肿瘤转移机制研究进展课件.ppt
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- 关 键 词:
- 肿瘤 转移 机制 研究进展 课件
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1、发病率发病率100/10100/10万人万人.年年死亡人数死亡人数500500万人万人/年(年(worldwide)worldwide),占全球死,占全球死亡人数亡人数12%12%发达国家居第一位,发展中国家居第二位发达国家居第一位,发展中国家居第二位城市城市35-5535-55岁人口中死因第一位(岁人口中死因第一位(ChinaChina)WHOWHO公布公布:新增癌症患者新增癌症患者700700万人万人/年年大于大于1/41/4 1/31/3的肿瘤患者死于复发与转移的肿瘤患者死于复发与转移肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,被带到其他部位继续生
2、长,并形成与原发部位肿被带到其他部位继续生长,并形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿瘤,这个过程叫瘤组织学类型相同的肿瘤,这个过程叫转移转移转移转移是恶性肿瘤最本质的表现是恶性肿瘤最本质的表现80%80%以上的恶性肿瘤患者最终死于转移以上的恶性肿瘤患者最终死于转移只有不到只有不到0.01%0.01%的肿瘤细胞能完成转移过程的肿瘤细胞能完成转移过程肿瘤相关基因的调节和信号传导肿瘤相关基因的调节和信号传导肿瘤细胞、机体、靶组织相互影响、作用肿瘤细胞、机体、靶组织相互影响、作用多基因调控多步骤发展多基因调控多步骤发展 肿瘤细胞的增殖,早期原发癌生长肿瘤细胞的增殖,早期原发癌生长 肿瘤血管生成肿瘤血管
3、生成 肿瘤细胞肿瘤细胞 侵入基质侵入基质 进入脉管系统进入脉管系统 癌栓形成癌栓形成 继发组织器官生长继发组织器官生长(肿瘤细胞的运动性与趋化性)(肿瘤细胞的运动性与趋化性)纤溶酶、组纤溶酶、组织蛋白酶、织蛋白酶、胶原酶胶原酶钙粘连素、钙粘连素、电荷、压力电荷、压力EGF、AMF、TGF概述概述 转移瀑布的形成转移瀑布的形成 肿瘤转移的器官选择性肿瘤转移的器官选择性 肿瘤转移器官影响因素肿瘤转移器官影响因素侵袭生长和转移的遗传学基础侵袭生长和转移的遗传学基础转移过程的渐成学影响因素转移过程的渐成学影响因素肿瘤转移潜能是由于肿瘤形成早期的基因突变肿瘤转移潜能是由于肿瘤形成早期的基因突变引起的。引
4、起的。与淋巴细胞与淋巴细胞 的迁移机制类似的迁移机制类似 ,肿瘤的环境因,肿瘤的环境因素素 如如AMF(autocrine motility factorAMF(autocrine motility factor)、EGFEGF、趋化因子、神经递质等是肿瘤转移的起始因素、趋化因子、神经递质等是肿瘤转移的起始因素。肿瘤细胞通过与髓系干细胞进行细胞融合而获肿瘤细胞通过与髓系干细胞进行细胞融合而获得转移潜能得转移潜能免疫逃逸免疫逃逸肿瘤直径12mm,血管生成因子分泌多种蛋白酶 从受精卵开始从受精卵开始 多细胞机体多细胞机体(繁殖后代)繁殖后代)多细胞共同协作多细胞共同协作(信号传导机制进化了,细信号
5、传导机制进化了,细 胞生长,分化得以协调,胞生长,分化得以协调,执行生物学功能)执行生物学功能)如果一个细胞或若干细胞发生如果一个细胞或若干细胞发生突变突变 (该细胞竞争空间和营养,(该细胞竞争空间和营养,扰乱了细胞分裂和细胞协作)扰乱了细胞分裂和细胞协作)某些细胞形成克隆某些细胞形成克隆肿瘤肿瘤(Tumor,良、恶性),良、恶性)形成癌形成癌(Cancer,恶性),恶性)肿瘤细胞脱离原发灶侵入细胞外基质肿瘤细胞脱离原发灶侵入细胞外基质 侵袭附近血管和淋巴管而进入循环系统侵袭附近血管和淋巴管而进入循环系统 与血小板和靶点处内皮细胞黏附与血小板和靶点处内皮细胞黏附 ,穿出脉管系统,穿出脉管系统
6、在靶点(特异性器官)处形成新的克隆在靶点(特异性器官)处形成新的克隆 有效地逃避机体免疫清除有效地逃避机体免疫清除“肿瘤干细胞肿瘤干细胞 ”数目极少数目极少 ,但具有高度的成瘤性,但具有高度的成瘤性 ,是肿瘤发生、发展及转移根源是肿瘤发生、发展及转移根源内容提要局部播散:局部播散:解剖和机械因素解剖和机械因素远处转移:远处转移:器官特异性器官特异性内容提要1.1.肿瘤细胞的异质性肿瘤细胞的异质性2.2.器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响 3.3.器官微环境内转移介质分子的影响器官微环境内转移介质分子的影响影响因素影响因素趋化因子趋化因子CXCL12及其受体及其受体CX
7、CR4体外试验体外试验CXCL12 CXCL12 是目前已知唯一能与是目前已知唯一能与CXCR4 N CXCR4 N 端结合并与端结合并与CXCR4 CXCR4 的第二胞外环相互作用的第二胞外环相互作用启动下游信号转导通路启动下游信号转导通路Lee Lee 等发现等发现CXCL12 CXCL12 与与CXCR4 CXCR4 结合后使黏着斑激酶结合后使黏着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FA K)(Focal Adhesion Kinase,FA K)、磷脂酰肌、磷脂酰肌醇醇-3-3-激酶激酶(Phosphoinsitol-3-kinase,PI-3K)(Phosphoins
8、itol-3-kinase,PI-3K)磷酸化而促进乳腺癌细胞的转移磷酸化而促进乳腺癌细胞的转移,PI-3K,PI-3K 抑制剂抑制剂能够阻止乳腺癌细胞的转移。能够阻止乳腺癌细胞的转移。HelbigHelbig等研究证实等研究证实,NF-B),NF-B)通过直接上调通过直接上调CXCR4 CXCR4 的表达而调整乳腺癌细胞的活性的表达而调整乳腺癌细胞的活性,内容提要(一)转移克隆的起源(一)转移克隆的起源肿瘤异型性学说肿瘤异型性学说:(二)肿瘤转移相关基因(二)肿瘤转移相关基因内容提要具有无限增殖潜能、可自我更新的肿瘤细胞无成体干细胞的自稳调控能力无成体干细胞的自稳调控能力缺乏分化、成熟能力缺
9、乏分化、成熟能力对信号转导途径进行自我更新的负反馈调节能力对信号转导途径进行自我更新的负反馈调节能力倾向于累积复制错误倾向于累积复制错误克隆优势学说:遗传易感性克隆优势学说:遗传易感性癌细胞群体受内外环境的影响而处于不断的变异癌细胞群体受内外环境的影响而处于不断的变异之中,这就决定了各癌细胞核型的多样性。之中,这就决定了各癌细胞核型的多样性。同一肿瘤各个细胞的核型常常不完全相同,同一肿瘤各个细胞的核型常常不完全相同,不同核型的细胞生存、繁殖能力不同,有的在选不同核型的细胞生存、繁殖能力不同,有的在选择过程中逐渐被淘汰,有的则形成增殖优势,择过程中逐渐被淘汰,有的则形成增殖优势,因此,细胞群体处
10、于选择之中。这种类似物种进因此,细胞群体处于选择之中。这种类似物种进化的过程,化的过程,称为克隆演化(称为克隆演化(clone evolutionclone evolution)。)。二、侵袭的遗传学已知至少有已知至少有1010余种癌基因、抑癌基因与肿瘤转余种癌基因、抑癌基因与肿瘤转移相关如编码基因移相关如编码基因CD44CD44;癌基因;癌基因rasras、myc;myc;突突变的变的p53p53、DCCDCC等等特异的转移促进基因:特异的转移促进基因:MTA1(tumor MTA1(tumor metastasis associated gene)metastasis associated
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