弥漫大B细胞淋巴瘤教学讲义课件.ppt

1、弥漫大弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤概述 弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）成人淋巴瘤中最常见的一种类型成人淋巴瘤中最常见的一种类型 欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亚洲国家占亚洲国家占NHL大于大于40%临床特点临床特点 可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄60-64岁岁 男性稍多于女性男性稍多于女性 典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块 B症状：症状：1/3 骨髓累及：骨髓累及：16%肿瘤主要发生

2、在淋巴结内，约肿瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶淋巴结外首发病灶 结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统侵袭性NHL国际预后指数（IPI）侵袭性NHL国际预后指数（IPI）各组化疗CR率和5年生存率分别为 低度组：87%和73%低到中度组：67%和51%中到高度组：55%和43%高度组：44%和26%NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则I-II期：化疗期：化疗+放疗放疗 VS 单化疗单化疗SWOG 873675%DLCLI+IE（大肿块）II+IIE（非大肿块）随机分组8CHOP(201pts)3CHOP+RT(200pts

3、)Miller TP,et al.N Engl J Med,1998,339(1):21-26.5年无进展生存率CHOP:64%CHOP+RT:77%Miller TP,et al.N Engl J Med,1998,339(1):21-26.5年生存率CHOP:72%CHOP+RT:82%Miller TP,et al.N Engl J Med,1998,339(1):21-26.Miller TP,et al.N Engl J Med,1998,339(1):21-26.I-II期：化疗期：化疗+放疗放疗 VS 单化疗单化疗ECOG1484I（大肿块）IEII,IIE352ptsArm11

4、79ptsArm2173ptsHorning S,JCO Vol 22(15),2004:3032-3038(A)Disease-free survival,(B)failure-free survival,and(C)time to progression for complete remission patients.Horning S,JCO Vol 22(15),2004:3032-3038总生存率无差别NCCN指南指南-2006局限期（局限期（I-II期）治疗原则期）治疗原则NCCN指南指南-2006广泛期（广泛期（III-IV期）治疗原则期）治疗原则CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋

5、巴瘤总生存率比较Fisher et al.N Engl J Med.1993;328:1002.年年 患者患者 死亡死亡 3年生存预测年生存预测CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生生存存率率(%)DLBCLCD20CHOP利妥昔单抗:初治侵袭性淋巴瘤(GELA研究)随随机机CHOP x 8 周期周期(每每3 周周)R+CHOP x 8周期周期 (在在CHOP疗程的第一天使用疗

6、程的第一天使用)美罗华美罗华 375mg/m2 i.v.day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m2 i.v.day 1长春新碱长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1阿霉素阿霉素 50mg/m2 i.v.day 1强的松强的松 40mg/m2 p.o.days 15 l侵袭侵袭性性 NHL(85%为为DLBCL)l IIIV期期l60-80 岁岁l未接受过治疗未接受过治疗Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10Coffier et al.N Eng J Med 2002;346

7、:235 CHOP R+CHOP 患者数患者数 202 199年龄年龄 平均平均 69 69分期分期 III-IV 79%80%体力状况体力状况 1 22%17%LDH 升高升高 65%67%巨大肿块巨大肿块 30%32%骨髓受累骨髓受累 28%28%CHOP利妥昔单抗(GELA研究)CR+CRu=76%CR+CRu=63%(%)ORR 83%ORR 69%CHOP利妥昔单抗(GELA研究)806040200美罗华美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235

8、 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10 5年随访年随访58%45%年年 0 1 2 3 4 559%47%62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔单抗(GELA研究)生生存存率率(%)Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10R-CHOPCHOPCoffier et al.N Eng J Med 2002;346:235 3/4度不良反应度不良反应 R R+CHOP(%)CHOP(%)发热发热 2 5感染感染 12 20心

9、脏心脏 8 8神经神经 5 9肺肺 8 11肝肝 3 5 CHOP利妥昔单抗(GELA研究)Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10初治初治 DLBCL18-60 岁岁IPI 0,1II-IV期期I期大包块期大包块6 x 类类CHOP(CHEMO)+30-40 Gy(Bulk,E)6 x 类类CHOP(CHEMO)+R+30-40 Gy(Bulk,E)随机随机类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗治疗初治利妥昔单抗治疗初治DLBCL DLBCL(MInT(MInT研究研究)Pfreu

10、ndschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)平均年龄平均年龄 47 47组织分型组织分型 (%)DLBCL 87 86 其他其他 13 14大包块大包块(%)48 50B症状症状(%)26 24 结外病灶结外病灶(%)35 33Chemo n=410R-Chemo n=413 Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT(MInT研究研究)CHOEP-21CHOEP-21 44%44%44%44%CHOP-21CHOP-2

11、1 48%48%48%48%MACOP-BMACOP-B 4%4%4%4%PMitCEBOPMitCEBO 4%4%4%4%ChemoChemo(n=410n=410)R-ChemoR-Chemo(n=413n=413)Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)类类CHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT研究研究)Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=350)*(%)CR/CRu 68%86%*PR 15%5%NC5%3%PD11%4%*治疗期间死亡治疗期间死亡1%1%*p=0.001*p0.000 0000

12、5 Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)*可评估患者可评估患者类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT(MInT研究研究)p=0.0001p=0.00010 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月100100R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO2020404093%93%84%84%生生存存率率 (%)(%)Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7

13、:379-913 3年总生存年总生存类类CHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT研究研究)p p 0.000 0.0001 179%79%59%59%0 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月10010020204040无无事事件件生生存存率率 (%)(%)R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年无事件生存年无事件生存类类CHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT

14、研究研究)Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT(MInT研究研究)不良反应不良反应(%)随机随机2 x 2 2 x 2 析因设计析因设计6 6 x CHOP-x CHOP-2121+36 Gy(Bulk,E)6 6 x CHOP-x CHOP-14+14+G-CSFG-CSF+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-2121+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-14+14+G-CSFG-CSF+36 Gy(Bu

15、lk,E)61-7561-75岁岁初治初治 I-IV I-IV期期 侵袭性侵袭性NHLNHL剂量密度研究剂量密度研究NHL-B2NHL-B2剂量密度研究剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CR n(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治疗相关死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh,M.et al

16、.Blood 2004;104:634-641剂量密度研究剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.140.23年OS(%)48.868.557.756.40.0015年OS(%)40.653.345.849.8Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-641Copyright 2004 American Society of Hematology.Copyright restrictions may apply.Pf

17、reundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-641Figure 1.Event-free survival in the NHL-B2 trialCopyright 2004 American Society of Hematology.Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-641Figure 2.Overall survival in the NHL-B2 trial CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14 P Leukocytop

18、enia 72.1 70.1 94.4 92.4 .001 Thrombocytopenia 4.7 15.1 28.4 50.8 .001 Anemia 12.5 19.5 28.7 45.1 .001 Infection 8.0 10.6 13.2 24.1 .001 Mucositis 0.0 7.1 4.9 14.3 .001 Cardiac toxicity 3.4 4.7 3.7 5.0 .871 Neurologic toxicity 3.4 3.6 6.1 4.3 .617 Renal toxicity 1.1 0.0 0.6 0.6 .756 Lung toxicity 4.

19、0 4.7 3.0 6.2 .560 Nausea or vomiting 8.0 13.5 9.7 15.4 .126 WHO grade 3 and grade 4 events observed in patients treated with CHOP-21,CHOP-14,CHOEP-21,and CHOEP-14Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-641随机随机2 x 2 2 x 2 析因设计析因设计6 6 x CHOP-x CHOP-2121+36 Gy(Bulk,E)6 6 x CHOP-x CHOP-1414+G-CSF+G-CSF

20、+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-2121+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-1414+G-CSF+G-CSF+36 Gy(Bulk,E)18-6018-60岁岁侵袭性侵袭性NHLNHLLDHLDH正常正常剂量密度研究剂量密度研究NHL-B1NHL-B1Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:626-633Copyright 2004 American Society of Hematology.Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh,M.et

21、al.Blood 2004;104:626-633Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol老年DLBCL 随 机CHOPR-CHOP有效患者 随 机R维持观察Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphomaHabermann，J Clin Oncol.2006 Jul 1;24(19):3121-7.R维持 v

22、s 观察 3年FFS:R-CHOP 53%CHOP 46%p=0.04 2次随机后的2年FFS R维持 76%观察 61%p=0.009Habermann，J Clin Oncol.2006 Jul 1;24(19):3121-7FFS was prolonged with MR after CHOP(P=.0004)but not after R-CHOP(P=.81)2-year FFS R-CHOP：77%R-CHOP+MR：79%CHOP+MR：74%CHOP：45%Habermann，J Clin Oncol.2006 Jul 1;24(19):3121-7预后研究预后研究 IPI对

23、侵袭性对侵袭性NHL的预后有很好的预测功能的预后有很好的预测功能 但相同但相同IPI分值分值DLBCL患者治疗后生存期情况并不一致患者治疗后生存期情况并不一致 表明表明DLBCL是一种存在明显生物学异质性的疾病是一种存在明显生物学异质性的疾病 从分子水平对从分子水平对DLBCL进行分类进行分类 基因表达的研究：基因表达的研究：cDNA 微阵列技术微阵列技术(microarray)生发中心生发中心B B细胞样（细胞样（GCBGCB）vs vs 活化活化B B细胞样（细胞样（ABCABC）所有患者5年生存率52%GCB 型患者5年生存率76%ABC型患者5年生存率16%Alizadeh,Natur

24、e 403,503-511(2000)DLBCL的基因分型 Rosenwald A,et al.N Engl J Med.2002Germinal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGCB型型ABC型型OS比较比较5-year OSGCBnon-GCB76%34%+-CD10BCL-6MUM1GCBGCBNon-GCBNon-GCBGCB/non-GCB判定方法判定方法 Hans CP,Blood,2004,103(1):275-282 利妥昔单抗对于利妥昔单抗对于GCBGCB或或non-GCBnon-GCB亚型亚型生存期的影响生存期的影响Far

25、inha ASH 2006,Abst.816谢谢 谢谢第四编第四编 债权债权 第二分编第二分编 合同之债合同之债 合同的变更与解除合同的变更与解除 目目 录录第一节第一节 合同的变更合同的变更第二节第二节 合同的解除合同的解除第一节第一节 合同的变更合同的变更一、合同变更的概念一、合同变更的概念 广义：主体、内容的变化广义：主体、内容的变化第四编第四编 债权债权 第二分编第二分编 合同之债合同之债 狭义：内容的变化狭义：内容的变化二、合同变更的类型二、合同变更的类型（一）变更权变更（一）变更权变更法律规定法律规定法定事实发生法定事实发生变更权变更权行使行使合同变更合同变更（二）协商变更（二）协

26、商变更合意合意合同变更合同变更三、合同变更的效力三、合同变更的效力1、按照变更后的权利义务履行、按照变更后的权利义务履行2、没有溯及力、没有溯及力3、不影响损害赔偿的权利、不影响损害赔偿的权利第二节第二节 合同的解除合同的解除一、合同解除的概念一、合同解除的概念第四编第四编 债权债权 第二分编第二分编 合同之债合同之债 二、合同解除的条件二、合同解除的条件基于法定事由或当事人约定，使得合同的效力归于消灭基于法定事由或当事人约定，使得合同的效力归于消灭（一）协议解除（一）协议解除合意合意合同解除合同解除（二）解除权解除（二）解除权解除1、约定解除权、约定解除权当事人约定当事人约定约定事实发生约定

27、事实发生变更权变更权行使行使合同变更合同变更2、法定解除权、法定解除权法律规定法律规定法定事实发生法定事实发生变更权变更权行使行使合同变更合同变更第四编第四编 债权债权 第二分编第二分编 合同之债合同之债 法定解除事由法定解除事由 不可抗力，致使合同目的不能实现不可抗力，致使合同目的不能实现 预期违约预期违约 迟延履行，经催告，仍不履行迟延履行，经催告，仍不履行 根本性违约根本性违约三、合同解除的法律后果三、合同解除的法律后果 根据履行情况和合同性质，当事人可以要求根据履行情况和合同性质，当事人可以要求 恢复原状、采取其他补救措施恢复原状、采取其他补救措施 有权要求赔偿损失有权要求赔偿损失 处

28、理：处理：3）王某于1999年10月与李某签订了一份房屋租赁合同，双方约定，出租人王某将位于海滨路3号的公寓出租给李某。每月租金500元，租期2年，超过时间每月租金按800元计算，租金在房屋租赁合同期满后承租人交还房屋时一并交付。租赁合同签订后，李某开始入住。2000年3月，王某经营木器加工厂因签订了一项业务急需资金，遂向李某借款1万元（利息按银行同期存款利率支付），双方约定1年内归还。2001年3月，李某要求王某偿还借款及利息，王某提出将自己的债务与李某的全部租金相互抵销，李某支付1000元的差价。李某拒绝，提起诉讼。此案应如何处理？某甲和某乙系同学关系，2002年1月28日，某乙向某甲借款

29、2000元，当时乙声称很快归还，但直到2002年12月28日，乙仍未归还借款。甲欲向乙讨要，但碍于同学情面不好意思，于是提出借乙的一套邮票看看。乙将邮票借给甲，要求2003年1月20日之前必须归还。2003年1月15日，乙要求甲归还邮票，甲未找到，于是提醒乙2000元借款未归还的事。两人最后约定，两个债务互相抵销。2003年2月1日，甲找到邮票并在市场上卖了2400元。乙听说后，要求甲返还邮票，并提出自己同意抵销是因为甲未找到邮票，不是本意。甲装修公司欠乙建材商场货款5万元，乙商场需付甲公司装修费2万元。现甲公司欠款已到期，乙商场欠费已过诉讼时效，甲公司欲以装修费抵充货款，下列哪一种说法正确？

30、A甲公司有权主张抵销 B甲公司主张抵销，需经乙商场同意 C双方债务性质不同，不得抵销 D乙商场债务已过诉讼时效，不得抵销 王某与赵某是朋友，王某为表示对赵某开办面粉厂的支持，于2002年4月1日与赵某签订了小麦借贷合同和借款合同。小麦借贷合同约定，由王某借给赵某小麦5吨，供赵某面粉厂的前期运转，于8月1日前归还。另外，王某借给赵某3万元，不要利息，于8月15日前返还。合同签订后，赵某取得小麦和借款，投入生产。同年7月29日，王某因妻子工作调动，从y市迁到x市，由于王赵二人出现矛盾，王某没有告知赵某新地址，赵某多方打听也未得到王某的任何消息。8月1日，赵某将5吨小麦办理提存，提存部门称小麦不宜提

31、存，让赵某将小麦折价后办理了价款提存。8月15日，赵某又将3万元借款提存，10月13日，王某找到赵某，要求其归还小麦和借款，并承担迟延归还违约责任。案情介绍：案情介绍：1999年4月，明星化工厂与某市第三塑料编织厂签订一份买卖合同，第三塑料编织厂欠明星化工厂货款50万元，双方约定6月份付款，但直到2001年7月，第三塑料编织厂仍未付款。2000年9月，明星化工厂与红樱桃纺织集团签订了一份租赁合同，红樱桃纺织集团欠明星化工厂30万元，双方约定2001年1月份付清。明星化工厂为扩大生产规模，与精细化工厂合作进行新产品工艺开发，后合作失败，明星化工厂欠精细化工厂50万元。2001年12月，精细化工厂

32、向明星化工厂索款，发现明星化工厂无力偿还，经过调查发现其有80万债权，遂向第三塑料编织厂和红樱桃纺织集团行使代位权，但遭到拒绝。于是向法院起诉。第三塑料编织厂称明星化工厂从未向其索要货款，债务已过诉讼时效。红樱桃纺织集团称其债务已被明星化工厂免除，出示了明星化工厂书面债权放弃书。此案应如何处理。甲企业2000年8月借乙企业瓶胆10000支，价值10万元，并未还款，后两企业合并为乙企业。合并后乙企业两年后又进行了分立，分立为甲乙企业，并约定分立后债务按照甲乙3:7承担。2002年3月，分立工作完成。乙企业持原2000年8月的买卖合同要求甲企业付款10万元。甲企业称分立债务已做约定，只支付3万元。发生纠纷，如何处理？甲系某中学教师，2000年3月2日，甲为购房向同学乙借款4万元，约定借款期限3年，每年年终时付银行存款利率一般的利息。合同签订后，两人按约履行合同。后二人来往频繁，2003年2月，两人登记结婚，但婚后三个月，二人因矛盾协议离婚，但对家庭财产处理发生矛盾，乙起诉要求甲偿还2000年所借的4万元，甲主张此款项应为家庭共同财产，不应返还。