抗生素之使用原则课件.ppt

1、 抗生素之使用原抗生素之使用原那么那么1 前前 言言细菌对常见抗生素耐药性不断增加抗生素使用合理与否对细菌耐药性的产生和开展具有重要的影响不少细菌的耐药性是在和抗生素接触过程中获得的单纯依靠开发新抗生素如碳青酶烯类和喹诺酮类药物的开发并不能解决问题合理使用抗生素能降低耐药菌的增长率有利于控制耐药菌感染减少耐药菌穿插感染降低院内感染发病率和死亡率以及延长有效抗生素的使用寿命2 如何判是否存在感染和感染的严重程度如何判是否存在感染和感染的严重程度 SIRS SEPSIS SEPTIC SKOCK APACHEII评分 SOFA评分3 SIRSSIRS的诊断标准的诊断标准 1 体温38或90次/mi

2、n 3 呼吸20次/min；PaCO212109/L或10%等 SIRS的存在并不表示患者一定存在着感染(如创伤后吸收热或低血容量休克)4 SEPSIS SIRS+临床有感染病症或/和血培养阳性 临床感染病症：寒战、高热、面色苍白、唇指发绀、皮肤花斑、心率呼吸加快、血压偏低、尿少、神志恍惚或烦躁不安。5 寻找感染灶寻找感染灶 一般术后发热考虑为吸收热 术后体温正常后再发热应考虑感染 寻找感染灶从最可能发生感染的部位查起 腹部外科患者先看有无切口感染 腹腔感染包括隔下脓肿、盆腔脓肿、肠间脓肿或其他腹腔积液部位感染 调查其他部位的感染(肺部、胸腔、泌尿系、静脉炎、导管败血症、输液污染等)胸部外科术

3、后发热首先考虑肺部感染、胸腔感染、纵隔感染，再考虑有无其他部位的感染6 SEPTIC SHOCKSEPTIC SHOCK SEPTIC SHOCK是感染引起的最严重的临床后果 APACHEII评分用来评价危重患者疾病的严重程度 SOFA评分用来描述感染相关的脏器损伤程度7 SOFA SOFA评分标准评分标准呼吸400300200100PaO2/FiO2mmHg行呼吸支持行呼吸支持凝血1501005012.0胆红素，mg/dL循环MAP5或Dopa15低血压无论剂量如何Epi0.1或或Epi0.1NE0.1或NE0.1中枢神经系统13-1410-126-95.0肌酐，mg/dL或尿量500ml/

4、d200ml/d应用肾上腺素能药物至少1小时剂量单位为ug/kg/min。注：Dopa:多巴胺，Dobul:多巴酚丁胺，Epi:肾上腺素，NE：去甲基肾上腺素。814491449例例SEPSISSEPSIS病人研究结果病人研究结果 最高SOFA评分 死亡率%3.1 2.2 3.2 7.0 2.2 10.6 10.1 2.0 25.5 13.7 1.9 51.4 16.4 1.5 61.3 19.4 1.3 67.4 21.3 1.5 91.3 (Intensive Care Medicine 1999,25:686-696)9 如何选用抗生素如何选用抗生素 根据病变部位、病原菌的药敏、病情的轻

5、重来选择 根本用药原那么是有效、足量、足长，同时防止或减轻副反响10 一，预防性使用一，预防性使用 目的是将手术过程中抵达手术野的细菌杀死，防止感染的发生 根据手术部位、最常见的污染细菌选用适宜的抗生素 术前1530分钟静注抗生素，以使手术过程中抗生素的血浓度明显高于细菌的最低抑菌浓度MIC90 肌肉注射用药时间提至术前3060分钟11 抗生素预防性使用的适应症抗生素预防性使用的适应症 预防性使用抗生素只限于那些有报道其益处超过风险的适应症A：胃肠道、胆道及胰腺手术B：泌尿外科手术前列腺切除、假体移植，经直肠前列腺活检)C：妇科手术如子宫全切术D：整形外科手术(联合置换手术，截肢术)E：血管外

6、科血管再造、切断、大动脉置入支架F：胸外科手术心脏手术、肺部手术、置入心脏起博器或除颤器。预防用抗生素必须基于手术室及患者所定植或携带的细菌及其耐药性状选用12 二，经历性使用 有明确的感染灶，但无细菌学及药敏依据 根据病变部位 本病房细菌的流行病学状况 先前使用过的抗菌素情况来选择适当的抗生素13 二，经历性使用二，经历性使用 根据病变的部位根据病变的部位:体表、软组织：体表、软组织：金葡，表葡，溶血链球菌金葡，表葡，溶血链球菌横膈以上：横膈以上：G+G+球菌为主。球菌为主。横膈以下：横膈以下：G-G-性杆菌、肠杆菌属、肠性杆菌、肠杆菌属、肠 球菌属、各型葡萄球菌属球菌属、各型葡萄球菌属14

7、来自上消化道的腹腔感染：肠杆菌，肠球菌属，有来自上消化道的腹腔感染：肠杆菌，肠球菌属，有时时 合并厌氧菌感合并厌氧菌感染染胆道系统：大肠杆菌，其他胆道系统：大肠杆菌，其他G-G-杆菌，肠球菌属，也杆菌，肠球菌属，也可以有可以有 厌氧菌的存在厌氧菌的存在来自下消化道的感染：以厌氧菌为主与来自下消化道的感染：以厌氧菌为主与G-G-杆菌大杆菌大肠杆肠杆 菌的混合感染。菌的混合感染。医院外感染：大局部为医院外感染：大局部为G+G+球菌，溶血性链球菌球菌，溶血性链球菌医院内感染：大局部为医院内感染：大局部为G-G-杆菌，耐药金葡杆菌，耐药金葡MRSAMRSA绿脓绿脓 杆菌，杆菌，克雷伯氏杆菌，鲍曼不动杆

8、菌，变克雷伯氏杆菌，鲍曼不动杆菌，变 形杆菌，真菌等形杆菌，真菌等 二，经历性使用二，经历性使用15 二，经历性使用二，经历性使用 根据临床表现的特点 严重感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金黄色葡萄球菌、消化链球菌、类杆菌等引起金黄色葡萄球菌产生的透明质酸，消化链球菌、类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血 如果感染的的部位有气体存在，感染由厌氧菌所致16 二，经历性使用二，经历性使用 选择抗生素是从低到高或从高到低？根椐感染的严重程度选择高档或低一些的抗菌素或联合使用 严重致命性感染病人在未获得培养结果及药物敏感试验前，可使用强有力的广谱抗生素泰能，三代头孢，万古霉素等，以期尽快控制感染 获得

9、细菌药物敏感结果后，再选用适宜的抗生素 必要时应联合用药17 万古霉素的经历性使用万古霉素的经历性使用 经历性使用抗生素时，一般选择以抗G-杆菌为主的抗生素较多，以下情况可以考虑经历性使用去甲基万古霉素长期使用抗G-杆菌为主的强力广谱抗生素无效或有效后再次出现发热等感染迹象时HAP、VAP开放过肠道的腹腔感染，重症胰腺炎、器官移植术后出现的胆道感染等高度疑心感染为导管败血症所致而需要保存导管时，可以联合使用万古霉素致病菌不明确的致命性感染肺部感染灶迅速扩大、呼吸功能急剧恶化导致感染性休克、MODS的感染，可以根据实际情况联合使用万古霉素覆盖G+菌、G-菌或真菌抗生素相关性腹泻AAD经其它综合治

10、疗无效时，可以口服万古霉素18 经历性使用抗生素较多的原因 住院感染患者进展病原学检查的比例缺乏30%病原学检查的结果中仅有50%被临床医师使用，且其中的的56%是在得到检查报告后72小时以上才引起注意 根据药敏结果调整抗生素的比例也在50%以下 中华医学杂志 2003,5:357-359 19 三，目标性使用三，目标性使用 有血培养、明确感染部位的培养结果及细菌学敏感试验 几种特殊的细菌 ESBLs MRSA、MRSE 高产AmpC酶的细菌 嗜麦芽窄食假单胞菌 绿脓杆菌等 许多传统认为较少产许多传统认为较少产ESBLESBL的的G-G-菌如枸橼酸杆菌如枸橼酸杆 菌属、菌属、肠杆菌属、不动杆菌

11、属中也发现了肠杆菌属、不动杆菌属中也发现了ESBLESBL的流行的流行20 ESBLs ESBLs可选择的抗生素可选择的抗生素 碳青酶烯类，如泰能或美平 头霉素类 加酶抑制剂的抗生素如舒普深、特治星 喹诺酮类 氨基糖甙类21 ESBLs ESBLs可选择的抗生素可选择的抗生素 根据2001年NCCLS的标准，产ESBL细菌即使体外表现对第三、第四代头孢菌素敏感，也应视为耐药22 高产高产AmpCAmpC酶菌可选择的抗酶菌可选择的抗生素生素 碳青酶烯类，如泰能或美平 第四代头孢菌素如马斯平 加酶抑制剂的抗生素多无效 喹诺酮类 氨基糖甙类23 耐药球菌的出现及其处理耐药球菌的出现及其处理 广谱抗生

12、素尤其是头孢三代的广泛使用带来的选择性压力，出现了大量的耐药菌株 MRSA MRSE 耐万古霉素的肠球菌VRE 耐万古霉素的葡萄球菌 24 革兰氏阳性球菌耐药的变革兰氏阳性球菌耐药的变化化1997Penicillin?Vancomycin(glycop e p t i d e)-Intermediate-Resistant S.aureusVancomycin-resistant enterococcus(VRE)1990sVancomycinM e t h i c i l l i n-r e s i s t a n t S.aureus(MRSA)MethicillinP e n i c i

13、 l l i n-resistant S.aureus1940sS.aureusVancomycin-Resistant S.aureus1960s25中国医院和社区获得性感染中国医院和社区获得性感染G+G+球菌球菌耐药性监测研究耐药性监测研究 全国13家医院2000,7月-2001,6月共别离菌株2401株 其中G+菌805株 住院患者中MRSA为37.4%住院患者中MRSE为33.8%别离出肠球菌331株 26 肠球菌对糖肽类抗生素的敏感率肠球菌对糖肽类抗生素的敏感率 粪肠球菌(286株)屎肠球菌(42株)抗生素 R I S R I S 去甲 0.0 0.7 99.3 0.0 2.04 9

14、7.6 万古 0.0 3.5 96.5 0.0 9.5 90.5替考拉宁 0.0 0.0 100.0 0.0 0.0 100.0 27 G+G+球菌耐药性的流行病学状球菌耐药性的流行病学状况况 临床别离菌中革兰氏阳性球菌所占比例正临床别离菌中革兰氏阳性球菌所占比例正在增加在增加:由由20-25%20-25%增至增至33-37%33-37%目前在金葡菌和凝固酶阴性菌中尚未发现目前在金葡菌和凝固酶阴性菌中尚未发现万古霉素耐药株万古霉素耐药株.肠球菌株中约肠球菌株中约4%4%的菌株对万古霉素耐药的菌株对万古霉素耐药28 耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌VREVRE 1989年以前，VRE在医院的

15、别离率是0 近年来在美国，VRE直线上升 到1996年其耐药率已达18%这种增长在ICU更为显著29 如何防止如何防止MRSAMRSA的流行的流行 三代头孢过度使用导致MRSA的爆发 MRSA发生率，随着三代头孢用量减少而降低 预防用药应选用一代或二代头孢，且越简单越好-K.Fukatsu,et al.Arch Surg 132:1320,199730 VRE VRE的产生及流行的产生及流行 VRE的产生与使用万古霉素直接有关 与第三代头孢菌素和灭滴灵有关 第三代头孢菌素不仅促使了ESBL的出现，而且也促使了VRE的发生 VRE产生的另外一个重要原因是医院中医护人员造成的穿插感染 医护人员不洗

16、手那么是发生这种穿插感染的主要原因之一31 如何防止如何防止VREVRE的流行的流行 单独的预防措施并不是非常有效 VRE的爆发与头孢塞肟的使用有关 VRE与克林霉素的使用有关 VRE的寄殖和青霉素/酶抑制剂复合制剂的应用无关 -氨卞西林/舒巴坦 -哌拉西林/他唑巴坦 综合干预可能有助于VRE的控制-J.Quale,et al.Clin Infect Dis 23:1020,199632 治疗治疗 目前国内可供选择的主要药物 去甲基万古霉素 万古霉素 替考拉宁 万古霉素是治疗MRSA、MRSE、MRScon、肠球菌的有效选择 为了防止VRSA、VRE的出现和流行，合理使用万古霉素很必要33 减

17、少细菌耐药应用策略减少细菌耐药应用策略 减少三代头孢菌素使用 减少亚胺培南/西司他丁的用量 减少万古霉素的用量 增加使用广谱青霉素 增加使用氨基糖苷类作为联合用药 Adherence to infection control procedures 及时发布药敏数据 -D.W.Smith.Pharmacotherapy 19:129S,199934 合理使用抗生素总的策略合理使用抗生素总的策略WHO在2002年版“防止医源性感染操作指南中明确指出：每一个医疗机构都应该制定自己的抗生素使用指南。目的是经济有效的用药以尽量防止细菌的耐药性。A：任何抗生素的使用都应该基于临床诊断和的或疑心的微生物感染

18、。B：在使用抗生素前必须进展细菌学调查，以确保治疗的准确性。C：对抗生素的使用不仅仅基于疾病及病原体本身，而且还要考虑病原体的药敏性、患者的耐受性以及费用。35 合理使用抗生素总的策略合理使用抗生素总的策略 D：医生必须及时了解本医疗机构病原体耐药性的流行病学信息。E：尽量使用抗菌谱窄的抗生素。F：应防止联合应用抗生素。联合使用抗生素只应该局限于某些特殊的情况，如肠球菌性心内膜炎、结核病以及混合感染等。G：必须使用正确的剂量。剂量过低不能控制感染并会诱导耐药；剂量过高副作用增多，而且同样也不会阻止耐药性的产生。H：总的来说，根据不同的感染，抗生素的一个疗程应控制在5-14天某些个别的感染，疗程

19、还会更长。一种抗生素如果在治疗3天后未见疗效，就应该停用并应该再次评价患者的临床指征36 抗生素的给予方法抗生素的给予方法 峰值浓度 药时曲线下面积 半衰期 有无抗生素后效应3738 使用方法使用方法 以-内酰胺类抗生素的使用方法为例1抗生素由小壶参加，峰值浓度高，但曲线下面积小。2 抗生素加在5%Glucose 100ml静滴3060分钟，峰值浓度稍低，但曲线下面积比1大。3 抗生素加在5%Glucose 500ml静滴，峰值浓度一般低于MIC90。因此第一种方法最好，将抗生素加在5%Glucose 100ml静滴3060分钟，每48小时一次头孢三嗪例外，半衰期达8小时，可12小时给药一次。

20、39 什麽时候换用或停用抗生素？什麽时候换用或停用抗生素？一般抗生素使用三天无效应换抗生素 病灶去除，体温和血象正常三天后可考虑停用抗生素真菌感染例外40第三期腹膜炎第三期腹膜炎TERTIARY TERTIARY PERITONITISPERITONITIS复发性腹膜炎发生在继发性腹膜炎经过正确处理后至少48小时以上与继发性腹膜炎不同，大肠杆菌、脆弱拟杆菌、绿脓杆菌检出率明显减少，但肠球菌、念珠菌、表皮葡萄球菌更为常见，抗生素治疗并不能改变预后它延长了住院时间，病死率高再次剖腹探察往往发现散在性积液，无明确的局限性脓肿，腹腔引流术不能提高生存率，这种并发症在ICU较为多见41出现出现AADAA

21、D抗生素相关性腹泻怎抗生素相关性腹泻怎麽办？麽办？AAD指因使用抗生素而引起肠道菌群失调出现的腹泻，有资料报道，高龄ICU患者，出现严重AAD者死亡率可达30%AAD较为常见的致病菌为难辨梭状芽孢杆菌Clostridium difficiLe，CD。其他致病菌株包括葡萄球菌、沙门氏菌、真菌等临床常见的易引起AAD的抗生素为：泰能、三代头孢菌素、灭滴灵、氯林可霉素、氨苄青霉素等单独使用常规剂量喹诺酮、氨基糖甙、红霉素、青霉素AAD发生率相对较低42 难辩梭状芽孢杆菌相关腹泻难辩梭状芽孢杆菌相关腹泻 CDAD是全球范围内最重要的医院感染之一 CDAD相关的发病率和死亡率正逐年上升 VRE的开展所相

22、关的因素，与CDAD极为相似 选择适宜的抗生素可以降低CDAD的发生43 病病 因因 学学 发生的三要素 使用抗生素引起正常肠道的菌群失调 通过医护人员的手获得难辨梭状芽孢杆菌 难辨梭状芽孢杆菌寄殖产生毒素 疾病发生的其他一些危险因素 年龄 手术 化疗 应用缓泄药物等44CDADCDAD的感染率的感染率-加拿大和美国加拿大和美国 每1000人中，有1.5至23人发生感染0.15-2.3%最高可达4%.-M.A.Miller,Conference on Emerging Pathogens,Florida,January,2000 据报道在最初到医院就医的腹泻病人当中，有30%是由于难辨梭菌感染

23、 -M.A.Miller,Conference on Emerging Pathogens,Florida,January,200045 CDAD CDAD的死亡率的死亡率-加拿大加拿大 269个CDAD病人入组 死亡率15.2%(在最终的研究结果)其中4例病人1.5%归结于CDAD -M.A.Miller,Conference on Emerging Pathogens,Florida,January,200046发病率(1000个病人中发生CDAD的人数和住院天数)不同年度CDAD发病率的比较-F.A.Manian,et al.Infect Control Hosp Epidemiol 1

24、6:63,199500.511.522.5No.cases/1000Ptdischargesor days1987198819891990199119921993Patient DischargesPatient Days47 抗生素的用法和抗生素的用法和CDADCDAD Increased rate,p0.5 Increased rate,p=NS-A.Anand,et al.Am J Gastroenter 89:519,1994抗生素给药剂量CDAD病人数替卡西林/克拉维酸619250三代头孢3991651 头孢曲松2370729 头孢他定1620922氨卞西林384295可林霉素+三代

25、头孢3751919氨基糖苷类357083静注灭滴灵238332二代头孢2063610一代头孢178375静注万古霉素36563红霉素3257248外科病人外科病人CDAD CDAD 一个严重的一个严重的问题问题 CDAD的发病率显著增加 局部病例发生需要手术治疗的爆发性结肠炎 术前预防性使用抗生素,术后长时间不能进食是导致术后死亡的原因-B.A.Jobe,et al.Am J Surg 169:480,199549 CDAD CDAD在外科在外科-存在问题存在问题-B.A.Jobe,et al.Am J Surg 169:480,19950500010000150002000084858687

26、8889909192930204060Hospital A dmissionsIncidence50 临床表现临床表现 CDAD最常见的体症 腹痛 腹胀 恶心、呕吐 发热 大便中是否有白细胞以及便中是否带血，并不影响最终的诊断 -B.A.Jobe,et al.Am J Surg 169:480,199551 CDAD CDAD在外科在外科-总结总结 总死亡率3.5%发生CDAD的病人多数64%认为与使用多种抗生素有关 CDAD与头孢类抗生素的使用有关，无论单一或是联合使用 CDAD与氨卞西林/舒巴坦的使用也有关但只有头孢类抗生素的1/5 -CDAD与替卡西林/克拉维酸的使用无关 -B.A.Jo

27、be,et al.Am J Surg 169:480,199552 AAD AAD的治疗的治疗 尽可能停用导致AAD的抗生素 原发感染未控制那么改用窄谱或AAD发生率低的抗生素(喹诺酮类药物)胃肠内生物制剂的使用 正常人大便混悬液保存灌肠 20毫升加50-100ML盐水灌肠1-2次/日，重建肠道正常菌群。53 AAD AAD的治疗的治疗胃肠内给予灭滴灵0.5，Tid，用药7-10天。以下情况下可口服去甲万古霉素：1，灭滴灵治疗无效。2，患者不耐受灭滴灵。3，患者对灭滴灵过敏或有其它禁忌症。4，CD菌株对灭滴灵耐药。5，患者病情极端严重。去甲万古霉素的推荐剂量是0.125,Qid 患者病情极端严

28、重者，0.5，Qid，用药7-10天。54 总总 结结CDAD是近年来发病率逐年上升的一种严重的医院感染CDAD死亡率高发于：高龄、衰弱、在家庭进展护理等因素密切相关替换、选择的抗生素治疗可降低CDAD的发生率超广谱的头孢菌素及克林霉素与CDAD高度相关氨卞西林/舒巴坦也是一个危险因素替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦与CDAD无相关关系55 总总 结结 抗生素不是万能的，一旦有脓肿或细菌性赘生物形成，必须引流或切除细菌性赘生物，单用抗生素无法控制感染。用抗生素后仍高烧不退，除了考虑换抗生素外，应想到药物热，还需停药观察有无潜在深部脓肿。56VRE一旦进入病人的胃肠道，它将能保持很长的时间

29、，并可以通过胃肠道向外排泄、传播并污染环境。57耐万古霉素的金黄色葡萄球菌耐万古霉素的金黄色葡萄球菌VRSAVRSA最新出现的问题是：对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌，首例菌株于1996年在日本发现，1997年在美国也被发现。迄今为止，一共在全世界内已经发现多例目前已经发现了MRSA对万古霉素的MIC值为8毫克/ML即敏感性降低的菌株。这将是一个潜在的，需要认真对待的大问题。58 对策对策1 必须严格控制万古霉素的使用。2 病人承受万古霉素治疗金黄色葡萄球菌 的感染恢复后，应24小时进展培养测定 MIC，一旦发现VRSA，应立即隔离病人，并汇报。3 控制感染，改善医院的医疗环境。4 医护人员必须

30、坚持洗手。59阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇60B内酰胺酶内酰胺酶肽糖层肽糖层细胞浆膜层细胞浆膜层青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白革蓝阳性菌的结构革蓝阳性菌的结构61革蓝阴性菌的结构革蓝阴性菌的结构Porin通道通道细胞壁细胞壁B内酰胺酶内酰胺酶肽糖层肽糖层细胞膜层细胞膜层青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白6263细菌耐药性产生和蔓延的实质 1，耐要基因的来源 A：产抗生素细菌的自身保护机制：许多抗生素都来源于细菌，这意味着在产生这些抗生素的细菌中存在着某些保护机制，这就成为耐要基因的潜在来源。现以证实耐要基因可从天然耐药的细菌或产生抗生素的细菌中传递到临床别离菌株中。如肠球菌耐万古霉素基因簇中的VanA和

31、VanB蛋白，与产糖肽细菌toyocaensis链球菌和东方拟无枝酸菌Amycolatopsis orientalis的二肽连接酶有非常高的同源性。64细菌耐药性产生和蔓延的实质B：捕捉普通的管家基因：这是耐药表型演进的另外一种途径。在许多细菌的染色体上存在着细菌生命活动中的正常基因，这些基因在抗生素出现以前就存在，原本与抗生素的耐药性无关，如Serratia菌属，Providencia菌属，Streptomyes菌属，Klebsiellaa菌属，Vibro弧菌属，Xanthomonas黄单胞菌属和Mycobacterium分之杆菌属的染色体上携带的氨基糖甙乙酰转移酶基因和B-内酰胺酶基因，它

32、们在这两类抗生素存在时表达耐药性状，假设被转座子捕捉并传递给其它细菌，那么出现耐药性的蔓延。65细菌耐药性产生和蔓延的实质 C：基因突变：在有抗生素的环境中，由于自然选择的进化压力，基因突变产生新的耐药基因，可以使细菌在有抗生素的环境中生存。细菌耐药的机制有多种，流出泵机制、改变细胞外表的表达以减少与抗生素的结合或对药物的通透性、酶灭活抗生素等，它们都是上述机制产生的耐药基因的表型。目前已经明确鉴定出超过2000种耐药基因，包括了对所有在临床使用的抗生素的耐药性。66细菌耐药性蔓延的机制 首先，细菌的耐药性是细菌在其生存的环境中面对抗生素或消毒剂等选择性压力而发生的适应性改变。已经清楚的证实，细菌耐药性的演进主要是通过获得外源性的遗传物质而实现的，大多数情况下，这些遗传成分借助于可转移的遗传构造而散播，包括连接或移动性质粒(conjugative or mobilizable plasmids)、细菌吞噬体(bacteriophages)及转座子(transposons)等。67 谢谢 谢谢68