氯吡格雷的临床药理学进展培训课程课件.ppt

1、氯吡格雷的临床药理学进展Neubauer H等研究显示，与奥美拉唑和埃索美拉唑相反，泮托拉唑不会减弱氯吡格雷的抗血小板疗效。02，95%CI 1.CYP3A4894CT位点在本组患者中存在多态性,分别为TT、CT和CC型,其基因型频率在CR组和非CR组分别为45.100mg阿司匹林临睡服用，收缩压/舒张压下降7.研究的主要结点是服用氯吡格雷一段时间内，患者发生死亡、心肌梗塞、急性冠状动脉血运重建事件，每6个月随访1次。细胞色素P450 2C19（CYP2C19）第681位基因变异GA（*2）导致不同个体服用氯吡格雷预防效果存在很大差异。MDR1遗传多态性与氯吡格雷为安全起见，不经CYP3A4代

2、谢的他汀类药物可能更适合接受氯吡格雷治疗的患者。Ann Pharmacother，2010）而在杓型高血压患者中，夜间血压下降为5.年轻患者发生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因变异是决定服用氯吡格雷远期疗效的决定因子。氯吡格雷的临床药理学进展MDR1遗传多态性与氯吡格雷（Am J Cardiol，2010）例如，诊断为脑梗塞后遗症、高血压病、抑郁症、淋巴结炎。氯吡格雷的临床药理学进展例如，诊断为脑梗塞后遗症、高血压病、抑郁症、淋巴结炎。Gubel等 的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时问的依赖性，如75 mgd则需要37 d。59,95%CI：1.而在杓型高血压患者中，夜间

3、血压下降为5.CYP2C19*2，*3在慢代谢者中的发生频率：83%和17%。我国汉族我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比基因型分组的构成比在CYP2C19野生型快代谢者中，奥美拉唑对氯吡格雷无影响，在*2杂合子突变体中，奥美拉唑有影响。3个月时主要杂质含量已1.年轻患者发生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因变异是决定服用氯吡格雷远期疗效的决定因子。2706名未接受PPI。每名受试者在实验开始第一天服用氯吡格雷300 mg，第二天和第三天分别服用氯吡格雷75 mg.CYP2C19*2，*3在慢代谢者中的发生频率：83%和17%。结果发现：150 mg负荷量与300 mg负荷量相比，不能起到

4、快速抑制血小板的作用，因此300 mg氯吡格雷负荷量在东方人中也是必需的。R-旋光异构体无抗血小板活性CYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一氯吡格雷的临床药理学进展Ann Pharmacother，2010）奥美拉唑有影响，雷贝拉唑无影响。（Exper Opin Drug Saf，2010）J Am Coll Cardiol.而在杓型高血压患者中，夜间血压下降为5.但是国内研究发现：P2Y12受体C34T和G52T基因多态性在中国汉族健康人群和冠心病患者中分布无明显差异，并且对氯吡格雷抗血小板聚集率的疗效无明显影响。德国研究显示，PPI与氯吡格雷的相互作用并不呈现“PPI cl

5、ass”效应。2004;34:341348细胞色素P450 2C19（CYP2C19）第681位基因变异GA（*2）导致不同个体服用氯吡格雷预防效果存在很大差异。Gomez Y et al.NOOClSHChiralSOHOHOO 20032003年年,比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的1818种声种声称含氯吡格雷的波立维称含氯吡格雷的波立维仿制药；这仿制药；这1818种仿制药的质量直接与波种仿制药的质量直接与波立维立维 相比较相比较不同氯吡格雷产品杂质含量测定鲁汶大学研究结果18个个copies,5个国家个国家印度印度,中国中国,阿根廷阿根廷,乌

6、拉圭乌拉圭,多米尼加多米尼加共和国共和国 含量含量1.5%!Gomez Y et al.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.2004;34:341348病人数病人数与国内氯吡格雷某仿制品的副作用比较中国急救医学06年7月第26卷第7期另外，股动脉穿刺局部出血、血肿情况，9例vs 3例，p0.05)不同氯吡格雷产品杂质含量测定鲁汶大学研究结果接受PCI患者，加倍剂量600mg能获益，致死性和颅内出血风险并无明显增加。接受PCI患者，加倍剂量600mg能获益，致死性和颅内出血风险并无明显增加。Ann Pharmacother，2010

7、）2706名未接受PPI。氯吡格雷的临床药理学进展Gubel等 的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时问的依赖性，如75 mgd则需要37 d。J Am Coll Cardiol.CYP2C19诱导剂：利福平，苯巴比妥，阿司匹林。MDR1遗传多态性与氯吡格雷R-旋光异构体无抗血小板活性氯吡格雷的临床药理学进展服用600mg的氯吡格雷后，MDR1 C1236T不同基因型患者对氯吡格雷的疗效有差别（J Am Coll Cardiol，2008）。了解这一客观事实，有利于策略的正确制定。临床上在应用氯吡格雷的过程中发现，并非所有患者都从中获益，即血小板对氯吡格雷的反应存在个体差异。目

8、前认为经CYP3A4代谢的他汀类可竞争性抑制氯吡格雷的代谢，它们对氯吡格雷抗血小板聚集的抑制作用只是一种尚无临床依据的实验室表现，临床医生可根据患者需要和用药指征考虑是否联合应用这两类药物。可作为氯吡格雷合并用药的优先选择的PPI。%R-enantiomer2004;34:341348MDR1遗传多态性与氯吡格雷Gubel等 的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时问的依赖性，如75 mgd则需要37 d。Neubauer H等研究显示，与奥美拉唑和埃索美拉唑相反，泮托拉唑不会减弱氯吡格雷的抗血小板疗效。台湾的研究：3278名PCI术后接受氯吡格雷的患者，其中572名同时接受PP

9、I以防范潜在的胃肠出血风险。含量测定9个仿制品低于允许范围95105含量测定9个仿制品低于允许范围95105Oyetayo等研究显示，PPI与氯吡格雷相互作用存在，尤以奥美拉唑氯吡格雷最为突出。Gubel等 的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时问的依赖性，如75 mgd则需要37 d。但是国内研究发现：P2Y12受体C34T和G52T基因多态性在中国汉族健康人群和冠心病患者中分布无明显差异，并且对氯吡格雷抗血小板聚集率的疗效无明显影响。血小板膜P2Y12受体是氯吡格雷作用的靶点，故其多态性可能会直接影响到氯吡格雷对血小板的抑制作用。不同氯吡格雷产品杂质含量测定鲁汶大学研究结果

10、稳定性:产品中杂质含量的增长速度Gubel等 的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时问的依赖性，如75 mgd则需要37 d。Aspirin Administered at Bedtime,But Not on Awakening,Has an Effect on Ambulatory Blood Pressure in Hypertensive Patients.基于CYP2C19基因型分布，中国人不宜降低起始治疗剂量。氯吡格雷的临床药理学进展患者入选后均给予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg负荷量治疗,并在服药前和服药后24h分别测定5mol/L腺苷二磷酸诱导的PAR,

11、根据两次测定结果计算PAR变化值,10%者定义为CR。可作为氯吡格雷合并用药的优先选择的PPI。经多变量分析，CYP2C19*2基因变异是唯一独立的心血管事件预测因子。02，95%CI 1.细胞色素P450 2C19（CYP2C19）第681位基因变异GA（*2）导致不同个体服用氯吡格雷预防效果存在很大差异。CYP2C19抑制剂：氟伏沙明，氟西汀，利托那韦，噻氯匹定，奥美拉唑。【用法用量】波立维的推荐剂量为每天 75mg，对于老年患者不需调整剂量。在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.结果：入选病例中共70例（23.采用病例-对照研究方法,共入选300例心内科住院患者,根据血小板聚集率（PA

12、R）分为病例组氯吡格雷抵抗（CR）组和对照组（非CR组）。3个月时主要杂质含量已1.在需要进行择期手术的患者，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前停用氯吡格雷7天以上。通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.血小板膜P2Y12受体是氯吡格雷作用的靶点，故其多态性可能会直接影响到氯吡格雷对血小板的抑制作用。台湾的研究：3278名PCI术后接受氯吡格雷的患者，其中572名同时接受PPI以防范潜在的胃肠出血风险。Gubel等 的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时问的依赖性，如75 mg

13、d则需要37 d。2007年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）发表指南指出，既往有消化道出血病史者，在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时，可加用PPI以降低再出血风险。年轻患者发生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因变异是决定服用氯吡格雷远期疗效的决定因子。采用病例-对照研究方法,共入选300例心内科住院患者,根据血小板聚集率（PAR）分为病例组氯吡格雷抵抗（CR）组和对照组（非CR组）。Ann Pharmacother，2010）从外在和内在因素两方面进行分析。内在原因主要包括：P2Y12基因的多态性、CYP3A4、CYP2C19、MDR1基因的多态性、ADP释放的增加、其它血小板聚集

14、途径的增加（如血栓素、胶原、凝血酶、肾上腺素等诱导的血小板聚集并不能被氯吡格雷抑制等）。通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:印度,中国,阿根廷,乌拉圭,多米尼加共和国例如，诊断为脑梗塞后遗症、高血压病、抑郁症、淋巴结炎。%R-enantiomer所有患者均采集外周血提取基因组DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术（PCR-RFLP）检测患者CYP3A4基因894CT单核苷酸多态性的基因型和等位基因分布。50%of the samples did not comply with the 95105%limits for content每名受试者在实验开始第一天服用氯吡格雷300

15、mg，第二天和第三天分别服用氯吡格雷75 mg.服用600mg的氯吡格雷后，MDR1 C1236T不同基因型患者对氯吡格雷的疗效有差别（J Am Coll Cardiol，2008）。2706名未接受PPI。100mg阿司匹林临睡服用，收缩压/舒张压下降7.Oyetayo等研究显示，PPI与氯吡格雷相互作用存在，尤以奥美拉唑氯吡格雷最为突出。氯吡格雷的临床药理学进展CYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一基于CYP2C19基因型分布，中国人不宜降低起始治疗剂量。是氯吡格雷中最主要的杂质成分但是，Widimsky等研究表明600 mg负荷量带来的获益与出血性并发症的风险相比是无意义

16、的。（Exper Opin Drug Saf，2010）可作为氯吡格雷合并用药的优先选择的PPI。了解这一客观事实，有利于策略的正确制定。另外，股动脉穿刺局部出血、血肿情况，9例vs 3例，p0.台湾的研究：3278名PCI术后接受氯吡格雷的患者，其中572名同时接受PPI以防范潜在的胃肠出血风险。一般每日口服75150mg，时辰治疗学要求宜在临睡给药。MDR1遗传多态性与氯吡格雷采用病例-对照研究方法,共入选300例心内科住院患者,根据血小板聚集率（PAR）分为病例组氯吡格雷抵抗（CR）组和对照组（非CR组）。Gomez Y et al.我国汉族人中约1/5的人群属CYP2C19慢代谢者，这

17、部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量。年轻患者发生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因变异是决定服用氯吡格雷远期疗效的决定因子。氯吡格雷的临床药理学进展例如，诊断为脑梗塞后遗症、高血压病、抑郁症、淋巴结炎。2706名未接受PPI。（Exper Opin Drug Saf，2010）CYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一CYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一100mg阿司匹林临睡服用，收缩压/舒张压下降7.是氯吡格雷中最主要的杂质成分将40例冠状动脉支架术后的患者分为两组分别使用300和150 mg负荷量，在用药后2、4、6和8 h

18、分别用5和20molL的ADP诱导光学法血小板聚集作为血小板抑制程度的判断指标。在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。CYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚集与CYP2C19基因多态性有关氯吡格雷的临床药理学进展CYP2C19*2基因携带者15例发生死亡，心肌梗塞和急性冠状动脉血运重建事件，非携带者11例发生上述事件（HR 3.氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体Gomez Y et al.3个月时主要杂质含量已1.但是国内研究发现：P2Y12受体C34T和G52T基因多态性在中国汉族健康人群和冠心病患者中分布无明显差异，并且对氯吡格雷抗血小板聚集率的疗效无明显影响。