生长激素缺乏课件.ppt

1、生长激素缺乏症生长激素缺乏症Growth Hormone DeficiencyGrowth Hormone Deficiency，GHDGHD复旦大学附属儿科医院复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科内分泌遗传代谢科赵诸慧赵诸慧1“袖珍姑娘袖珍姑娘”朱洁朱洁世界足球先生梅西世界足球先生梅西2提纲提纲矮小症和生长激素缺乏症（矮小症和生长激素缺乏症（GHDGHD）的概念（掌握）的概念（掌握）下丘脑垂体下丘脑垂体-GH-IGF-GH-IGF轴对于生长的调节作用（熟悉轴对于生长的调节作用（熟悉GHGH和和IGF-1IGF-1生理功能）生理功能）GHDGHD的病因（熟悉）的病因（熟悉）GHDGHD的临床表

2、现和实验室诊断（掌握诊断标准）的临床表现和实验室诊断（掌握诊断标准）矮小症的鉴别诊断（了解）矮小症的鉴别诊断（了解）GHDGHD的治疗（熟悉）的治疗（熟悉）3生长激素结构图生长激素结构图6人生长激素是由人生长激素是由脑垂体前叶脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌的一种蛋白嗜酸粒细胞分泌的一种蛋白类激素类激素含含191191个氨基酸（一级结构）个氨基酸（一级结构）在在182182与与189189，5353与与165165之间有之间有两个双硫键（二级结构）两个双硫键（二级结构）同时在合成的过程中折叠成同时在合成的过程中折叠成特定的立体结构（三级结构）特定的立体结构（三级结构）分子量为分子量为22KD22KD生

3、长激素的生理功能生长激素的生理功能通过通过IGF-1IGF-1促进长骨生长促进长骨生长促进蛋白合成促进蛋白合成 促进脂肪降解促进脂肪降解减少外周组织对葡萄糖的利用减少外周组织对葡萄糖的利用促进水、矿物质代谢促进水、矿物质代谢抗衰老、提高免疫功能等抗衰老、提高免疫功能等7生长激素空间结构生长激素空间结构IGF-1IGF-1和和IGF-2IGF-2的生物学作用的生物学作用IGF-1IGF-1IGF-2IGF-2促进细胞的有丝分裂促进细胞的有丝分裂促进细胞有丝分裂促进细胞有丝分裂促进细胞的分化与增殖促进细胞的分化与增殖在胎儿期促进胚胎发育在胎儿期促进胚胎发育促进神经细胞的分化与增殖促进神经细胞的分化

4、与增殖作为作为GHGH介导因子而发挥介导因子而发挥GHGH作用作用在肿瘤组织中，促进肿瘤生长在肿瘤组织中，促进肿瘤生长癌细胞产生的癌细胞产生的IGF-2IGF-2能促进癌能促进癌细胞的生长细胞的生长垂体垂体GHGH分泌的主要负反馈抑制分泌的主要负反馈抑制因子因子竞争竞争IGF-1IGF-1受体，具有抗受体，具有抗IGF-1IGF-1的作用的作用具有较强的促生长的作用具有较强的促生长的作用具有较强的胰岛素样活性具有较强的胰岛素样活性8下丘脑下丘脑-GH-IGF-GH-IGF轴轴相关激素名称相关激素名称生长激素释放激素（GHRH）生长激素释放抑制激素(somatostatin，GHRIH或SS)生

5、长激素（human growth hormone，hGH）类胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）类胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin like growth factor binding protein，IGFBP）9人体生长的调控机制（人体生长的调控机制（1 1）下丘脑垂体下丘脑垂体-GH-IGF-GH-IGF轴轴10生长抑素生长抑素生长激素生长激素释放激素释放激素生长激素生长激素胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子-1人体生长的调控机制（人体生长的调控机制（2 2）11软骨生长、板骨形成软骨生长、板骨形成下丘脑下丘脑脑垂体前叶脑垂体前叶SS(-

6、)GHRH (+)GH肝肝IGF-1(-)性腺性腺T E2甲状腺甲状腺T3 T4生长激素的合成、分泌生长激素的合成、分泌12GH分泌特点分泌特点l脉冲分泌脉冲分泌l低峰常低峰常5ng/mLl深睡深睡1小时左右分小时左右分泌最高泌最高l24小时高峰节律为小时高峰节律为6 8次次促进促进GH分泌因素分泌因素l饥饿、低血糖饥饿、低血糖l运动、深睡眠运动、深睡眠l应激状态应激状态l药物：胰岛素（诱药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐导低血糖）、可乐定、精氨酸等定、精氨酸等IGF-1IGF-1的调节的调节调节因素：生长激素、胰岛素、血糖、营养状态和性激素等调节因素：生长激素、胰岛素、血糖、营养状态和性激素等

7、GHDGHD主要病因主要病因n遗传性遗传性nGH-1GH-1突变突变nGHRHGHRH受体突变受体突变npit-1pit-1、prop-1prop-1突变突变n先天性先天性nGHRHGHRH缺乏缺乏n结构缺陷结构缺陷n视视-隔发育不良隔发育不良n胼骶体发育不良胼骶体发育不良n单单-中切牙中切牙n前脑无裂畸形前脑无裂畸形n宫内感染宫内感染获得性获得性中枢神经系统肿瘤中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤生殖细胞瘤胶质瘤胶质瘤组织细胞增多症组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑放射治疗后颅脑外伤颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽中枢神经系统炎性病变或肉芽肿肿暂时性暂时性精神心理剥夺精神心理剥夺青春期

8、前青春期前甲状腺功能减退甲状腺功能减退 特发性特发性Mullis PE.Genetics of isolated growth hormone deficiency.J Clin Res Pediatr Endocrinol.2010;2(2):52-62矮小症的基因评估矮小症的基因评估15GHD GHD 临临 床床 表表 现现16病例资料病例资料17男男 年龄（年龄（CACA）：）：8 8 岁岁骨龄（骨龄（BABA）：）：3 3 岁岁身高：身高：98.6cm98.6cm体重：体重：22.0kg22.0kg相当于相当于3 3岁男孩身高岁男孩身高匀称性矮小匀称性矮小临临 床床 表表 现现18面容

9、幼稚、圆脸、小面容幼稚、圆脸、小下巴、前额稍突出下巴、前额稍突出声音尖细声音尖细头发纤细柔软头发纤细柔软胸腹脂肪丰满胸腹脂肪丰满手足较小手足较小男孩阴茎较小，男孩阴茎较小，多数多数有青春期发育延迟有青春期发育延迟实验室检查实验室检查19生长激素激发试验生长激素激发试验（growth hormone stimulate testgrowth hormone stimulate test）20胰岛素胰岛素精氨酸精氨酸可乐定可乐定左旋多巴左旋多巴药物药物剂量剂量444岁岁0.15u/kg 0.15u/kg 0.5 g/kg0.5 g/kg，最大最大15g15g4 ug/kg4 ug/kg，或，或 0

10、.15 mg/m0.15 mg/m2 210 mg/kg10 mg/kg，或，或 0.5 g/1.73m0.5 g/1.73m2 2给药给药方法方法0 0 静脉推注静脉推注 NSNS稀释至稀释至10%10%，1/2h1/2h内静脉滴入内静脉滴入口服口服口服口服采血采血时间时间0 0、2020、3030、6060、9090、120120 0 0、3030、6060、9090、120120 0 0、3030、6060、9090、120120 0 0、3030、6060、9090、120120 峰值峰值时间时间3030 6060 6060 9090 6060 9090 6060 9090 试验试验原

11、理原理低血糖刺激生低血糖刺激生长激素分泌长激素分泌兴奋下丘脑兴奋下丘脑 受体，受体，抑制抑制SSSS释放释放兴奋下丘脑兴奋下丘脑 受体，刺激受体，刺激GHRHGHRH释放释放兴奋下丘脑多兴奋下丘脑多巴胺巴胺受体，刺受体，刺激激GHRHGHRH释放释放各种各种GHGH试验的比较试验的比较种类种类 有效性有效性(%)(%)敏感性敏感性(%)(%)特异性特异性(%)(%)精氨酸精氨酸 72 85 7372 85 73可乐定可乐定 70 70 8570 70 85左旋多巴左旋多巴 93 83 44 93 83 44IGF-1 75 95 60IGF-1 75 95 60IGF-BP3 96 97 95

12、IGF-BP3 96 97 95GHGH重复试验比较重复试验比较 第第1 1次诊断次诊断 复查试验复查试验 符合率符合率 GHD GHD 非非GHDGHD MPHD 8 8 0 100%MPHD 8 8 0 100%IGHD 5 2 3 40%IGHD 5 2 3 40%合计合计 13 10 3 77%13 10 3 77%MPHD：multiple pituitary hormone deficiency 多发性垂体激素缺乏多发性垂体激素缺乏IGHD：idiopathic growth hormone deficiency 特发性生长激素缺乏症特发性生长激素缺乏症GHGH激发试验结果解读激发

13、试验结果解读23GH部分缺乏部分缺乏2项不同项不同GH激发试验激发试验GH完全缺乏完全缺乏排除排除GHD5-10 ng/mL10 ng/mLGHGH0 0分钟分钟2020分钟分钟3030分钟分钟6060分钟分钟9090分钟分钟120120分分钟钟胰岛素法0.062.123.744.812.461.83精氨酸法0.12-0.340.541.741.15病例资料病例资料24骨骨 龄龄258 8岁岁GHDGHD患者骨龄患者骨龄所见：所见：腕部骨化中心腕部骨化中心仅仅4 4枚枚发育符合发育符合3 3岁岁+骨龄摄片骨龄摄片:左手正位片左手正位片GHDGHD落后生理年龄落后生理年龄2 2岁以上岁以上垂体和

14、头颅影像学检查垂体和头颅影像学检查26其他重要的实验室检查其他重要的实验室检查IGF-1IGF-1、IGFBP3IGFBP3测定测定垂体前叶其他激素测定：垂体前叶其他激素测定：TSHTSH，ACTHACTH，LHLH，FSHFSH，PRLPRL空腹血糖和糖化血红蛋白（空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1CHbA1C）染色体检查染色体检查B B超：肝脾、肾上腺、腹腔淋巴结等超：肝脾、肾上腺、腹腔淋巴结等肝肾功能，肝炎分型，血、尿常规等肝肾功能，肝炎分型，血、尿常规等27矮小症的鉴别诊断矮小症的鉴别诊断28准确年龄（岁、月）准确年龄（岁、月）生长速率，即每年身高生长速率，即每年身高 增长值（增长值（c

15、m /年）年）身材矮小史身材矮小史既往史，外伤和疾病史既往史，外伤和疾病史社会史，学校成绩社会史，学校成绩家族史，遗传疾病史家族史，遗传疾病史父母身高和青春发育情况父母身高和青春发育情况出生情况出生情况身高、体重和坐高身高、体重和坐高畸形特征畸形特征特殊面容特殊面容全身体格检查全身体格检查外生殖器外生殖器第二性征的发育第二性征的发育病史采集及体格检查病史采集及体格检查矮小症的鉴别诊断流程图矮小症的鉴别诊断流程图30矮小症矮小症正常或胖正常或胖瘦瘦家族性矮小家族性矮小社会心理问题社会心理问题SGASGA四肢短小四肢短小外观正常外观正常异常异常躯干及四肢短小躯干及四肢短小生长障碍综合症生长障碍综合

16、症缓慢缓慢4cm/y4cm/y生长速率正常或偏低生长速率正常或偏低畸形表现畸形表现身体比例异常身体比例异常粘多糖病粘多糖病软骨发育不全软骨发育不全染色体病染色体病内分泌疾病内分泌疾病内科疾病内科疾病TSTSGHGH不敏感不敏感GHDGHDCHCH鉴别要点：家族史、临床表现、鉴别要点：家族史、临床表现、GHGH激发试验激发试验临床表现：体态匀称，矮小不严重，出生时身长体重临床表现：体态匀称，矮小不严重，出生时身长体重正常；生长速率近似正常或偏低正常；生长速率近似正常或偏低GHGH水平：水平：GHGH激发试验正常激发试验正常家族性矮小家族性矮小 （Familial Short StatureFam

17、ilial Short Stature，FSSFSS）31宫内生长发育迟缓，小于胎龄儿宫内生长发育迟缓，小于胎龄儿 （Small for Gestational AgeSmall for Gestational Age，SGASGA ）指出生体重或身长低于指出生体重或身长低于同胎龄、同性别第同胎龄、同性别第10百百分位的新生儿分位的新生儿若若2岁以后身高仍低于同岁以后身高仍低于同龄儿童平均身高的龄儿童平均身高的-2SD，称为称为SGA持续矮小持续矮小32先天性甲状腺功能减退症先天性甲状腺功能减退症（Congenital Congenital H Hypothyroidismypothyroid

18、ism，CHCH）鉴别要点：临床表现、甲状腺鉴别要点：临床表现、甲状腺B B超超（异位、缺如）、甲状腺功能（异位、缺如）、甲状腺功能（TSHTSH，T4T4）特殊面容：表情淡漠、舌大、伸舌特殊面容：表情淡漠、舌大、伸舌皮肤：皮肤粗糙、粘液性水肿、贫血皮肤：皮肤粗糙、粘液性水肿、贫血貌貌神经系统：智力、运动发育落后神经系统：智力、运动发育落后生长发育：矮小生长发育：矮小心血管：心音低钝、心脏扩大心血管：心音低钝、心脏扩大消化：纳呆、腹胀、便秘消化：纳呆、腹胀、便秘33新生儿筛查新生儿筛查(New screening programs)New screening programs)起始于起始于19

19、741974年年 Quebec Canada Quebec Canada 国内上世纪国内上世纪9090年代初年代初 全世界每年筛查新生儿全世界每年筛查新生儿24002400万万 检出甲减检出甲减CH 6000CH 6000例例 基本方法基本方法 生后生后5-75-7天足跟采血天足跟采血TSHTSH检测检测 诊断诊断 筛查阳性筛查阳性 T4T4或或FT4,sTSH FT4,sTSH 确诊确诊T4T4或或FT4FT4正常正常,sTSHsTSH 注意问题注意问题 了解健康新生儿出生后早期甲状腺激素水平变化了解健康新生儿出生后早期甲状腺激素水平变化 病因诊断不能耽搁病因诊断不能耽搁L-T4L-T4及时

20、补充治疗及时补充治疗 上海开展四种疾病筛查上海开展四种疾病筛查新生儿筛查新生儿筛查34特纳综合征特纳综合征（Turner SyndromeTurner Syndrome，TSTS）女孩矮小常见原因，女孩矮小常见原因，1/2500 1/2500 1/1/50005000鉴别要点：临床表现、鉴别要点：临床表现、B B超、染色超、染色体体临床表现临床表现:蹼颈、肘外翻、发际蹼颈、肘外翻、发际低、盾状胸、乳头间距较宽、色低、盾状胸、乳头间距较宽、色素痣、凸指甲，素痣、凸指甲，3 3岁后生长速率下岁后生长速率下降，无正常青春发育，骨骺闭合降，无正常青春发育，骨骺闭合延迟延迟B B超：卵巢发育不良或缺如超

21、：卵巢发育不良或缺如染色体检查确诊染色体检查确诊35特纳综合征特纳综合征（Turner SyndromeTurner Syndrome，TSTS）核型核型:45X45X、45X/46XX45X/46XX、46XXq46XXq-、46XXp46XXp-36特纳综合征特纳综合征（Turner SyndromeTurner Syndrome）37GHGH不敏感综合征不敏感综合征（Growth hormone insensitivity syndromeGrowth hormone insensitivity syndrome，Laron syndromeLaron syndrome）GHGH受体基因

22、缺陷，血受体基因缺陷，血GHGH，IGF-IGF-1 1鉴别要点：临床表现，鉴别要点：临床表现，GHGH，IGF-1IGF-1临床表现：矮小，向心性肥胖，临床表现：矮小，向心性肥胖，青春发育明显延迟，兰色巩膜，青春发育明显延迟，兰色巩膜，骨质疏松，智力正常骨质疏松，智力正常血血GHGH升高，升高，IGF-1IGF-1低下低下男，男，4岁岁8月，身高月，身高67.4cm，相当于相当于6个月男孩身高个月男孩身高38松果体瘤松果体瘤39鉴别要点：起病晚，消瘦，伴随症状，头颅影像学检查鉴别要点：起病晚，消瘦，伴随症状，头颅影像学检查软骨发育不全软骨发育不全（AchondroplasiaAchondro

23、plasia）ARAR，发病率，发病率1/150001/15000 2/260002/26000鉴别要点：鉴别要点：临床表现：四肢短小，特征面容（头大、临床表现：四肢短小，特征面容（头大、面宽、前额突出、鼻梁扁平），腹部前突、面宽、前额突出、鼻梁扁平），腹部前突、臀部后突臀部后突X X线：头颅顶部增大，颅底和枕骨大孔较窄线：头颅顶部增大，颅底和枕骨大孔较窄管状骨干骺端明显变粗管状骨干骺端明显变粗腰椎过度弯曲，椎弓根缩短腰椎过度弯曲，椎弓根缩短40小测试小测试41abdefcGHDGHD的治疗的治疗人重组生长激素（人重组生长激素（rhGHrhGH）替代治疗）替代治疗剂量剂量儿童儿童 0.1 IU

24、/kg/d0.1 IU/kg/d青少年青少年 0.1-0.15 IU/kg/d0.1-0.15 IU/kg/d进入青春期或骨骺接近融合及常规进入青春期或骨骺接近融合及常规GHGH治疗治疗剂量效果不明显时宜用较大剂量剂量效果不明显时宜用较大剂量用法用法 每晚临睡前每晚临睡前3030分钟皮下注射分钟皮下注射42生长激素缺乏症Prader-willi 综合征小于胎龄儿/宫内发育迟缓特纳综合征/努南综合征特发性矮小慢性肾衰竭AIDS消耗成人生长激素缺乏症SHOX基因缺陷FDAFDA批准的批准的GHGH治疗适应症治疗适应症43GHDGHD治疗治疗-GH-GH种类种类粉剂价格相对便宜，操作复杂,易产生抗体

25、水剂活性高，效果较粉剂好，安全性高，注射更方便，价格略高与粉剂44GHGH替代治疗原则替代治疗原则开始治疗年龄宜早开始治疗年龄宜早疗程宜长疗程宜长效果与剂量、注射次数和疗程呈正相关效果与剂量、注射次数和疗程呈正相关一般至少一般至少1 12 2年，可用至骨骺闭合年，可用至骨骺闭合亦可根据疗效和家庭经济状况而定亦可根据疗效和家庭经济状况而定45性别开始治疗年龄基线身高cm治疗6月身高cm增加身高cm女4.6岁82.392.410.1性别开始治疗年龄基线身高cm治疗6月身高cm增加身高cm男21岁127131.24.2462000年年(13岁岁):1.06米米 2009年年(22岁岁):1.75米米

26、47GHGH替代治疗替代治疗-不良反应不良反应48局部注射反应局部注射反应抗体产生抗体产生亚临床型甲状腺亚临床型甲状腺功能减低症功能减低症股骨头滑脱和脊柱侧凸股骨头滑脱和脊柱侧凸特发性颅内压升高特发性颅内压升高暂时性糖代谢异常暂时性糖代谢异常可能加速青春发育可能加速青春发育肿瘤风险有争议肿瘤风险有争议GHDGHD诊断步骤诊断步骤49两项不同两项不同GHGH激发试验激发试验峰值峰值 10ng/mL 10ng/mL生长激素生长激素缺乏症缺乏症排除其他疾病排除其他疾病骨龄落后骨龄落后2 2年以上年以上匀称性矮小，智力正常匀称性矮小，智力正常身高增长速率身高增长速率 4 cm/4 cm/年年符合矮小症的诊断符合矮小症的诊断诊诊 断断 要要 点点50英语词汇英语词汇英文名词英文名词中文名词中文名词hypothalamus下丘脑pituitary gland垂体pituitary dwarfism垂体性侏儒short stature身材矮小growth hormone deficiency生长激素缺乏症growth hormone生长激素IGF-1 胰岛素样生长因子1 IGF-BP3胰岛素样生长因子结合蛋白351谢谢聆听！谢谢聆听！52