肿瘤靶向用药课件.pptx

1、正常人体内，每种组织的特异干细胞会在组织受到外伤、老化或者疾病等影响时增殖或分化，生成足够的细胞来补充顶层衰老脱落的上皮细胞，处于平衡状态。Driver genes：突变会驱动或促进肿瘤的发生，约140种 一个典型肿瘤中包含2-8种，良性肿瘤突变累积造成恶性癌症Passenger genes：占突变数目的大部分，没有赋予肿瘤选择性的生长优势于1990年在美国正式启动的人类基因组计划，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。2006年多国联合启动的国际癌症基因组计划，是人类基因组计划后的又一重大科学研究。揭示更多地与癌症相关的突变类型，获得50种肿瘤的特定分子异常谱型，

2、探寻DNA变异与肿瘤发生发展的机理。标准化用药标准化用药个体化个体化用药用药肿瘤致死？肿瘤致死？化疗致死？化疗致死？个体化治疗个体化治疗：医学概念。应用它不仅降低并发症的发生,还降低医疗费用。肿瘤标准化治疗肿瘤标准化治疗期患者：手术期患者：手术/化疗化疗、期患者：放期患者：放/化疗化疗+手术手术局部晚期患者：手术、化疗、放疗、靶向局部晚期患者：手术、化疗、放疗、靶向肿瘤个体化治疗标本基因检测遗传特性选择化疗/靶向药物病理分型病理分型分子分型分子分型一、非小型细胞肺癌一、非小型细胞肺癌的分子靶标的分子靶标腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞小细胞肺癌小细胞肺癌 (SCLC)(SCLC)非小细

3、胞肺癌非小细胞肺癌 (NSCLC)(NSCLC)腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞癌大细胞癌腺癌腺癌鳞癌鳞癌大细胞大细胞小细胞小细胞肺癌的传统分类EGFREGFR突变阳性患者的突变阳性患者的ORRORR显著高于化疗；显著高于化疗；EGFREGFR突变具有倾向性，常见于非吸烟、东方女性腺癌患者当中；突变具有倾向性，常见于非吸烟、东方女性腺癌患者当中；首次确立了首次确立了EGFR-TKIEGFR-TKI药物分子标志物的临床指导意义；药物分子标志物的临床指导意义；EGFR主要突变在：外显子18，19，20，21耐药突变：T790M组别组别突变类型突变类型所占比例所占比例对吉非替尼敏感性对吉非替尼敏感性1Exon

4、 19 deletions;L858R90%敏感2T790M/deletions;T790M/L858R;G719X;L861Q;S768I7%敏感，数据有限3T790M alone;Exon 20 insertions;other mutations3%不敏感Mok et al.,2008Kim et al.,2008Hirsch et al.,2006AZ In-House Data-Unpublished非小细胞肺癌 外显子19缺失；外显子21点突变；外显子18点突变；肿瘤对TKI敏感，患者使用TKI治疗外显子20未发生突变，继续使用TKI治疗外显子20突变，提示TKI治疗产生耐药，转为

5、非TKI治疗没有发现外显子18、19、21突变肿瘤对TKI不敏感，患者使用非TKI治疗针对EML4-ALK融合基因的分子靶向治疗有效率可达80%以上，患者预后较好。一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗总体突变率：总体突变率：11.4%11.4%腺癌突变率：腺癌突变率：16.1%16.1%鳞鳞癌突变率：癌突变率：0.7%0.7%优势人群：轻微/从未吸烟；与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻；腺癌；EGFR/KRAS野生型；病理学特（含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中，ALK融合基因的发生率高于其他类

6、型的肺腺癌(462VS.8.0）Shaw et al.,ESMO 2012;Abstract LBA1_PRN Engl J Med 2013;368:2385-94无进展生存期的概率无进展生存期的概率(%)10010080806060404020200 00 05 51010151520202525时间时间(月月)克克唑唑替尼替尼(n=173)化化疗疗(n=174)事件事件,n(%)100(58)127(73)中位数中位数,个月个月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P 0.0001检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义EML4-ALK融合患者对克唑替尼敏感

7、。未融合患者对克唑替尼不敏感。ROS1 基因编码一种受体酪氨酸激酶，当与CD74等基因发生融合后，会持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路，进而引起肿瘤的发生。克唑替尼（Crizotinib）对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有显著疗效。一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗耐药或耐受不了化疗时，可根据ALK或ROS1融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗。检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义ROS1融合融合患者对克唑替尼敏感。未融合患者对克唑替尼不敏感。在 NSCLC 患者中的发生率约为 1%Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生成1

8、,2；MET 扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对 EGFR TKIs耐药相关(见于11%-22%病例)3,4，57%病例报告HGF(Met配体)上调5。二、肠癌的二、肠癌的分子靶标分子靶标西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗 KRAS蛋白处于EGFR信号通路通路的下游。在生理情况下，EGFR信号通路活化后，KRAS蛋白短暂激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效应是受控的。而KRAS基因突变时，可以导致EGRF信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖。KRAS突变是CRC发病过程中的早期事件，存在于4045%的CRC患者中 KRAS突变提示预后不良KRAS主要突变在：主要突变在：外显子外显子2（密码

9、子（密码子12，13），），3（密码子（密码子61）NCCN明确指出西妥昔单抗（爱必妥）用药之前须检测K-ras基因突变检测；K-ras突变型患者并不能从抗EGFR治疗（爱必妥）中获益,反而徒增不良反应危险和治疗费用；中国人群中K-ras基因突变率15%！15%的病人不应该使用爱必妥！BRAF基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子。多数报道CRC中BRAF突变率在15左右，且90以上为V600E突变，并与Kras突变负相关。BRAF突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。检测项目检测项目检测结果检

10、测结果临床意义临床意义B-raf（V600E）无突变患者对爱必妥和帕尼单抗等靶向药物用药效果较好。有突变患者对爱必妥和帕尼单抗等靶向药物慎重用药。Federica Di Nicolantonio,J Clin Oncol 26:5705-5712.指导临床用药指导临床用药 预测预后预测预后PIK3CA PIK3CA(+)(+)预后不良预后不良PIK3CAPIK3CA突变对突变对CetuximabCetuximab和和PanitumumabPanitumumab的治疗耐药。的治疗耐药。1.1.OginoOgino S,et al.J S,et al.J ClinClin OncolOncol.2

11、009;27:1477-1484.2009;27:1477-1484.2.2.He Y,et al.He Y,et al.ClinClin Cancer Res.2009;15:6956-6962.Cancer Res.2009;15:6956-6962.3.3.SartoreSartore-Bianchi A,et al.Cancer Res.2009;69:1851-1857.-Bianchi A,et al.Cancer Res.2009;69:1851-1857.Langreth,R.(2008),Imclones Gene Test Battle,F,16May二、乳腺癌、胃癌的二、乳腺癌、胃癌的分子靶标分子靶标谢 谢