号vTCRAg肽肽-MHC分子复合物分子复合物vCD4/CD8MHC-/类分子类分子v通过通过CD3向胞内传递第一信号向胞内传递第一信号表达高亲和力表达高亲和力IL-2RIL-2IL-2R 低亲和力低亲和力 IL-2 R()Mechanism of T cell activatio
9、nSignal 1高亲和力高亲和力 IL-2 R()IL-2IL-2R 1AntigenResting T cellsT细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号v正性共刺激分子:正性共刺激分子:CD28 B7(CD80、CD86)CD2(LFA-2)CD58(LFA-3)LFA-1 ICAM-1v负性共刺激分子:负性共刺激分子:CTLA-4 B7(CD80、CD86)v缺乏第二信号,则缺乏第二信号,则T细胞无能细胞无能表达表达IL-2T T细胞与细胞与APCAPC的附的附着着CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD
10、28LFA-1ICAM-3CD22T T细胞细胞APCAPCCTLA-4IL-2IL-2R 1Antigen2CostimulationSignal 2Increase IL-2 gene transcription Stabilises the half-life of IL-2 mRNAMechanism of T cell activationT T细胞活化中细胞活化中IL-2IL-2的作用的作用 IL-2IL-2是是T T细胞的生长因子,对细胞的生长因子,对T T细胞的活化是必需的。细胞的活化是必需的。1 1)作用)作用 促进促进T T细胞增殖,分化。细胞增殖,分化。2 2)机制)机制
11、 T T细胞(启动后进入细胞(启动后进入G1G1期)期)分泌分泌IL-2IL-2,表,表 达达IL-2R IL-2R 自分泌作用自分泌作用 细胞增殖周期细胞增殖周期 继续进行,促进继续进行,促进T T细胞分化。细胞分化。3 3)特点)特点 CD8CD8+T T细胞的活化较细胞的活化较CD4CD4+T T细胞需要更强的协细胞需要更强的协 同刺激信号,同刺激信号,IL-2 IL-2 对此起重要作用。对此起重要作用。静止静止T细胞细胞活化活化T细胞细胞T细胞增殖、分化细胞增殖、分化CD8+T细胞的活化除了双信号和细胞的活化除了双信号和CK作用外,作用外,还需要还需要CD4+T细胞的辅助。细胞的辅助。
12、APC Th细胞细胞活性封闭活性封闭Th细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型IL-2RAPCTh信号信号1信号信号2炎症炎症 LPSLPS 细菌细菌 化学趋化因化学趋化因子子 补体补体 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信号信号1Th细胞活细胞活化、增殖化、增殖CD28B7CD28T T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”活性封闭活性封闭IL-2APC 1 活活化,扩增化,扩增ThTcAPC 2TcT T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”Tc细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型T细胞的活化过程细胞的活化过程 二、增殖二、增殖v合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子
13、受体合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体vIL-2与与IL-2R结合,结合,T细胞发生克隆性增殖细胞发生克隆性增殖APCTIL-2 T cell clonal proliferation under the control of autocrine IL-2三、分化三、分化vCD4CD4+T T细胞的分化细胞的分化vCD8CD8+T T细胞的分化细胞的分化v记忆细胞的产生记忆细胞的产生 CD4+T细胞的分化细胞的分化初始初始CD4+TAgTh0Th1Th2Th17IL-2、IFN-、TNFIL-4、5、6、10、13IL-17细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫固有免疫固有免疫IL-12IFN-
14、IL-4IL-1IL-6iTregTGF-IL-10,TGF-免疫调节免疫调节TfhIL-21IL-6IL-21、10体液免疫体液免疫CD4CD4+T T细胞亚群的分化与转录因子、趋化因子受体以及分泌细胞因子的关系细胞亚群的分化与转录因子、趋化因子受体以及分泌细胞因子的关系 发育分化发育分化 趋化因子受体趋化因子受体 产产 生生 所需细胞因子所需细胞因子 和转录因子表达和转录因子表达 细胞因子细胞因子正常免疫功能正常免疫功能 异常时发生疾病异常时发生疾病抗胞内病原体抗胞内病原体 过高引起器官特过高引起器官特(病毒、细菌病毒、细菌)免疫免疫 异性自身免疫病异性自身免疫病初始初始T细胞细胞IL-1
15、2IFN-IL-4TGF-IL-2TGF-IL-6IL-23IL-6IL-21抗原刺激抗原刺激后后T细胞细胞CCR7 CXCR5Th1Th2iTregTh17TfhIFN-IL-2LT CXCR3CCR5IL-4,5,10IL-13,25TGF-IL-35IL-10IL-17IL-21IL-22CCR4,6IL-21IL-10CXCR5免疫负调节免疫负调节 过高或过低与肿瘤过高或过低与肿瘤和免疫耐受和免疫耐受 或自身免疫病相关或自身免疫病相关 抗胞外病原体抗胞外病原体 过高引起过敏性过高引起过敏性 (寄生虫寄生虫)免疫免疫 炎症和哮喘炎症和哮喘抗胞外细菌和抗胞外细菌和 过高引起炎症性过高引起炎
16、症性真菌免疫和炎症真菌免疫和炎症 疾病疾病(EAE、CIA等等)辅助辅助B细胞细胞 过高引起抗体相关过高引起抗体相关产生抗体产生抗体 自身免疫病自身免疫病 过低引起免疫缺陷过低引起免疫缺陷CrTh2根据根据King C(Annu Rev Immunol 2008)修改修改Bcl-6STAT-3ROR tFoxp3GATA-3STAT-6T-bet*T T细胞功能亚群调节网络细胞功能亚群调节网络CD8+T细胞的分化细胞的分化1.Th细胞依赖性细胞依赖性:CD8+T细胞作用的靶细胞一般不表细胞作用的靶细胞一般不表达或低表达共刺激分子,不能激活初始达或低表达共刺激分子,不能激活初始CD8+T细胞,从
17、细胞,从而需要而需要APC和和CD4+T细胞的辅助。由活化的细胞的辅助。由活化的Th释放释放CK作作用用CTL前体细胞,在双信号作用下增殖分化为前体细胞,在双信号作用下增殖分化为CTL。2.Th细胞非依赖性细胞非依赖性:如病毒感染的如病毒感染的DC,由于其高表,由于其高表达共刺激分子,可直接刺激达共刺激分子,可直接刺激CD8+T细胞合成细胞合成IL-2,促使,促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞自身增殖并分化为CTL,而无需,而无需Th 细胞的辅细胞的辅助。助。活性封闭活性封闭IL-2APC 1 活活化,扩增化,扩增ThTcAPC 2TcT T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”Tc
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