抗血小板药与临床监测-课件.pptx
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- 血小板 临床 监测 课件
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1、抗血小板药物及临床监测2017-10血管壁损伤血液理化性质改变血流异常血栓形成因素血栓形成机制机械、化学、免疫因素、感染等血小板凝血系统与抗凝血系统纤溶系统血液动力学血液流变学1846年 德国病理学家Virchow血管血管壁改变壁改变促凝剂前体变化(即VWF,释放增加,膜凝血调节蛋白减少)血 栓动脉粥样硬化血管痉挛血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍高血压ET/NO 血液血液成分改变成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分(即纤维蛋白原)被激活的血小板血液的细胞成分(即血小板)血液成分血栓血血流改变流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱血流经静脉瓣后形成涡流血小板
2、粘集形成血栓的头部血小板粘集形成珊瑚状的小梁 小梁间纤维素网罗大量的红细胞,形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla 粘附von Willebrandvon Willebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD 40配体 thrombospondin组织生长因子血小板粘附血小板聚集血小板释放、分泌血小板凝块血小板的生理功能血栓形成机制斑块破裂血管壁受损血小板激活纤维蛋白原结合血栓纤溶Von Willebrand因子、胶原血小板粘附GP b/a受体拮抗剂 白血栓途径红血栓途径ADPTXA
3、2凝血酶(a)ADP受体抑制剂阿司匹林组织因子/a因子复合物血小板聚集a纤维蛋白原纤维蛋白低分子肝素普通肝素戊糖比伐卢定循环血小板的功能恢复更快出血严重度与预后的判断thrombospondin有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。200mg 2.Wijns W,et al.500-1500 mg34 192、能够减弱其他激活剂(胶原和凝血酶等)通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。释放ADP,5羟色胺等替格瑞洛的HR (95%CI)4h内按每分钟静脉输注0.Von Willebrand因子、胶原血小板GP b/aGPIIb/IIIa
4、受体拮抗剂胃肠道溃疡(6-31)thrombospondinCV 死亡+MI+卒中thrombospondin女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白b(GPb)血小板膜糖蛋白b、a形成复合物(GPb/a)纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5-HT多巴胺肾上腺素血栓形成阿司匹林()潘生丁()力抗栓b/a()阿司匹林()抗血小板药物发展抗血小板药物种类影响c
5、AMP代谢制剂磷酸二酯酶(PGE)抑制剂双嘧达莫、西洛他唑腺苷酸环化酶(AC)激动剂前列腺素E1、前列环素(PGI2)抑制血小板花生四烯酸(AA)代谢环氧化酶(COX)抑制剂阿司匹林、磺吡酮血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂奥扎格雷血小板膜受体拮抗剂血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛血小板GP b/a受体拮抗剂 阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班凝血酶抑制剂抑制凝血II因子其他类抑制5-HT的再摄取SSRI、前列腺素E 1、氯贝丁酯抑制作用 促进作用PGI2 PGE1PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑
6、西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP,5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体受体拮抗剂拮抗剂作用靶点作用机制:1.抑制COX,阻碍AA演变成TXA2 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放临床评价:1.最经济、应用最广泛的抗血小板制剂
7、2.抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用阿司匹林阿司匹林 1、阿司匹林口服约30-40分钟达峰(阿司匹林和水杨酸分别为10-20分钟和0.3-2小时),1h出现抑制血小板聚集作用,2、肠溶制剂需3-4h达峰。阿司匹林可以胃吸收。因此,若为达到速效,而且在用肠溶片时,应嚼碎服用。3、早晨服药与晚间服药(PGI2VSHP)尚存争论,但均应饭前服。4、清除半衰期可从低剂量的2-3小时到高剂量的15小时 5、抗血小板作用可持续7d,(血小板平均生存期7-10d,循环的血小板每日更新约10%),停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。6、ASA的抑制作用是不可逆的,由于每日均有新的血
8、小板产生,而当新的血小板占到整体的10%时,血小板功能即可恢复正常,所以ASA需每日持续服用。0.51.01.52.0500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量 研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率 200mg 3.7%200mg 2.8%100mg 1.9%65 23(P.0001)阿司匹林用量 低剂量阿司匹林的患者前12个月内胃肠道不良反应的发生率最高 可联合应用抑酸剂及胃黏膜保护剂,此后应注意随访,按需服用。溃疡出血,潜血阳性,暂停服用至溃疡愈合。溃疡治愈8周后可恢复抗
9、血小板治疗。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。阿司匹林用量与出血关系阿司匹林溃疡的机理抑制PGE2合成 粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成 胃粘膜保护作用 胃粘膜损伤 直接毒性作用 在胃粘膜堆积 阿司匹林缓慢释放 替格瑞洛吸收迅速,中位Tmax 约为1.能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。van Giezen JJ et al.AR-C124910XX上消化道血液潴留,黏附血凝块,血管显露或喷血半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。Mega JL,et al.由于血小板功能被不可逆地抑制,其抗血小板作用强而持久,通常停药后仍持续7-10天
10、。A 激活剂F32014 中国急性缺血性脑卒中诊治指南西洛他唑是磷酸二酯酶(PDE)抑制剂:抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化,它抑制血小板聚集和直接舒张血管。引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸(RGD)序列,也是血小板膜GPb/a受体特导性的识别、结合位点。患有脑梗死症的患者禁用。AA AA 激活剂CV 死亡+MI+卒中阿昔单抗、依替非巴肽、替罗非班出血严重度与预后的判断氯吡格雷+ASA VS ASA药理作用:抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。释放ADP,5羟色胺等抗血小板药 阿司匹林 氯吡格雷 西洛他唑 替格瑞洛 阿替普酶 替罗非班 奥扎格雷 胃肠道溃疡(6-
11、31)胃肠道出血(2)呕血(2)黑便(2)出血(4)胃肠道出血(5)溃疡出血(4)胃肠道出血(2)消化道出血高危人群消化道出血高危人群 溃疡病史 65岁以上 联合使用NSAIDs/糖皮质激素 联合多种抗血小板 或抗凝药 上消化出血病史 合并HP感染 磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑ASA与氯吡格雷用量?患有脑梗死症的患者禁用。前体药:85%在肠道被脂酶水解灭活,15%在肝脏转化为活性代谢物,肝功能不良者药效减低。以脑叶为主的微出血在接受长期抗栓治疗时可能面临较高的出血风险。非肽类衍生物:Tirofiban(替罗非班)thrombospondin500-1500 mg34 19Von Willebra
12、nd因子、胶原主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。Wallentin L,et al.中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范(2016-5)160-325 mg19 261、主要通过与血小板的ADP受体(P2Y1 和P2Y12受体)特异性结合,抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性A:CYP2C19*2阿司匹林剂量 研究数 OR*(%)15g/(kgmin)静脉滴注24-36h;抑制率(AA%或ADP%)血浆浓度反映抑制水平GPIIb/IIIa受体拮抗剂Eur Heart J.出血严重度与预后的判断出血严重度与预后的判断Rockall评分系统分级高危人群积分5分,中危3-4分,
13、低危0-2分。急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危险性评分系统变量 评 分 0 1 2 3年龄(岁)80休克无休克 心动过速低血压伴发病无心力衰竭、缺血性心脏病和其他重要伴发病肝衰竭、肾衰竭和癌肿播散内镜诊断无病变,Mallory-Weiss综合征溃疡等其他病变上消化道恶性疾病内镜下出血征象无或有黑斑上消化道血液潴留,黏附血凝块,血管显露或喷血3、ADP受体拮抗剂(噻吩吡啶类药)1、主要通过与血小板的ADP受体(P2Y1 和P2Y12受体)特异性结合,抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性2、能够减弱其他激活剂(胶原和凝血酶等)通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑
14、制由切变应力引起的血小板聚集,对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制,其抗血小板作用强而持久,通常停药后仍持续7-10天。临床评价:A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林;B 起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应。抗血小板药物作用靶点氯吡格雷作用模式图300mg300mg负荷剂量在3 3h h内可达到抑制血小板聚集功能1.Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.100-200204060801.536242748时间时间(h)Mean inhibit
15、ion(%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg(n=20/group)*健康受试者氯吡格雷:药代动力学特性l前体药:85%在肠道被脂酶水解灭活,15%在肝脏转化为活性代谢物,肝功能不良者药效减低。l半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。l2H起效,健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25%-30%抑制率,第3-7天达到稳态(40%-60%抑制率),停药5天恢复l负荷量300mg在3h内达到全面抑制血小板聚集作用,一般先采用300mg负荷剂量,然后每日75 m
16、g,至少1个月,可持续9个月。l女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱P2Y12受体抑制剂发展史19911997普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛20112009噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷Ueno M,et al.J Atheroscler Thromb.2011;18(6):431-42.替格瑞洛的药理作用替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶化合物。替格瑞洛及其主要的代谢产物能可逆地与血小板P2Y12受体相互作用,阻断信号传导和血小板活化。ADP,二磷酸腺苷van Giezen JJ et al.J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADPP2Y12 受体ADP 与受体
17、结合并激活受体构象变化,信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP 可逆性的与受体结合,但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损分离后受体完好无损替格瑞洛 与P2Y12 受体结合可逆结合 血浆浓度反映抑制水平 比氯吡格雷更快失效 循环血小板的功能恢复更快 无心脏血栓的脑缺血患者,建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫(200mg bid)但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。GPIIb/IIIa受体拮抗剂thrombospondin5、抗血小板作用可持续7d,(血小板平均生存期7-10d,循环的血小板每日更新约10%),停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。同时加用抑酸剂及胃
18、黏膜保护剂。Wijns W,et al.脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。使用过抗血小板药物的出血原因中国脑血管病一级预防指南2015PlateletMapping结果使用药物后小梁间纤维素网罗大量的红细胞,形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部Expert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295von Willebrand抑制COX,阻碍AA演变成TXA2氯吡格雷+ASA VS ASA主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。临床评价:直接抑制血栓形成的关键和唯一通路,作用最强,最直接,最昂贵的抗血小板制剂。纤维蛋白原(
19、20%)女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱*除外无症状心梗PLATO研究的其他有效性终点所有患者*替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)P 值主要终点,n(%)CV 死亡+MI+卒中864(9.8)1,014(11.7)0.84(0.770.92)0.001次要终点n(%)总死亡+MI+卒中 CV 死亡+MI+卒中+缺血+TIA+动脉栓塞事件 心肌梗死 CV 死亡 卒中 901(10.2)1,290(14.6)504(5.8)353(4.0)125(1.5)1,065(12.3)1,456(16.7)593(6.9)442(5.1)106(1.3)0.84(0.770.92
20、)0.88(0.810.95)0.84(0.750.95)0.79(0.690.91)1.17(0.911.52)0.001 0.001 0.005 0.001 0.22总死亡399(4.5)506(5.9)0.78(0.690.89)0.001百分比是12个月时根据终点事件发生率的K-M评估。Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009 Sep 10;361(11):1045-57.替格瑞洛的药代动力学吸收:替格瑞洛吸收迅速,中位Tmax 约为1.5小时。可快速生成其主要循环代谢产物(活性物质),中位Tmax约为2.5小时。替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%(范
21、围为25.4%-64%),摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%,活性代谢产物的Cmax下降22%,但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大,因此替格瑞洛可以在饭前或者饭后服用。血小板ADP受体拮抗剂CYP2B6,CYP2C9出血严重度与预后的判断(1)通过抑制血小板内磷酸二酯酶(AC)的活性和抑制腺苷酸摄取,进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高,而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2 的生成。氯吡格雷+ASA联用,早期短期联用,可能获益A 激活剂F半衰期6-8h,活性代谢物半衰期为30分钟,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合
22、,使血小板永久失活。是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性是否存在高凝血因子活性或高纤维蛋白原活性thrombospondin脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。阿司匹林+双嘧达莫使用过抗血小板药物的出血原因当深部微出血患者存在明确抗栓治疗指正时,从抗栓治疗中获益的可能性更高。无病变,Mallory-Weiss综合征P2Y12 受体抑制剂的主要代谢途径替格瑞洛 与P2Y12 受体结合能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。CV 死亡+MI+卒中thrombospondinthrombospondinB 起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反
23、应。GPIIb/IIIa受体拮抗剂抑制率(AA%或ADP%)J Atheroscler Thromb.%Inhibition:21.一般认为这些微小变化的临床意义不大,因此替格瑞洛可以在饭前或者饭后服用。CYP2B6,CYP2C9口服后吸收迅速,血浆半衰期为2-3h,每次50-100mg,4次/d,如与ASA合用,剂量可减至100-200mg/d。脑微出血的负荷是决定患者能否从长期抗栓治疗中获益的重要因素。缺血性脑卒中的一级预防引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸(RGD)序列,也是血小板膜GPb/a受体特导性的识别、结合位点。Expert Opin Pharmacother 2011
24、;12:1285-1295联合使用NSAIDsExpert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295心力衰竭、缺血性心脏病和其他重要伴发病磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑Eur Heart J.奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂,能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2),促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。脑微出血患者的抗栓治疗Mega JL,et al.阿司匹林用量与出血关系替格瑞洛的药代动力学分布:替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合(99%)。代谢:主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。替格瑞
25、洛的主要代谢产物为AR-C124910XX,经体外试验评估其亦有活性。P2Y12 受体抑制剂的主要代谢途径Giorgi MA,et al.Expert Opin Pharmacother 2011;12:1285-1295氯吡格雷(前体药物)普拉格雷(前体药物)替格瑞洛(活性药物)无活性代谢产物MI(无活性)MI-M10(无活性)R-119251R-106583(无活性)R-138727(活性)活性代谢产物AR-C124910XX(活性)R-95913(中间产物)2-Oxo 氯吡格雷(中间产物)还原酶与半胱氨酸结合hCE1CYP1A2,CYP2B6CYP2C19hCE2CYP3A4/5UDPG
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