浅谈基因多态性对口服降糖药物治疗效果的影响培训课程课件.pptx

1、我的医疗选择安吉丽娜朱莉致纽约时报的信p时间：2013年5月14日p内容：我是BRCA1基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下 引引 言言乔布斯的抗癌历程p20032011年 抗癌治疗 8年p胰腺癌癌症之王 1年死亡率80%p曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗p在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批死于癌症的人。”p他因看好个体化治疗前景

2、，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。引引 言言-药物治疗的效果因人而异，研究表明药物治疗的效果因人而异，研究表明：性环氧抑郁药的有效率为62-以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为 80 -抗抑郁药的有效率为62 -抗哮端药和抗心律失常药分别为60 -抗糖尿病药为57 -抗急性偏头痛药为52 -预防偏头痛药为50 -抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47 -抗尿失禁药为40 -抗阿尔茨海默病药仅为30 -而抗肿瘤药更低，仅为25 -同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触 极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的 人

3、则无不良反应u胰岛素及其衍生物u磺脲类u双胍类u噻唑烷二酮类u-糖苷酶抑制剂u格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides)u胰岛淀粉样肽(Amylin analogues)：普兰林肽注射液 u二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I)u胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽、艾塞那肽注射u钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors;SGLTs-I)全球现有全球现有1010大类抗糖尿病药物大类抗糖尿病药物5当前当前T2DT2D的控制率仅约的控制率仅约40%40%，而，而T2DT2D却却占全部糖尿病患者的占全部糖尿病患者的90%95

4、%90%95%Presented by Trudy N.Griffith BSc.Pharm(Hons)13 August 2010 中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以为标准，有的受访者不达标；如以.为标准，则有77的受访者血糖控制不达标。这项调查启动于年，全国共有家医院、143,123名患者参与。中华医学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。国人服用降糖药77%未达标7 PGx使使T

5、2D的药物治疗迈向个体化的药物治疗迈向个体化 Pharmacogenomics in type II diabetes mellitus management:Steps toward personalized medicine迄今迄今,经全基因组扫描经全基因组扫描(genome-wide association scans)和侯选基因和侯选基因*(candidate gene)的的研究表明研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至目前认为至少与少与四类降糖药四类降糖药相关相关.*候選基因候選基因:一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基一個位于被怀疑与某疾

6、病有关的染色体区域中的一段基因因,由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因.Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991什么是药物基因学与药物基因组学什么是药物基因学与药物基因组学?Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物反应差异的相关性Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因组与个体药物反应差异的相关性目前已将二者统一称为PGx.9药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素450等的多态性;药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的-糖蛋白的多态性;受体或靶位:如肾上

7、腺素能受体的多态性;离子通道:如钙离子通道的多态性;信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等;这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。基因多态性表现在何处？基因多态性表现在何处？药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药代动力学药效动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异基因组基因组基因变异基因变异 (单核苷酸多态性单核苷酸多态性)药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体蛋白蛋白药物代谢酶药物代谢酶CYP450的活性组成全球现有10大类抗糖尿病药物基因多态性表现在何处？涉及格列

8、奈类的基因多态性中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以为标准，有的受访者不达标；是由于作用于KATP通道的、分别由KCNJ11和ABCC8编码的Kir6.Diabet.全球现有10大类抗糖尿病药物服用磺脲类药物的患者中有10-20%,既使服用最大推荐剂量血糖水平仍然不能达标,称为原发性磺脲类无效(“primarysulfonylureafailure”）Lancet1998,352,837-853CYP2C8其基因变异有：CYP2C8*1、CYP2C8*3OCT1的变异已知有12个:S14F,R61C,

9、F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为红色者为功能降低的转运体。OCT1,主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。时间：2013年5月14日人则无不良反应什么是药物基因学与药物基因组学?药物疗效和毒性的个体差异中华医学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受

10、访患者来自全国各地各级医院。-药物治疗的效果因人而异，研究表明：性环氧抑郁药的有效率为62-以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为80-抗抑郁药的有效率为62-抗哮端药和抗心律失常药分别为60-抗糖尿病药为57-抗急性偏头痛药为52-预防偏头痛药为50-抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47-抗尿失禁药为40-抗阿尔茨海默病药仅为30-而抗肿瘤药更低，仅为25-同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触当前T2D的控制率仅约40%，而T2D却占全部糖尿病患者的90%95%OTCs的表达及其基因多态性影响大多数口服降糖药代谢的影响大多数口服降糖药代谢的P P4

11、50450 主要途径：CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4 次要途径：CYP1A1、CYP2C19、CYP2D6 其中CYP2C8、CYP2C9的基因多态性对药物代谢的影响较大CYP450基因的多态性各种基因位点突变、基因缺失或基因重复使得CYP450家族同工酶产生了数量众多的等位基因，其中，CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6呈现出复杂的多态性，从而直接导致了药物剂量在不同个体、不同种族之间的差异，造成临床用药的复杂性，并致使大量药物副作用的发生。14 服用磺脲类药物的患者中有服用磺脲类药物的患者中有10-20%,既使服用最大推荐剂既使服用最大推荐剂量血糖水平仍然不能达标量血糖水平

12、仍然不能达标,称为称为原发性磺脲类无效原发性磺脲类无效(“primary sulfonylurea failure”）Lancet 1998,352,837-853 服用磺脲类药物的患者中有服用磺脲类药物的患者中有5-10%开始有效开始有效,以后逐渐无以后逐渐无效效,称为称为继发性磺脲类无效继发性磺脲类无效(“secondary sulfonylurea failure”)Diabet.Med.1998,15,297-303.是由于作用于是由于作用于KATP通道的通道的、分别由、分别由KCNJ11 和和ABCC8编编码的码的Kir6.2 and SUR1受体以及代谢磺脲类药物的受体以及代谢磺脲

13、类药物的CYP2C9发生变异发生变异原发性磺脲类无效与继发性磺脲类无效原发性磺脲类无效与继发性磺脲类无效15CYP2C9*2:是单核苷酸中的外显子 3位由C T),其活性仅是正常功能者的40%左右;CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子 7位由A C),其活性仅是正常功能者的10%左右;两种最重要的两种最重要的CYP2C9CYP2C9基因多态性基因多态性16 携带杂合子CYP2C9*1/*2和纯合子CYP2C9*3/*3的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的肾清除率16%、50%和20%,携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带

14、野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。CYP2C9CYP2C9基因多态性影响磺脲类药物疗效基因多态性影响磺脲类药物疗效17CYP2C9CYP2C9基因多态性基因多态性与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率Kir6.2亚单位：多态性增加磺脲类药物治疗失效风险SUR1：多态性可能导致KATP通道失活和胰岛素过度分泌19 CYP2C9其基因变异有：CYP2C9*3 CYP2C8其基因变异有：CYP2C8*1、CYP2C8*3 SLCO1B1（编码有机阴离子转运多肽）:solute carrier organic anion transporte

15、r family,member 1B1)其基因变异有521TT,521TC,521CCPharmaceuticals(Basel).2010 August 1;3(8):26102646Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991涉及格列奈类的基因多态性涉及格列奈类的基因多态性20 研究表明 CYP2C9*3可减少格列奈类的清除,而CYP2C8*3 则增加格列奈类的清除。Mol Diagn Ther.2007;11(5):291-302 2C92C9基因影响格列奈类的清除基因影响格列奈类的清除目前已将二者统一主要代谢：CYP3A4

16、、CYP2C8CYP2C8其基因变异有：CYP2C8*1、CYP2C8*3血药浓度相比其他基因型平均下降45%，但降糖疗效与基因型的相关性还有待进一步研究瑞格列奈瑞格列奈 70%由CYP2C9代谢，少部分由CYP3A4和CYP2D6代谢 携带CYP2C9*3的患者,可显著降低那格列奈的清除率;而携带CYP2C9*2的患者,其药动学参数与携带野生型CYP2C9*1的患者却相似;携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120 mg时那格列奈那格列奈什么是药物基因学与药物基因组学?安吉丽娜朱莉致纽约时报的信为标准，则有7

17、7的受访者血糖控制不达标。离子通道:如钙离子通道的多态性;两种最重要的CYP2C9基因多态性Diabet.CYP450基因的多态性二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I)这些都是生物标记物(Biomarkers),它们的多态性导致了药物治疗中的药效和不良反应的多样性。中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以为标准，有的受访者不达标；主要途径：CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4服用磺脲类药物的患者中有10-20%,既使服用最大推荐剂量血糖水平仍然不能达标,称为原发性磺脲类无效(“primarysulfonyl

18、ureafailure”）Lancet1998,352,837-853各种基因位点突变、基因缺失或基因重复使得CYP450家族同工酶产生了数量众多的等位基因，其中，CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6呈现出复杂的多态性，从而直接导致了药物剂量在不同个体、不同种族之间的差异，造成临床用药的复杂性，并致使大量药物副作用的发生。Diabet.携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120mg时血药浓度相比其他基因型平均下降45%，但降糖疗效与基因型的相关性还有待进一步研究信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等;200320

19、11年抗癌治疗8年药物疗效和毒性的个体差异20032011年抗癌治疗8年23SLCO1B1 有三个等位基因:521TT,521TC,521CC;携带杂合子521TC和纯合子521CC的患者与携带纯合子521TT相比,可分别显著增加那格列奈的血浓度 83%和76%;半衰期延长78%,(p=0.036);提示SLCO1B1基因多态性可显著增加那格列奈血浓度,可能是减少了肝细胞的摄取所致。SLCO1B1SLCO1B1基因多态性对格列奈类影响基因多态性对格列奈类影响噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDTZD）曲格列酮：CYP3A4、CYP2C8 吡格列酮：CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP

20、1A2 研究发现该类药物体内第一大药物代谢酶是CYP3A4，它的个体活性差异可相差数十倍25为什么有些人使用二甲双胍无效？为什么有些人使用二甲双胍无效？FDA；199526作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%!注注:继发性失效定义继发性失效定义 1,需加用或换用第二种降糖药需加用或换用第二种降糖药;2,随后的随后的HbA1C7.5%。Diabetes Care 2010;33:501506临床证明单用二甲双胍容易发生临床证明单用二甲双胍容易发生继发性失效继发性失效27二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4),是有机阳离子转蛋白(organic

21、 cation transporters;OCTs)包括OCT1,OCT2的底物,OCT1主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运28OCT1,主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄 OCT1的变异已知有12个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420de

22、l,G465R,R488M,其中标记为红色者为功能降低的转运体。Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991OTCsOTCs的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性29 OCT1的基因多态性的基因多态性,使肝细胞不能或减少摄取二甲使肝细胞不能或减少摄取二甲双胍发挥降糖作用双胍发挥降糖作用,故疗效显著降低故疗效显著降低 OCT1的基因多态性可使葡萄糖耐量试验显著降低的基因多态性可使葡萄糖耐量试验显著降低 凡携带凡携带OCTs(SLC22A1)变异型等位基因者变异型等位基因者,口服二甲口服二甲双胍双胍2h后后,较携带野生型较携带野生型

23、(正常人功能正常者正常人功能正常者)患者的患者的血糖水平升高血糖水平升高,尤其是携带尤其是携带420del者者,终致二甲双胍的终致二甲双胍的疗效更疗效更显著降低显著降低!OCT1OCT1基因多态性降低二甲双胍的疗效基因多态性降低二甲双胍的疗效 药物代谢酶、药物受体、转运体等基因多态性对于药物的疗效均有一定影响，通过对个体相关基因多态性的分析，可以对其易患疾病进行预测并预见其对某一药物的应答情况，弄清基因或其改变与药物的个体差异以及耐药关系，为患者“量身定制”最佳治疗方案31迄今资料显示,一系列基因影响着口服降糖药的疗效,为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增,特别是关注的焦点集中在如何保证剂

24、量准确的领域,即防止因过量或不合理用药所致的低血糖!PGx的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依据,今后将更深入研究发展。Thank you!33 服用磺脲类药物的患者中有服用磺脲类药物的患者中有10-20%,既使服用最大推荐剂既使服用最大推荐剂量血糖水平仍然不能达标量血糖水平仍然不能达标,称为称为原发性磺脲类无效原发性磺脲类无效(“primary sulfonylurea failure”）Lancet 1998,352,837-853 服用磺脲类药物的患者中有服用磺脲类药物的患者中有5-10%开始有效开始有效,以后逐渐无以后逐渐无效效,称为称为继发性磺脲类无效继发性磺脲类无效(“second

25、ary sulfonylurea failure”)Diabet.Med.1998,15,297-303.是由于作用于是由于作用于KATP通道的通道的、分别由、分别由KCNJ11 和和ABCC8编编码的码的Kir6.2 and SUR1受体以及代谢磺脲类药物的受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异发生变异原发性磺脲类无效与继发性磺脲类无效原发性磺脲类无效与继发性磺脲类无效34CYP2C9CYP2C9基因多态性基因多态性与磺脲类等的清除率与磺脲类等的清除率 70%由CYP2C9代谢，少部分由CYP3A4和CYP2D6代谢 携带CYP2C9*3的患者,可显著降低那格列奈的清除率;而携带CYP

26、2C9*2的患者,其药动学参数与携带野生型CYP2C9*1的患者却相似;携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120 mg时那格列奈那格列奈36作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%!注注:继发性失效定义继发性失效定义 1,需加用或换用第二种降糖药需加用或换用第二种降糖药;2,随后的随后的HbA1C7.5%。Diabetes Care 2010;33:501506临床证明单用二甲双胍容易发生临床证明单用二甲双胍容易发生继发性失效继发性失效安吉丽娜朱莉致纽约时报的信作者报告

27、,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%!携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。这项调查启动于年，全国共有家医院、143,123名患者参与。携带杂合子CYP2C9*1/*2和纯合子CYP2C9*3/*3的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的肾清除率16%、50%和20%,CYP2C8其基因变异有：CYP2C8*1、CYP2C8*3次要途径：CYP1A1、CYP2C19、CYP2D6CYP450基因的多

28、态性-药物治疗的效果因人而异，研究表明：性环氧抑郁药的有效率为62-以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为80-抗抑郁药的有效率为62-抗哮端药和抗心律失常药分别为60-抗糖尿病药为57-抗急性偏头痛药为52-预防偏头痛药为50-抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47-抗尿失禁药为40-抗阿尔茨海默病药仅为30-而抗肿瘤药更低，仅为25-同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触OTCs的表达及其基因多态性携带杂合子CYP2C9*1/*2和纯合子CYP2C9*3/*3的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列

29、吡嗪的肾清除率16%、50%和20%,Pharm(Hons)携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。两种最重要的CYP2C9基因多态性研究发现该类药物体内第一大药物代谢酶是CYP3A4，它的个体活性差异可相差数十倍OTCs的表达及其基因多态性2andSUR1受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异噻唑烷二酮类（TZD）服用磺脲类药物的患者中有5-10%开始有效,以后逐渐无效,称为继发性磺脲类无效(“secondarysulfonylureafailure”)OTCs的表达及其基因多态性37

30、OCT1,主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄 OCT1的变异已知有12个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为红色者为功能降低的转运体。Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991OTCsOTCs的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性什么是药物基因学与药物基因组学?药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞

31、色素450等的多态性;携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。CYP450基因的多态性钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I)全球现有10大类抗糖尿病药物OCT1,主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;国人服用降糖药77%未达标DiabetesCare2010;33:501506携带杂合子CYP2C9*1/*2和纯合子CYP2C9*3/*3的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可

32、分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的肾清除率16%、50%和20%,迄今,经全基因组扫描(genome-wideassociationscans)和侯选基因*(candidategene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关.胰腺癌癌症之王1年死亡率80%2andSUR1受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。DiabetesCare2010;33:501506OTCs的表达及其基因多态性OCT1基因多态性降低二甲

33、双胍的疗效PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子7位由AC),其活性仅是正常功能者的10%左右;基因多态性表现在何处？离子通道:如钙离子通道的多态性;DiabetesCare2010;33:501506信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等;Pharm(Hons)药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素450等的多态性;OTCs的表达及其基因多态性携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120mg时药物代谢酶、药物受体、转运体等基

34、因多态性对于药物的疗效均有一定影响，通过对个体相关基因多态性的分析，可以对其易患疾病进行预测并预见其对某一药物的应答情况，弄清基因或其改变与药物的个体差异以及耐药关系，为患者“量身定制”最佳治疗方案各种基因位点突变、基因缺失或基因重复使得CYP450家族同工酶产生了数量众多的等位基因，其中，CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6呈现出复杂的多态性，从而直接导致了药物剂量在不同个体、不同种族之间的差异，造成临床用药的复杂性，并致使大量药物副作用的发生。2andSUR1受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。

35、CYP450基因的多态性基因多态性表现在何处？携带杂合子CYP2C9*1/*2和纯合子CYP2C9*3/*3的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的肾清除率16%、50%和20%,20032011年抗癌治疗8年做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。DiabetesCare2010;33:501506格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides)*候選基因:一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因,由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因.DiabetesCare2010;33:501506SUR1：多态性可能导致KATP通道失

36、活和胰岛素过度分泌迄今资料显示,一系列基因影响着口服降糖药的疗效,为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增,特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域,即防止因过量或不合理用药所致的低血糖!服用磺脲类药物的患者中有10-20%,既使服用最大推荐剂量血糖水平仍然不能达标,称为原发性磺脲类无效(“primarysulfonylureafailure”）Lancet1998,352,837-8532andSUR1受体以及代谢磺脲类药物的CYP2C9发生变异为标准，则有77的受访者血糖控制不达标。中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖

37、化血红蛋白(HbA1C)以为标准，有的受访者不达标；MolDiagnTher.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991是由于作用于KATP通道的、分别由KCNJ11和ABCC8编码的Kir6.携带CYP2C9*3的患者,可显著降低那格列奈的清除率;而携带CYP2C9*2的患者,其药动学参数与携带野生型CYP2C9*1的患者却相似;携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120mg时二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I)基因多态性表现在何处？其中CYP2C8、CYP

38、2C9的基因多态性对药物代谢的影响较大CYP450基因的多态性携带杂合子521TC和纯合子521CC的患者与携带纯合子521TT相比,可分别显著增加那格列奈的血浓度83%和76%;半衰期延长78%,(p=0.时间：2013年5月14日什么是药物基因学与药物基因组学?OCT1的变异已知有12个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为红色者为功能降低的转运体。两种最重要的CYP2C9基因多态性携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减

39、少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。国人服用降糖药77%未达标当前T2D的控制率仅约40%，而T2D却占全部糖尿病患者的90%95%各种基因位点突变、基因缺失或基因重复使得CYP450家族同工酶产生了数量众多的等位基因，其中，CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6呈现出复杂的多态性，从而直接导致了药物剂量在不同个体、不同种族之间的差异，造成临床用药的复杂性，并致使大量药物副作用的发生。Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因组与个体药物反应差异的相关性CYP2C8其基因变异有：CYP2C8*1、CYP2C8*32,随后的HbA1C7.二肽基肽酶抑制剂(DPP4-

40、I)研究表明CYP2C9*3可减少格列奈类的清除,而CYP2C8*3则增加格列奈类的清除。国人服用降糖药77%未达标临床证明单用二甲双胍容易发生继发性失效药物代谢酶、药物受体、转运体等基因多态性对于药物的疗效均有一定影响，通过对个体相关基因多态性的分析，可以对其易患疾病进行预测并预见其对某一药物的应答情况，弄清基因或其改变与药物的个体差异以及耐药关系，为患者“量身定制”最佳治疗方案OCT1,主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以为标准，有的受访

41、者不达标；迄今,经全基因组扫描(genome-wideassociationscans)和侯选基因*(candidategene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关.极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的原发性磺脲类无效与继发性磺脲类无效国人服用降糖药77%未达标他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。胰腺癌癌症之王1年死亡率80%涉及格列奈类的基因多态性OTCs的表达及其基因多态性这项调查启动于年，全国共有家医院、143,123名患者参与。38 OCT1的基因多态性的基因多态性,使肝细胞不能或减少摄取二甲使肝细胞不能或减少摄取二甲双胍发挥降糖作用双胍发挥降糖作用,故疗效显著降低故疗效显著降低 OCT1的基因多态性可使葡萄糖耐量试验显著降低的基因多态性可使葡萄糖耐量试验显著降低 凡携带凡携带OCTs(SLC22A1)变异型等位基因者变异型等位基因者,口服二甲口服二甲双胍双胍2h后后,较携带野生型较携带野生型(正常人功能正常者正常人功能正常者)患者的患者的血糖水平升高血糖水平升高,尤其是携带尤其是携带420del者者,终致二甲双胍的终致二甲双胍的疗效更疗效更显著降低显著降低!OCT1OCT1基因多态性降低二甲双胍的疗效基因多态性降低二甲双胍的疗效