药理毒理学期末复习课件.ppt

1、第一页，编辑于星期三：十三点 二十六分。抗菌谱抗菌谱antibacterial spectrumantibacterial spectrum 抗微生物药物抑制或杀灭病原菌的范围抗微生物药物抑制或杀灭病原菌的范围广谱抗菌药广谱抗菌药 对多种病原微生物有效的抗菌药对多种病原微生物有效的抗菌药窄谱抗菌药窄谱抗菌药 仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药的抗菌药第二页，编辑于星期三：十三点 二十六分。化疗指数化疗指数chemotherapeutic index CIchemotherapeutic index CI评价化学治疗药物有效性与平安性的指标评价化学治

2、疗药物有效性与平安性的指标化疗指数化疗指数:LD50/ED50:LD50/ED50化疗指数越大，说明该药物的疗效越好、化疗指数越大，说明该药物的疗效越好、毒性越小毒性越小第三页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n抑菌药抑菌药bacteriostatic drugsbacteriostatic drugs n抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用的作用n杀菌药杀菌药bactericidal drugsbactericidal drugsn不但具有抑制细菌生长、繁殖的不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用作用而且具有杀灭细菌的作用第四页，编辑于星期三：十三点

3、 二十六分。n最 低 抑 菌 浓 度 最 低 抑 菌 浓 度 m i n i m u m m i n i m u m inhibitory concentration,MICinhibitory concentration,MICn在体外培养细菌在体外培养细菌1824 h1824 h后能抑制培后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度养基内病原菌生长的最低药物浓度n最 低 杀 菌 浓 度 最 低 杀 菌 浓 度 m i n i m u m m i n i m u m bactericidal concentration,MBCbactericidal concentration,MBCn能够杀灭

4、培养基内细菌或使细菌数能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少减少99.9%99.9%的最低药物浓度称为最低的最低药物浓度称为最低杀菌浓度杀菌浓度第五页，编辑于星期三：十三点 二十六分。抗 生 素 后 效 应 抗 生 素 后 效 应 p o s t p o s t antibiotic effectantibiotic effect，PAEPAE指细菌与抗生素短暂接触，当抗指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于生素浓度下降，低于MICMIC或消失或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的后，细菌生长仍受到持续抑制的效应效应第六页，编辑于星期三：十三点 二十六分。v(一一)干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌

5、细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell(inhibition of synthesis of cell wall)wall)v二改变胞浆膜的通透性二改变胞浆膜的通透性(interfered the permeability of(interfered the permeability of the plasmamembrane)the plasmamembrane)v 三抑制蛋白质的合成三抑制蛋白质的合成(modification of protein synthesis)(modification of protein synthesis)v四影响核酸代

6、谢四影响核酸代谢(modification of nucleic acid/DNA(modification of nucleic acid/DNA synthesis)synthesis)第七页，编辑于星期三：十三点 二十六分。固有耐药固有耐药intrinsic resistance intrinsic resistance 天然耐药性天然耐药性是由细菌染色体基因决定是由细菌染色体基因决定代代相传代代相传不会改变不会改变获得性耐药获得性耐药acquired resistanceacquired resistance不再接触抗生素可消失不再接触抗生素可消失可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相

7、传，成可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。为固有耐药。第八页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n1.1.产生灭活抗微生物药物的酶产生灭活抗微生物药物的酶n2.2.抗微生物药物作用靶位改变抗微生物药物作用靶位改变n3.3.改变细菌外膜通透性改变细菌外膜通透性n4.4.影响主动流出系统影响主动流出系统第九页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n临床上最常用的抗菌药物临床上最常用的抗菌药物n它们的化学构造中均含有它们的化学构造中均含有-内酰胺环内酰胺环n典型的典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n非典型的非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第十页，编辑于星期三：十三点 二十六分。

8、n青霉素类青霉素类n头孢菌素类头孢菌素类第十一页，编辑于星期三：十三点 二十六分。1.1.抑制转肽酶活性抑制转肽酶活性 -内酰胺类抗生素与天然内酰胺类抗生素与天然D-D-丙氨酸丙氨酸-D-D-丙氨丙氨酸的构造相类似酸的构造相类似它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合通过共价键结合当当-内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与PBPsPBPs结合后，转肽结合后，转肽酶被抑制酶被抑制阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损引起细菌细胞死亡引起细菌细胞死亡第十二页，编辑于星期三：十三点 二十六分。2.2.增加细菌胞壁自溶酶活性增加细菌胞壁自溶酶

9、活性-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素取消自溶酶抑制物取消自溶酶抑制物细菌裂解死亡细菌裂解死亡第十三页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n细菌生成细菌生成-内酰胺酶内酰胺酶n药物对药物对PBPsPBPs的亲和力降低的亲和力降低n药物不能在作用部位到达有效浓药物不能在作用部位到达有效浓度度第十四页，编辑于星期三：十三点 二十六分。过敏反响过敏反响过敏性休克、药疹、皮炎、血过敏性休克、药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血清病、溶血性贫血防止发生过敏反响的措施：防止发生过敏反响的措施：应详细询问病史、用药史、药物应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史过敏史及家族过敏史必须进展青霉素皮肤过敏试验必须进展

10、青霉素皮肤过敏试验一旦休克发生应立即给予肾上一旦休克发生应立即给予肾上腺素和肾上腺皮质激素等药物腺素和肾上腺皮质激素等药物第十五页，编辑于星期三：十三点 二十六分。nQuinolonesQuinolones是一类含有是一类含有4-4-喹诺酮根本母核的合成抗菌药。第一代喹诺酮根本母核的合成抗菌药。第一代19601960年代的萘啶酸年代的萘啶酸nalidixic acidnalidixic acid等抗菌谱及临床应用范围均等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代较窄，现已不使用；第二代19701970年代的吡哌酸年代的吡哌酸pipemidic acidpipemidic acid等在抗菌谱

11、方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代用。第三代19801980年代有氟哌酸年代有氟哌酸norfloxacinnorfloxacin等一系列药物，抗等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolonesquinolones。第三代喹。第三代喹诺酮类的化学构造与第一、二代的主要区别是在主环诺酮类的化学构造与第一、二代的主要区别是在主环6 6位引入氟原子，位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类故亦被称为氟喹诺酮类fluoroquinolonesfluoroquin

12、olones。第四代。第四代19901990年代年代为洛美沙星为洛美沙星lomefloxacinlomefloxacin等新氟喹诺酮类。等新氟喹诺酮类。NO12345678第十六页，编辑于星期三：十三点 二十六分。nQuinolones药物的抗菌机制主要是抑制药物的抗菌机制主要是抑制DNA盘旋酶盘旋酶gyrase。细菌。细菌DNA分子的长度一般超过分子的长度一般超过1000m，需，需要形成负超螺旋要形成负超螺旋negative supercoils构造才能装配构造才能装配到尺度更小到尺度更小1-2m的细菌细胞中去。但负超螺旋构的细菌细胞中去。但负超螺旋构造在细菌造在细菌DNA复制和转录时必须先

13、行解旋，导致过多复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋的正超螺旋positive superhelixDNA形成，形成，DNA盘盘旋酶的功能那么在于使其恢复负超螺旋构造。旋酶的功能那么在于使其恢复负超螺旋构造。DNA盘盘旋酶为旋酶为2个个A亚基和亚基和2个个B亚基组成的四聚体，亚基组成的四聚体，A亚基先亚基先将正超螺旋后链切开缺口，将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合亚基结合ATP并催化其水并催化其水解，使解，使DNA的前链经缺口后移，的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭亚基再将此切口封闭，形成，形成DNA负超螺旋。负超螺旋。Quinolones类药物那么作用在类药物那么作用在DNA盘旋

14、酶盘旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。合成，最终导致细胞死亡。第十七页，编辑于星期三：十三点 二十六分。近年发现，近年发现，quinolonesquinolones药物的作用靶位除细菌药物的作用靶位除细菌DNADNA盘旋盘旋酶外，也包括酶外，也包括DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶topoisomerase topoisomerase。拓。拓扑异构酶扑异构酶为为2 2个个C C亚基和亚基和2 2个个E E亚基组成的四聚体，在亚基组成的四聚体，在DNADNA复复制后期姐妹染色体的别离过程中起重要作用。其中制后期姐妹染

15、色体的别离过程中起重要作用。其中C C亚基负亚基负责责DNADNA断裂和重接；断裂和重接；E E亚基催化亚基催化ATPATP水解和水解和DNADNA前链的后移。在前链的后移。在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶，在革兰阴性，在革兰阴性 菌中主要菌中主要为为DNADNA盘旋酶。真核细胞不含盘旋酶。真核细胞不含DNADNA盘旋酶，但含有拓扑异构酶盘旋酶，但含有拓扑异构酶，quinolonesquinolones在高浓度时对其有抑制作用。在高浓度时对其有抑制作用。第十八页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n细菌对细菌对quinolonesquinolones先天性耐药频率极低，

16、但后天先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却开展很快。临床常见的耐药菌包括获得性耐药却开展很快。临床常见的耐药菌包括假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药性在本质上是由于染色体突变。性在本质上是由于染色体突变。n1.1.编码编码DNADNA盘旋酶的盘旋酶的gyrAgyrA基因突变基因突变 细菌细菌DNADNA盘旋酶盘旋酶A A亚基变异亚基变异 对对quinolonesquinolones的亲和力的亲和力n2.cfxB2.cfxB和和nfxBnfxB基因突变基因突变 特异孔道蛋白表达特异孔道蛋白表达 细菌细胞膜通透性细菌细胞膜通透性 喹诺酮类在菌体内

17、积蓄量喹诺酮类在菌体内积蓄量 n3.norA3.norA基因表达基因表达 主动泵蛋白表达主动泵蛋白表达 药物泵药物泵出菌体出菌体 quinolones quinolones在菌体内积蓄在菌体内积蓄第十九页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n诺氟沙星又称氟哌酸是第三代中第一个氟喹诺酮类诺氟沙星又称氟哌酸是第三代中第一个氟喹诺酮类药物，具广谱抗菌作用，体外对多重耐药菌亦具抗菌活药物，具广谱抗菌作用，体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对性。对penicillin耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。口服吸收率仅他莫拉菌亦有良好抗菌作用。口服吸收率仅

18、35%45%，粪便排出量最高可达给药量的，粪便排出量最高可达给药量的53%，在肾脏和前列腺，在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血药浓度的中的药物浓度可分别高达血药浓度的6.6倍和倍和7.7倍，在倍，在胆汁中的浓度也明显高于血药浓度。所以，临床主要用胆汁中的浓度也明显高于血药浓度。所以，临床主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好；也可用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好；也可用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染和眼部感染等。于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染和眼部感染等。第二十页，编辑于星期三：十三点 二十六分。第三代第三代quinolones药物，抗菌谱与药物，抗菌谱与norf

19、loxacin相似。口服吸相似。口服吸收较快但不完全，可广泛分布于许多组织或体液中并达有效收较快但不完全，可广泛分布于许多组织或体液中并达有效治疗浓度，在胆汁中的浓度可超过血药浓度，用于脑膜炎时治疗浓度，在胆汁中的浓度可超过血药浓度，用于脑膜炎时脑脊液中浓度可达血药浓度的脑脊液中浓度可达血药浓度的37%。t1/2为为3.34.9 h。ciprofloxacin对革兰阴性对革兰阴性 杆菌的体外抗菌活性很高，其对铜杆菌的体外抗菌活性很高，其对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流感杆菌的抗菌活性也比较高，对某些耐菌、

20、淋球菌及流感杆菌的抗菌活性也比较高，对某些耐aminoglycosides及第三代及第三代cephalosporin的耐药菌株仍有抗菌的耐药菌株仍有抗菌活性。临床主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼活性。临床主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。常见胃肠道反响吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染。常见胃肠道反响，也出现神经系统病症，偶见变态反响、关节痛及一过性转，也出现神经系统病症，偶见变态反响、关节痛及一过性转氨酶升高。静脉滴注时血管局部有刺激反响。氨酶升高。静脉滴注时血管局部有刺激反响。第二十一页，编辑于星期三：十三点 二十六分。第二十二页，

21、编辑于星期三：十三点 二十六分。磺胺类磺胺类(sulfonamides)(sulfonamides)药物为广谱药物为广谱抑菌剂抑菌剂。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等。第二十三页，编辑于星期三：十三

22、点 二十六分。由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成的叶酸，由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成的叶酸，必须依赖自身二氢蝶酸合成酶必须依赖自身二氢蝶酸合成酶dihydropteroate synthasedihydropteroate synthase催化蝶啶催化蝶啶pteridinepteridine和对氨基苯甲酸和对氨基苯甲酸para-aminobenzoic para-aminobenzoic acid,PABAacid,PABA合成二氢蝶啶合成二氢蝶啶dihydropteroic aciddihydropteroic acid，再与谷，再与谷氨酸盐氨酸盐gluta

23、mateglutamate生成二氢叶酸生成二氢叶酸dihydrofolic aciddihydrofolic acid，并在二氢叶酸复原酶作用下转变成四氢叶酸并在二氢叶酸复原酶作用下转变成四氢叶酸tetrahydrofolic tetrahydrofolic acidacid。sulfonamidessulfonamides药物与药物与PABAPABA的构造相似，可与的构造相似，可与PABAPABA竞争竞争二氢叶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢二氢叶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢叶酸合成减少，从而抑制细菌的生长繁殖。宿主细胞利用从食叶酸合成减少，从而抑制细菌的

24、生长繁殖。宿主细胞利用从食物中得到的叶酸复原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因物中得到的叶酸复原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因此此sulfonamidessulfonamides药物不影响人体细胞的叶酸代谢。药物不影响人体细胞的叶酸代谢。第二十四页，编辑于星期三：十三点 二十六分。细菌对细菌对sulfonamidessulfonamides的耐药性可通过质粒转移或随机突变的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于：细菌二氢产生。耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于：细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对sulfonami

25、dessulfonamides亲和力降低，亲和力降低，使之不能有效地与使之不能有效地与PABAPABA竞争。某些耐药菌株降低对竞争。某些耐药菌株降低对sulfonamidessulfonamides的通透性。细菌通过选择或突变而产生更多的的通透性。细菌通过选择或突变而产生更多的PABAPABA，削弱，削弱sulfonamidessulfonamides对二氢叶酸合成酶的抑制作用。对二氢叶酸合成酶的抑制作用。第二十五页，编辑于星期三：十三点 二十六分。甲氧苄啶甲氧苄啶 Trimethoprim Trimethoprim Trimethoprim TrimethoprimTMPTMP，是一个强大的

26、细菌二氢叶酸复，是一个强大的细菌二氢叶酸复原酶抑制剂，抗菌谱与原酶抑制剂，抗菌谱与sulfonamidessulfonamides相似，通常与相似，通常与sulfamethoxazolesulfamethoxazoleSMZSMZ合用。合用。【抗菌作用与机制】大多数革兰阳性和革兰阴性【抗菌作用与机制】大多数革兰阳性和革兰阴性 菌对其敏感，菌对其敏感，但单用易产生耐药性。但单用易产生耐药性。二氢叶酸复原酶可催化二氢叶酸复原成四氢叶酸，二氢叶酸复原酶可催化二氢叶酸复原成四氢叶酸，trimethoprimtrimethoprim抑制二氢叶酸复原酶，导致四氢叶酸生成减少，因抑制二氢叶酸复原酶，导致四氢

27、叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸复原酶相比，细菌二而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸复原酶相比，细菌二氢叶酸复原酶对氢叶酸复原酶对trimethoprimtrimethoprim的亲和力要高得多，故药物的选择的亲和力要高得多，故药物的选择性强。性强。TrimethoprimTrimethoprim与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成，二与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同抑菌效应。者合用产生显著的协同抑菌效应。第二十六页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n四环素类根本化学构造四环素类根本化学构造一样，均具有骈四苯母一样，均具有骈四苯母核，仅在核，仅

28、在5、6、7位上的位上的取代基有所不同。有天取代基有所不同。有天然产品和半合成产品两然产品和半合成产品两类。天然产品有金霉类。天然产品有金霉第二十七页，编辑于星期三：十三点 二十六分。TetracyclinesTetracyclines抗生素为快速抑菌剂，常规浓度抗生素为快速抑菌剂，常规浓度时有抑菌作用，高浓度时对某些细菌呈杀菌作时有抑菌作用，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。其抗菌谱包括常见的革兰阳性与革兰阴性用。其抗菌谱包括常见的革兰阳性与革兰阴性需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体等，对某些原虫也有抑制作用。在众、衣原体等，对某些原虫也有抑

29、制作用。在众多常用多常用tetracyclinestetracyclines抗生素中，以米诺霉素的抗生素中，以米诺霉素的抗菌活性最强，多西环其次，四环素最差。抗菌活性最强，多西环其次，四环素最差。第二十八页，编辑于星期三：十三点 二十六分。Tetracyclines的抑菌机制为的抑菌机制为抑制细菌蛋白质抑制细菌蛋白质合成合成。Tetracyclines进入细胞后，与细菌核蛋白进入细胞后，与细菌核蛋白体体30S亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的形成，并抑制氨酰形成，并抑制氨酰tRNA与与mRNA-核蛋白体复核蛋白体复合物结合，从而抑制肽链延长和细菌蛋白质的合

30、物结合，从而抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成。另外，合成。另外，tetracyclines也能引起细菌也能引起细菌细胞膜细胞膜通透性增加通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，从而抑制细菌物质外漏，从而抑制细菌DNA的复制。的复制。第二十九页，编辑于星期三：十三点 二十六分。1.1.与抑制因子结合与抑制因子结合 抑制因子失活抑制因子失活 由质粒或由质粒或转座子编码的排出因子转座子编码的排出因子Tet A-ETet A-E，Tet KTet K和和Tet LTet L在细菌细胞膜表达在细菌细胞膜表达 促进药物排出细促进药物排出细胞外胞外2.tetracycl

31、ines2.tetracyclines与核蛋白体保护因子与核蛋白体保护因子Tet Tet M M和和Tet OTet O结合结合 tetracyclines tetracyclines与核蛋白体与核蛋白体不能结合不能结合 3.3.细菌产生灭活酶。细菌产生灭活酶。第三十页，编辑于星期三：十三点 二十六分。O2NCHOHCHCH2OHNHCOCHCl2第三十一页，编辑于星期三：十三点 二十六分。ChloramphenicolChloramphenicol可作用于细菌可作用于细菌70S70S核蛋白体的核蛋白体的50S50S亚基，通过与亚基，通过与rRNArRNA分子可逆性结合，抑制分子可逆性结合，抑

32、制由由rRNArRNA直接介导的转肽酶反响而阻断肽链延长直接介导的转肽酶反响而阻断肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成。由于哺乳动物线，从而抑制细菌蛋白质合成。由于哺乳动物线粒体的粒体的70S70S核蛋白体与细菌核蛋白体与细菌70S70S核蛋白体相似，核蛋白体相似，高剂量的高剂量的chloramphenicolchloramphenicol也能抑制哺乳动物也能抑制哺乳动物线粒体的蛋白质合成，产生骨髓抑制毒性，对线粒体的蛋白质合成，产生骨髓抑制毒性，对哺乳动物胞质哺乳动物胞质80S80S核蛋白体抑制作用较弱。而核蛋白体抑制作用较弱。而且且chloramphenicolchloramphenicol在

33、在rRNArRNA上的结合区域，在上的结合区域，在功能上与功能上与erythromycinerythromycin的结合区域相连，故二的结合区域相连，故二者间可因竞争结合而产生拮抗作用或穿插耐药者间可因竞争结合而产生拮抗作用或穿插耐药性。性。第三十二页，编辑于星期三：十三点 二十六分。细菌对细菌对chloramphenicolchloramphenicol的耐药性主要是通过的耐药性主要是通过R R因子编码的因子编码的chloramphenicolchloramphenicol乙酰转移酶获得乙酰转移酶获得的，此酶使的，此酶使chloramphenicolchloramphenicol转化为无抗菌

34、活转化为无抗菌活性的乙酰化产物。铜绿假单胞菌、沙雷菌及大性的乙酰化产物。铜绿假单胞菌、沙雷菌及大肠杆菌对肠杆菌对chloramphenicolchloramphenicol的耐药那么与细胞的耐药那么与细胞膜通透性发生改变有关，即使膜通透性发生改变有关，即使chloramphenicolchloramphenicol不易进入菌体而产生耐药性不易进入菌体而产生耐药性，这种通透性改变也可能是对多种药物产生耐，这种通透性改变也可能是对多种药物产生耐药性的根底。药性的根底。第三十三页，编辑于星期三：十三点 二十六分。1 1造血系统的毒性反响造血系统的毒性反响2 2灰婴综合征灰婴综合征3 3其他：在其他：

35、在6-6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者那磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者那么容易诱发溶血性贫血。可引起末梢神经炎、么容易诱发溶血性贫血。可引起末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明。也可引起失眠、幻视、幻听和中毒性精神病。也可引起失眠、幻视、幻听和中毒性精神病。偶见各种皮疹、药热、血管神经性水肿、及。偶见各种皮疹、药热、血管神经性水肿、及接触性皮炎、结膜炎等。长期口服接触性皮炎、结膜炎等。长期口服chloramphenicolchloramphenicol可因肠道菌群被抑制而使维可因肠道菌群被抑制而使维生素生素K K合成受阻，诱发出血倾向。还能引起二合

36、成受阻，诱发出血倾向。还能引起二重感染。重感染。第三十四页，编辑于星期三：十三点 二十六分。第三十五页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n1 41 4 元 环 大 环 内 酯 类：红 霉 素 元 环 大 环 内 酯 类：红 霉 素 erythromycinerythromycinn1616元环大环内酯类：螺旋霉素元环大环内酯类：螺旋霉素spiramycinspiramycin、乙酰螺旋霉素、乙酰螺旋霉素acetylspiramycinacetylspiramycin、麦迪霉素、麦迪霉素MedemycinMedemycin n 第三十六页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n1 41 4 元 环

37、大 环 内 酯 类：克 拉 霉 素 元 环 大 环 内 酯 类：克 拉 霉 素 clarithromycinclarithromycin、罗红霉素、罗红霉素n r o x i t h r o m y c i nr o x i t h r o m y c i n 、地 红 霉 素 、地 红 霉 素 dirithromycindirithromycinn1 51 5 元 环 大 环 内 酯 类：阿 奇 霉 素 元 环 大 环 内 酯 类：阿 奇 霉 素 azithromycinazithromycinn1 61 6 元 环 大 环 内 酯 类：罗 他 霉 素 元 环 大 环 内 酯 类：罗 他 霉

38、 素 rokitamycinrokitamycin、米欧卡霉素、米欧卡霉素miokamycinmiokamycin交沙霉素交沙霉素josamycinjosamycin第三十七页，编辑于星期三：十三点 二十六分。能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成n能与细菌核糖体能与细菌核糖体50S亚基的亚基的23S rRNA的特殊靶位的特殊靶位的蛋白质结合，选择性抑制细菌蛋白质的合成的蛋白质结合，选择性抑制细菌蛋白质的合成n由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，因而由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，因而不会对哺乳动物细胞造成损害不会对哺乳动物细胞造成损害第三十八页，编辑于星期三：十

39、三点 二十六分。这是细菌对大环内酯类耐药的主要机这是细菌对大环内酯类耐药的主要机制。位于质粒和染色体上的甲基化酶制。位于质粒和染色体上的甲基化酶构造基因，可介导合成甲基化酶，使构造基因，可介导合成甲基化酶，使细菌核糖体细菌核糖体50S50S亚基的亚基的23S rRNA23S rRNA上的上的一个腺嘌呤残基甲基化，使大环内酯一个腺嘌呤残基甲基化，使大环内酯类不能与类不能与50S50S核糖体亚基的作用位点核糖体亚基的作用位点结合而呈现耐药性结合而呈现耐药性第三十九页，编辑于星期三：十三点 二十六分。2.2.产生灭活酶产生灭活酶质粒介导的红霉素酯酶质粒介导的红霉素酯酶大环内酯大环内酯2 2-磷酸转移

40、酶磷酸转移酶3.3.主动外排机制增强或膜通透性降低主动外排机制增强或膜通透性降低耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，将耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，将大环内酯类外排，或者降低细菌细胞膜的通透性，使细胞内大环内酯类外排，或者降低细菌细胞膜的通透性，使细胞内的药物浓度降低从而引起耐药的药物浓度降低从而引起耐药第四十页，编辑于星期三：十三点 二十六分。红霉素红霉素erythromycinerythromycin 第四十一页，编辑于星期三：十三点 二十六分。第四十二页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n抗菌谱类似红霉素，主要对革兰阳性菌金黄抗菌谱类似红霉素，主要对革兰

41、阳性菌金黄色葡萄球菌和链球菌敏感色葡萄球菌和链球菌敏感n对革兰阴性需氧菌根本无效，但对革兰阴性对革兰阴性需氧菌根本无效，但对革兰阴性厌氧菌作用较强，如对厌氧菌梭状芽孢杆菌厌氧菌作用较强，如对厌氧菌梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌及厌氧链球菌有强的抗菌作用。、炭疽杆菌及厌氧链球菌有强的抗菌作用。n与敏感细菌核糖体与敏感细菌核糖体50S50S亚基结合，通过抑制肽亚基结合，通过抑制肽酰基转移酶的活性，使肽链延长受阻而抑制酰基转移酶的活性，使肽链延长受阻而抑制蛋白质的合成。蛋白质的合成。第四十三页，编辑于星期三：十三点 二十六分。第四十四页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n主要代表药物主要代表药物n万古霉素万

42、古霉素(vancomycin)(vancomycin)n去甲万古霉素去甲万古霉素norvancomycinnorvancomycinn替考拉宁替考拉宁(teicoplanin)(teicoplanin)第四十五页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n对革兰阳性菌，尤其是革兰阳性球菌有强大对革兰阳性菌，尤其是革兰阳性球菌有强大的杀菌作用的杀菌作用n敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌萄球菌MRSAMRSA和耐甲氧西林的表皮葡萄和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌球菌MRSEMRSE有强大的杀菌作用有强大的杀菌作用n去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌去甲万古霉素

43、是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素氧菌抗生素第四十六页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n抑制细胞壁合成而杀灭细菌抑制细胞壁合成而杀灭细菌n万古霉素类能与细胞壁前体肽聚糖五肽万古霉素类能与细胞壁前体肽聚糖五肽D-D-丙氨丙氨酰酰-D-D-丙氨酸末端结实结合，这种结合抑制了转丙氨酸末端结实结合，这种结合抑制了转肽酶，阻止了肽聚糖的进一步延长和交联，减肽酶，阻止了肽聚糖的进一步延长和交联，减弱了肽聚糖的合成弱了肽聚糖的合成n对正在分裂的细菌呈现快速杀菌作用对正在分裂的细菌呈现快速杀菌作用第四十七页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n变态反响：引起皮疹和过敏性休克变态反响：引起皮疹和过敏性休克n

44、耳毒性：在肾功能不良患者或使用剂量过高时耳毒性：在肾功能不良患者或使用剂量过高时可出现可出现n肾毒性：较少，主要与氨基苷类抗生素合用肾毒性：较少，主要与氨基苷类抗生素合用时出现时出现n其他：偶有粒细胞减少，静脉给药可引起其他：偶有粒细胞减少，静脉给药可引起血栓性静脉炎血栓性静脉炎第四十八页，编辑于星期三：十三点 二十六分。第一节第一节 抗疟药抗疟药 Antimalarial drugs第四十九页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n主要用于控制病症的药物主要用于控制病症的药物n氯喹氯喹chloroquinechloroquinen甲氟喹甲氟喹mefloquinemefloquine n奎宁奎宁q

45、uininequinine n青蒿素青蒿素artemisininartemisinin n蒿甲醚蒿甲醚artemetherartemethern青蒿琥酯青蒿琥酯artesunateartesunaten双氢青蒿素双氢青蒿素dihydroartemisinindihydroartemisininn咯萘啶咯萘啶malaridinemalaridine Antimalarial drugs第五十页，编辑于星期三：十三点 二十六分。F主要用于阻止复发和传播的药物主要用于阻止复发和传播的药物 F伯氨喹伯氨喹primaquineprimaquine F主要用于病因性预防的药物主要用于病因性预防的药物 F乙

46、胺嘧啶乙胺嘧啶pyrimethaminepyrimethamine F磺胺类和砜类磺胺类和砜类 Antimalarial drugs第五十一页，编辑于星期三：十三点 二十六分。乙胺嘧啶乙胺嘧啶pyrimethaminepyrimethamine NNH2NNH2CH2CH3Cl第五十二页，编辑于星期三：十三点 二十六分。【药理作用药理作用】抗疟作用抗疟作用用于病因性预防的首选药用于病因性预防的首选药 作用持久作用持久 控制病症方面奏效慢控制病症方面奏效慢 能起到一定的阻止传播作用能起到一定的阻止传播作用 【体内过程体内过程】口服吸收缓慢而完全，口服吸收缓慢而完全，4-6 h4-6 h血药浓度达

47、顶峰，主血药浓度达顶峰，主要分布在肾、肺、肝和脾等组织。消除缓慢，代要分布在肾、肺、肝和脾等组织。消除缓慢，代谢产物主要经肾排泄，谢产物主要经肾排泄，t1/2t1/2为为3-53-5天。天。第五十三页，编辑于星期三：十三点 二十六分。第二节第二节 抗阿米巴病药抗阿米巴病药Drugs used in the chemotherapy of amebiasis:emetine,diloxanide,etc.第五十四页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n对肠内、外阿米巴都有效的药物对肠内、外阿米巴都有效的药物n依米丁依米丁(emetine)(emetine)n去氢依米丁去氢依米丁dehydroeme

48、tinedehydroemetine n对肠内阿米巴有效的药物对肠内阿米巴有效的药物n二氯尼特二氯尼特(Diloxanide)(Diloxanide)n卤化喹啉类卤化喹啉类 n喹碘方喹碘方chiniofonchiniofonn双碘喹啉双碘喹啉diiodohydroxy-diiodohydroxy-quinolinequinoline n氯碘羟喹氯碘羟喹clioquinolclioquinol Drugs used in the chemotherapy of amebiasis第五十五页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n对肠外阿米巴有效的药物对肠外阿米巴有效的药物 n咪唑衍生物咪唑衍生物 n

49、甲硝唑甲硝唑(又称灭滴灵，又称灭滴灵，Metronidazole)Metronidazole)n替硝唑替硝唑tinidazoletinidazole n尼莫唑尼莫唑nimorazolenimorazole n奥硝唑奥硝唑ornidazoleornidazole n氯喹氯喹(chloroquine)(chloroquine)第五十六页，编辑于星期三：十三点 二十六分。一、一、病毒简介病毒简介二、二、抗病毒药的作用机制和分类抗病毒药的作用机制和分类 第五十七页，编辑于星期三：十三点 二十六分。n按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药病毒药和抗和抗DNA病毒药。

50、病毒药。n按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。n按药物来源和化学构造与性质分类：化学合成药按药物来源和化学构造与性质分类：化学合成药物、生物制剂。物、生物制剂。n按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药抗体按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药抗体、干扰脱壳药金刚烷胺、抑制核酸合成药嘌、干扰脱壳药金刚烷胺、抑制核酸合成药嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药、抑制蛋呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药、抑制蛋白质合成药干扰素、干扰蛋白质合成后修饰药白质合成药干扰素、干扰蛋白质合成后