喹诺酮类抗菌课件.ppt

1、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药（Quinolones Antibacterial Agents）NNCOOHH3COCH3NNOCOOHCH3C2H5NNNOCOOHNC2H5萘啶酸吡咯酸第一代第一代：特点：抗菌谱窄（抗特点：抗菌谱窄（抗G-），对），对G+和绿脓杆菌无效，和绿脓杆菌无效，作用时间短，毒性大，易产生耐药（作用时间短，毒性大，易产生耐药（6269年）年）NNNOCOOHNC2H5N吡哌酸HNNOCOOHC2H5OO西洛沙星第二代第二代：特点：特点：7-哌嗪基，广谱（对哌嗪基，广谱（对G-、G+及绿脓杆菌作及绿脓杆菌作用较强），毒副作用低，较少耐药（用较强），毒副作用低，较少耐药（7

2、077年）年）NNNNHNOOHO结构特点：吡啶并嘧啶羧酸类结构特点：吡啶并嘧啶羧酸类理化性质理化性质:酸碱两性，溶于酸和碱酸碱两性，溶于酸和碱 对光不稳定对光不稳定体内代谢稳定，体内代谢稳定，24h24h尿中回收率尿中回收率90%90%，原药占，原药占50%50%。主要用于敏感性主要用于敏感性G-G-和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。道感染。第三代第三代：以：以1978年的年的诺氟沙星诺氟沙星上市为标志。上市为标志。特点：特点：6-F，广谱（对，广谱（对G-，G+、抗支原体、衣原体、抗支原体、衣原体等有效），耐药性低，副作用小，且具有较好的药等有效），耐药性

3、低，副作用小，且具有较好的药代动力学性质代动力学性质 临床应用广泛（临床应用广泛（78年年 ）NFOHNOONHNOCOOHR1R2R3R4R512345678喹啉羧酸类R1 R2 R3 R4 R5 药物C2H5 H F NNHH 诺氟沙星HFNNHH 环丙沙星C2H5 H FNNHCH3H 洛美沙星NH2FNNHCH3CH3F 斯帕沙星NNHNOOHOF室温下相对稳定室温下相对稳定,但光照分解但光照分解.NNHNH2OOHOFNH2NOOHOFNNHNOFNNHNOOHOF抗菌谱与诺氟沙星相似抗菌谱与诺氟沙星相似抗菌活性优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗菌活性优于其他同类药物及头孢菌素

4、和氨基糖苷类抗生素抗生素.对耐对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效.环丙沙星的合成环丙沙星的合成 YXNOCOOHR1ABR5R6R712386475R8A环是抗菌活性所必需的。环是抗菌活性所必需的。3位的位的羧基羧基和和4位的酮位的酮是产生药效必须的，是产生药效必须的，被其他基团取代时活性减弱或消被其他基团取代时活性减弱或消失；失；1 位 取 代 基：最 合 适 的 长 度 为位 取 代 基：最 合 适 的 长 度 为0.42nm，相当于一个乙基的长度，相当于一个乙基的长度，也可以是乙基体积相似的电子等也可以是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等，

5、也可排体如乙烯基、氟乙基等，也可为苯基。若为环丙基取代，活性为苯基。若为环丙基取代，活性大于乙基取代；大于乙基取代；2位不适合任何取代基，否则活性位不适合任何取代基，否则活性消失或减弱。消失或减弱。B环可改变；环可改变；5位氨基或甲基取代能增强抗菌活位氨基或甲基取代能增强抗菌活性；性；6位位F的引入可以增强药物对细菌的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力，与细胞壁的穿透力，与DNA螺旋酶的螺旋酶的亲和力。大概的顺序是亲和力。大概的顺序是 F Cl CNNH2H；7位引入取代基有利于增强抗菌活位引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；性，以哌嗪基取代作用最好；8位不同取代基对抗菌活性

6、和光毒位不同取代基对抗菌活性和光毒性有影响；如与性有影响；如与1位拼环，减少毒性，位拼环，减少毒性，增加活性。增加活性。YXNOCOOHR1ABR5R6R712386475R8NNCOOHNFOOCH3HH3C左左氧氧沙沙星星四、结构改造四、结构改造1、抗菌活性、抗菌活性保持对保持对G-的高度活性；的高度活性；改善对改善对G+的活性；的活性；增加抗厌氧菌活性。增加抗厌氧菌活性。毒性毒性3，4-位易和金属离子形成螯合物位易和金属离子形成螯合物降低活性，降低活性，使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；8-位光毒性；位光毒性；药物相互反应（抑制药物相互反

7、应（抑制P450)少数药物少数药物7-位有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道位有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。反应和心脏毒性。药代动力学性质药代动力学性质X8NOOHOR5FR7R1使分布体积（Vd）增加7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加N生物利用度提高Drug MIC for AUCVd bio.t1/2 pk/MIC=10(mg.h/I)(L/Kg)%(h)Norfloxacin0.214Pefloxacin 0.410810Ciproxacin0.273Ofloxacin 0.4665-7Levofloxacin 0.873Grepafloxacin 0.120810-12Gatifloxacin0.4281.813Trovafloxacin 0.2259010Moxifloxacin0.430212Gemifloxacin 0.4241.58